So sánh Telmisartan với các thuốc ức chế men chuyển trong điều trị tăng huyết áp: Một phân tích gộp các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát

0
663
Telmisartan-h6Telmisartan và các thuốc ức chế men chuyển đều là những thuốc hạ áp hiệu quả và được sử dụng rộng rãi qua cơ chế tác động lên hệ renin-angiotensin-aldosterone. Nghiên cứu nhằm mục đích đánh giá hiệu quả và tính dung nạp của telmisartan

Z Zou1, G-L Xi2, H-B Yuan1, Q-F Zhu1 and X-Y Shi1
1Department of Anesthesiology, Changzheng Hospital,
Second Military Medical University, Shanghai,
People’s Republic of China
2Center for New Drug Evaluation,
Institute of Basic Medical Science, Second
Military Medical University, Shanghai,
People’s Republic of China
Journal of Human Hypertension (2009) 23, 339–349
Telmisartan và các thuốc ức chế men chuyển đều là những thuốc hạ áp hiệu quả và được sử dụng rộng rãi qua cơ chế tác động lên hệ renin-angiotensin-aldosterone. Nghiên cứu nhằm mục đích đánh giá hiệu quả và tính dung nạp của telmisartan so với các thuốc ức chế men chuyển trong đơn trị bệnh THA. Các dữ liệu liên quan được tìm trong Cochrane Central Register of Controlled Trials, PubMed và Embase. Chúng tôi tiến hành một phân tích gộp dựa trên các nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát, thoả mãn tiêu chuẩn được đưa ra trước đó. Sử dụng một mô hình ngẫu nhiên để tránh sự khác biệt giữa các  nghiên cứu. Có 28 nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát với 5157 bệnh nhân được lọc ra từ 721 nghiên cứu. Telmisartan làm hạ HA tâm trương nhiều hơn enalapril (khác biệt trung bình có hiệu chỉnh – WMD – 1.82, khoảng tin cậy 95% 0.66- 2.99), ramipril (WMD 3.09, 95% CI 1.94-4.25) và perindopril (WMD 1.48, 95% CI 0.33-2.62). Telmisartan cũng có tỷ lệ đáp ứng HA tâm trương nhiều hơn enalapril (nguy cơ tương đối (RR) 1.15, 95% CI 1.05-1.26), ramipril (RR 1.34, 95% CI 1.11-1.61), và perindopril (RR 1.22, 95% CI 1.05-1.41). Không có khác biệt có ý nghĩa thống kê về mức độ hạ HA tâm trương cũng như tỷ lệ đáp ứng điều trị giữa telmisartan và lisinopril. (WMD -0.30, 95% CI -0.65- 0.05, RR 0.99, 95% CI 0.8-1.23). Telmisartan có tác dụng phụ liên quan tới thuốc ít hơn enalapril (RR 0.57, 95% CI 0.44-0.74),ramipril (RR 0.44, 95% CI 0.26-0.75), lisinopril (RR 0.70, 95% CI 0.56-0.89), và perindopril (RR 0.52, 95% CI 0.28-0.98). Phân tích gộp này cho thấy telmisartan kiểm sóat HA tốt hơn các thuốc ức chế men chyển (enalapril, ramipril và perindopril) và có ít tác dụng phụ liên quan tới thuốc và có độ dung nạp tốt hơn trên những bệnh nhân tăng HA.

Tổng quan
THA là môt yếu tố nguy cơ chính đối với nhồi máu cơ tim, suy tim sung huyết, đột quỵ, bệnh thận giai đoạn cuối và ngay cả đột tử. Các lợi ích của việc làm giảm thường xuyên trị số HA nhằm ngăn ngừa tổn thương cơ quan đích  đã được chứng minh. Tuy nhiên, chỉ có 34% bệnh nhân bị THA là được kiểm soát HA thích hợp với HA £ 140/90 mHg, mặc dù người ta đã biết tầm quan trọng của việc kiểm soát HA.
Thuốc ức chế men chuyển và thuốc ức chế thụ thể angiotensin II là hai loại thuốc hạ áp có hiệu quả và được sử dụng rộng rãi, đều tác động lên hệ renin-angiotensin-aldosterone. Thuốc ức chế men chuyển ngăn chặn sự sản xuất ra angiotensin II từ angiotensin I, trong khi thuốc chẹn thụ thể angiotensin II phát huy tính giãn mạch ngay tại các thụ thể bằng cách ức chế sự gắn kết của angiotensin II vào các thụ thể type 1, bất kể rằng angiotensin II được sản xuất theo quy trình renin-angiotensin hay ngay tại các tổ chức bằng các con đường khác. Sự ngăn chặn trực tiếp angiotensin II ngay tại các thụ thể có thể hiệu quả hơn việc ngăn chặn gián tiếp của các thuốc ức chế men chuyển. Khác với các thuốc ức  chế men chuyển, thuốc ức chế thụ thể angiotensin II không ngăn chặn thoái biến của các peptide khác như bradykinin vốn có thể gây ho khan dai dẳng và phù mạch. Telmisartan là một thuốc ức chế thụ thể có hoạt tính qua đường uống, có tính đối kháng mạnh, chọn lọc trên thụ thể AT 1 và có  thời gian bán hủy dài khoảng 24 giờ ở bệnh nhân THA. Telmisartan là một thuốc hạ áp có hiệu quả giúp kiểm soát HA êm dịu với ít tác dụng phụ so với placebo và không gây ho vốn thường gặp ở nhóm thuốc ức chế men chuyển. Ngoài ra tính chất ái mỡ của thuốc giúp nó xâm nhập vào mô tốt hơn so với các thuốc ức chế thụ thể khác. Telmisartan ở liều 80 mg uống một lấn trong ngày có hiệu quả hạ áp tốt hơn losartan 50 mg và valsartan 80 mg. Telmisartan cũng có tác dụng hạ HA tâm trương và tâm thu tính về mặt trị số trung bình tốt hơn irbesatan và candesartan cilexetil.
Các kết quả của nghiên cứu ONTARGET cho thấy việc điều trị kết hợp telmisartan với ramipril làm tăng các tác dụng phụ mà không đem lại lợi ích gì thêm ở những bệnh nhân có bệnh mạch máu hay đái tháo đường nguy cơ cao. Nhằm mục đích xem thử thuốc nào có hiệu quả cao ở những bệnh nhân THA, chúng tôi tiến hành xem xét các nghiên cứu và phân tích gộp để xác định hiệu quả lâm sàng và tính dung nạp của telmisartan so với các thuốc ức chế men chuyển trong đơn trị liệu bệnh nhân THA.

Phương pháp
Chúng tôi xác định và tập hợp tất cả các nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát liên quan đến hiệu quả và tính dung nạp của telmisartan so với các thuốc ức chế men chuyển ở các bệnh nhân THA.
Tiêu chí
Biến số chính về hiệu quả là sự giảm HA tâm thu (HA tth) và HA tâm trương (HA ttr) từ lúc khởi đầu cho đến cuối đợt điều trị. Các biến số  thứ phát về hiệu quả gồm: tỷ lệ đáp ứng điều trị đối với HA ttr và HA tth (HA ttr < 90 mmHg và/hoặc giảm ³ 10 mmHg, HA lưu động 24 giờ < 85 mmHg và/hoặc một sự giảm ³ 10 mmHg so với trị số ban đầu); giảm so với trị số ban đầu về HA lưu động đối với HA tth và HA ttr trong 24 giờ, kể cả 6 giờ cuối liều, các thời kỳ ban ngày và ban đêm; và tỷ lệ các biến cố tim mạch – não. Chúng tôi cũng đánh giá tính dung nạp của thuốc qua việc xem xét tỷ lệ ngưng thuốc chung, ngưng thuốc vì tác dụng phụ, số lượng bệnh nhân có các tác dụng phụ, và mối liên quan giữa các biến cố này với các thuốc dùng cho bệnh nhân.
Cách tìm dữ liệu
Chúng tôi tìm trong Cochrane Central Registered of Controlled Trials  (Cochrane Library Issue 2, 2008), PubMed (cho đến ngày 7/6/2008), Embase (từ năm 1980 đến tháng 6, 2008). Việc tìm kiếm bao gồm các từ liên quan đến ‘telmisartan’ (‘Micardis’,  ‘Pritor’), với các từ liên quan đến thuốc ức chế  men chuyển (‘alacepril’, benazepril’,’benazeprilat’, ‘captopril’, ‘ceranapril, ‘ cilazapril’, ‘cilazaprilat’, ‘delapril’, ‘enalapril’, ‘enalaprilat’, ‘fosinopril’, ‘imidapril’, ‘libenzapril, ‘lisinopril’, ‘moexipril’, ‘moveltipril’, ‘altiopril’, ‘omapatrilat’, ‘perindopril’, ‘perindoprilat’, ‘quinapril’, ‘quinalaprilat’, ‘ramipril’, ‘ramiprilat’, ‘rentiapril’, ‘saralasin’, ‘spirapril’, ‘temocapril hydrochloride’, ‘teprotide’, ‘trandolapril’, ‘zofenopril’) qua việc dùng Boolean operator và các cú pháp tìm cơ sở dữ liệu. Chúng tôi cũng tìm trong các tài liệu tham khảo của các bài báo gốc và phân tích gộp các nghiên cứu về thuốc ức chế thụ thể (tìm trong công cụ tìm kiếm điện tử) để xác định các nghiên cứu  chưa có trong cơ sở dữ liệu điện toán hóa.
Cách chọn các nghiên cứu
Các nghiên cứu thỏa các tiêu chuẩn chọn bệnh sau được đưa vào phân tích gộp: (1) thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu lâm sàng dạng tiền cứu, ngẫu nhiên có kiểm soát; (2) dân số: bệnh nhân bị THA có hay không có các bệnh lý khác  như hội chứng chuyển hóa và bệnh thận mãn tính; (3) can thiệp: telmisartan so với thuốc ức chế men chuyển, đơn trị liệu; (4) các biến số về tiêu chí: ít nhất một trị số của HA, tỷ lệ đáp ứng điều trị, tỷ lệ tử vong, tỷ lệ các biến cố tim mạch- não, các tác dụng phụ, bỏ thuốc và ho.
Cách thu thập dữ liệu
Các dữ liệu gồm có: tác giả, năm xuất bản, thiết kế nghiên cứu, thời gian nghiên cứu, số bệnh nhân, tuổi, giới tính, trị số HA tth / ttr ban đầu, trị số HA tth/ttr lúc kết thúc, sự thay đổi HA tth và HA ttr so với mức ban đầu, trị số HA tth, HA ttr lưu động, tỷ lệ đáp ứng điều trị của HA tth và HA ttr. Ngoài ra, chúng tôi cũng thu thập số lượng hoặc tỷ lệ các tác dụng phụ, ngưng thuốc, tử vong, các biến cố tim mạch-não. Chỉ có những dữ liệu lên quan đến đơn trị liệu là được ghi nhận nếu bệnh nhân được trị bằng một thuốc, cũng như khi được điều trị kết hợp nhưng các số liệu được báo cáo riêng rẽ.
Đánh giá về chất lượng
Các nghiên cứu được đánh giá độc lập bởi hai nhà nghiên cứu dựa trên các tiêu chuẩn cơ bản (phân tầng, phân tích theo nhóm điều trị, mù và mất bệnh) và dựa trên hệ thống thang điểm đánh giá số lượng chất lượng Jadad. Thang điểm được tính như sau: (1) Nghiên cứ có ngẫu nhiên hay không (1=yes, 0=no)? (2) Nghiên cứu có thuộc dạng mù đôi hay tiền cứu, ngẫu nhiên, mở, có tiêu chí mù (PROBE) (1=yes, 0=no)? (3) Có báo cáo số bệnh nhân bỏ thuốc hay mất bệnh (1=yes, 0=no)? (4) Phương pháp phân nhóm ngẫu nhiên có được mô tả tốt hay thích hợp (1=yes, 0=no)? (5) Phương pháp mù đôi có được mô tả thích hợp (1=yes, 0=no)? (6) Trừ đi 1 điểm nếu phương pháp ngẫu nhiên hay mù đôi không thích hợp.
Phân tích thống kê
Không phải tất cả các nghiên cứu đều báo cáo đầy đủ các tiêu chí liên quan đến phân tích của chúng tôi. Chúng tôi tiến hành làm phân tích gộp riêng rẽ theo từng so sánh và tiêu chí. Chúng tôi kết hợp các dữ liệu bằng cách sử dụng mô hình ngẫu nhiên- hiệu quả với giả định rằng các thay đổi đặc điểm lâm sàng và cỡ mẫu trong các nhóm có gây nên các sự khác biệt.
Chúng tôi tóm tắt các dữ liệu rời bằng nguy cơ tương đối (relative risk- RR) và các dữ liệu liên tục qua sự khác biệt trung bình được điều chỉnh (weighted mean difference- WMD). Khi các tác giả trình bày sự giảm HA trung bình và độ lệch chuẩn (s.d.) từ lúc ban đầu đến lúc kết thúc, chúng tôi thu thập một cách trực tiếp. Khi các tác giả trình bày bằng sai biệt chuẩn (s.e.) thay vì độ lệch chuẩn, chúng tôi tính ra độ lệch chuẩn bằng công thức: s.d = s.e X(N)1/2. Khi sự giảm HA trung bình và độ lệch chuẩn không có, chúng tôi xử lý bằng hướng dẫn theo phương pháp Cochrane handbook version 4.2.6. Các phân tích thống kê được thực hiện bằng chương trình RevMan vesion 4.2.
Phân tích về độ nhạy
Để đánh giá tác động về các đặc điểm của phương pháp của các nghiên cứu lên kết quả của phân tích gộp này, tác động của các yếu tố được đánh giá bằng phân tích về độ nhạy.
Kết quả
Biểu đồ (hình 1) cho thấy quá trình chọn các nghiên cứu thích hợp để đưa vào phân tích. Chúng tôi có được 169 bài toàn văn từ 721 nghiên cứu. Sau cùng có 28 nghiên cứu được đưa vào phân tích với 5157 bệnh nhân. Trong số các nghiên cứu, 21 thực hiện ở Anh, 5 ở Trung Quốc, 1 ở Pháp và 1 ở Nga. 14 nghiên cứu là đa trung tâm. Telmisartan được so sánh với enalapril trong 13 nghiên cứu, với ramipril trong 6 nghiên cứu, với lisinopril trong 4 nghiên cứu và với perindopril trong 5 nghiên cứu.
Tất cả các nghiên cứu đều là các nghiên cứu lâm sàng, tiền cứu, ngẫu nghiên có kiểm soát. Một nghiên cứu có thang điểm Jadad tối đa là 5, 7 nghiên cứu có điểm 4, 7 nghiên cứu có điểm 3, 7 nghiên cứu có điểm 2 và 6 nghiên cứu có điểm 1. Bí mật về phân nhóm thích hợp trong 2 nghiên cứu, không thích hợp (nghiên cứu mở) trong 7 nghiên cứu và không rõ ràng trong các nghiên cứu còn lại. 13 nghiên cứu thuộc dạng mù đôi và 6 nghiên cứu mù đơn. Sau cùng, phân tích theo nhóm điều trị được dùng trong 10 nghiên cứu. Đặc điểm của các nghiên cứu được trình bày trong bảng 1.
Trong 1 nghiên cứu, các bệnh nhân được dùng telmisartan 40, 80 và 120 mg hoặc enalapril 20 mg, chúng tôi không lấy dữ liệu của telmisartan 40 và 120 mg để tránh trùng lập. Điều này cũng được áp dụng trong các nghiên cứu khác.

Telmisartan-h1
Hình 1: Biểu đồ trình bày những nghiên cứu đạt tiêu chuẩn đưa vào phân tích gộp
Telmisartan-h2
Bảng 1: Đặc điểm của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trong phân tích gộp
Telmisartan so với enalapril
Có 13 nghiên cứu bao gồm 1628 bệnh nhân so sánh telmisartan với enalapril. Telmisartan làm giảm cả HA tth và HA ttr nhiều hơn enalapril. Tỷ lệ đáp ứng điều trị  của HA tth và HA ttr nghiêng về phía telmisartan (RR 1.15, 95%CI 1.02-1.26; RR 1.18, 95%CI 1.02-1.38). Có khác biệt đáng kể thuận lợi cho telmisartan về tác dụng phụ, các tác dụng phụ liên quan đến thuốc và ho. Có hai bệnh nhân bị phù mạch trong nhóm enalapril. Không có khác biệt về tác dụng phụ nghiêm trọng (RR 0.57. 95% CI 0.11-2.88). Không có tử vong hoặc biến cố tim mạch-não ở cả hai nhóm (Bảng 2 và 3, hình 2 và 3)
Phân tích độ nhạy
Phân tích độ nhạy được tiến hành để đánh giá các tác động về đặc điểm của phương pháp đối với sự phân tích về độ giảm HA ttr trên lâm sàng và đáp ứng điều trị đối với HA ttr. Chúng tôi chia các nghiên cứu theo thuốc sử dụng. Các nghiên cứu dùng thuốc liều cố định hoặc tăng liều dần cho đến khi có đáp ứng cho thấy có giảm đáng kể HA ttr thuận lợi nghiêng về telmisartan (WMD 2.27, 95% CI 0.59-3.95; WMD 1.50, 95% CI 0.24-2.76). Trong một nghiên cứu gồm các bệnh nhân THA trầm trọng, chúng tôi đã loại trừ các kết quả này và khi đánh giá lại cho thấy telmisartan làm giảm HA ttr nhiều hơn
(WMD 2.11, 95% CI 1.01- 3.21). Các nghiên cứu dùng liều thuốc tăng dần cho thấy telmisartan có tỷ lệ đáp ứng về HA ttr cao hơn (RR 1.17, 95% CI 1.04-1.31). Sau khi loại trừ nghiên cứu có THA nghiêm trọng, chúng tôi cũng thấy tỷ lệ đáp ứng về HA ttr cao hơn ở nhóm telmisartan (RR 1.15, 95% CI 1.05-1.26). Phân tích chỉ bao gồm những nghiên cứu có chất lượng cao (điểm Jadad > 3) cũng cho thấy telmisartan làm giảm đáng kể HA ttr (WMD 1.99, 95% CI 1.01-2.97).
Telmisartan-h3
Bảng 2: Độ giảm HA trung bình
Telmisartan so với ramipril
Có 6 nghiên cứu bao gồm 1881 bệnh nhân so sánh telmisartan với ramipril.
Telmisartan làm giảm HA ttr nhiều hơn. Tỷ lệ đáp ứng về  HA tth và HA ttr cũng cao hơn ở nhóm telmisartan (RR 1.34, 95% CI 1.11-1.61; RR 1.16. 95% CI 1.08-1.24). Xét về các dữ kiện của đo HA lưu động, tất cả các sự giảm HA ttr trung bình trong 24 giờ, trong 6 giờ cuối liều, ở ban ngày và ban đêm đều tốt cho telmisartan (WMD 3.33. 95% CI 2.15-4.51; WMD 4.09, 95% CI 2.66-5,53; WMD 3.82, 95% CI 1.93-5.71; WMD 4.05. CI 95% 2.11-5.98). Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê thuận lợi cho telmisartan về tác dụng phụ do thuốc, ngưng thuốc vì tác dụng phụ và ho. Các tác dụng phụ nghiêm trọng nhiều hơn ở nhóm ramipil (RR 0.60, 95% CI 0.38-0.96). Cả hai nhóm đều không có tử vong, phù mạch hay các biến cố về tim mạch-não (bảng 2 và 3, hình 2 và 3).
Phân tích về độ nhạy
Không có khác biệt có ý nghĩa thống kê về giảm HA ttr giữa hai nhóm khi phân tích các nghiên cứu chỉ dùng liều cố định theo mô hình random effect (WMD 2.51, 95% CI -0.64-5.67). Tuy nhiên khác biệt lại đặc biệt thuận lợi cho telmisartan ở mô hình fixed-effect (WMD 3.03, 95% CI 1.27- 4.79, test về tính khác biệt: Q=2.42, P=0.12, I2 = 59%). Có khác biệt có ý nghĩa thống kê thuận lợi cho telmisartan ở những nghiên cứu có tăng liều dần: giảm HA ttr (WMD  3.14, 95% CI 1.61-4.68), tỷ lệ đáp ứng điều trị HA ttr (RR 1.38, 95%CI 1.08-1.75). Các phân tích chỉ bao gồm các nghiên cứu có chất lượng cao cũng cho thấy telmisartan làm giảm HA ttr nhiều hơn (WMD 3.14, 95% CI 1.61-4.68).
Telmisartan-h4
Bảng 3: Tính dung nạp của telmisartan so với các thuốc ức chế men chuyển
Telmisartan so với lisinopril
Có 4 nghiên cứu bao gồm 886 bệnh nhân so sánh telmisartan với lisinopril. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giảm HA ttr và đáp ứng điều trị về HA ttr ở cả hai nhóm. Lisinopril làm giảm HA tth nhiều hơn. Không có khác biệt có ý nghĩa thống kê về đo HA lưu động cả tâm thu lẫn tâm trương trong 24 giờ, ở thời điểm ngày và đêm. Nhóm lisinopril có nhiều tác dụng phụ liên quan tới thuốc và ho. Hai bệnh nhân bị phù mạch, không có tử vong và biến cố tim mạch-não ở cả hai nhóm (bảng 2 và 3, hình 2 và 3).
Telmisartan so với perindopril
Có 5 nghiên cứu bao gồm 708 bệnh nhân so sánh telmisartan với perindopril. Nhóm telmisartan có tác dụng giảm HA ttr và tỷ lệ đáp ứng điều trị cao hơn. Không có khác biệt về sự giảm HA tth và đáp ứng điều trị HA tth ở cả hai nhóm (WMD 1.67, 95% CI -1.09 – 4.43; RR 1.24, 95% CI 0.90-1.72). Nhóm perindopril có nhiều tác dụng phụ liên quan đến thuốc và ho hơn ( Bảng 2 và 3, hình 2 và 3).
Phân tích độ nhạy
Không có khác biệt khi phân tích về sự giảm HA ttr theo liều tăng dần ở mô hình random-effect (WMD 0.98, 95% CI -1.00- 2.97). Tuy nhiên, sự khác biệt là quan trọng trong mô hình fixed-effect (WMD 1.25, 95% CI 0.01-2.50); test về sự khác biệt : Q=1.37, P=0.24, I2 = 27%).
Khi xét về tính dung nạp chung, chúng tôi thấy telmisartan có ít tác dụng phụ, tác dụng phụ liên quan đến thuốc, ngưng thuốc vì tác dụng phụ và ho so với 4 thuốc ức chế men chuyển. Tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến thuốc là 10.4% ở nhóm telmisartan và 15.8 % ở nhóm thuốc ức chế men chuyển. Tỷ lệ ngưng thuốc vì tác dụng phụ là 3.1% ở nhóm telmisartan và 5.6% ở nhóm ức chế men chuyển. Có hai bệnh nhân ở nhóm enalapril và hai bệnh nhân ở nhóm lisinopril bị phù mạch trong khi nhóm telmisartan không có ai bị.

Bàn luận
Bệnh THA hiện nay là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây bệnh tật và tử vong trên thế giới. Mặc dù có nhiều thuốc để trị bệnh THA, đa số bệnh nhân THA vẫn chưa được kiểm soát một cách thích hợp.
Phân tích gộp này tập trung vào hai loại thuốc hạ áp được sử dụng rộng rãi. Kết quả của phân tích gộp này cho thấy telmisartan giúp kiểm soát HA ưu việt hơn enalapril, perindopril và ramipril, được chứng minh qua mức hạ HA ttr và tỷ lệ đáp ứng điều trị với HA ttr nhiều hơn 3 thuốc ức chế men chuyển trên. Một nghiên cứu gộp trước đó gồm 61 nghiên cứu trên 1 triệu bệnh nhân không có vấn đề về mạch máu cho thấy ở mỗi nhóm tuổi, sự khác biệt về tử vong do mạch máu liên quan đến sự khác biệt tuyệt đối về HA là cùng hạ thấp đến 115/75 mmHg, thấp hơn trị số này thì không còn tương quan rõ rệt nữa. Khi HA tâm thu giảm 2-3 mmHg, nguy cơ sẽ giảm 4-5%. Các kết quả của nghiên cứu ONTARGET cho thấy HA trung bình hơi thấp hơn ở nhóm telmisartan so với nhóm ramipril (0.9/0.6 mmHg). Tuy nhiên, các thuốc hạ áp khác được dùng chung như ức chế b và lợi tiểu có thể ảnh hưởng đến việc so sánh trực tiếp hiệu quả hạ áp giữa hai thuốc. Sau khi loại trừ ảnh hưởng của các thuốc hạ áp khác, người ta thấy HA ttr giảm nhiều hơn 1.82, 3.09, 1.48 mmHg và HA tth giảm nhiều hơn 3.63, 2.95, 1.67 mmHg so với enalapril, ramipril và perindopril trong phân tích gộp này, điều này có thể đem lại những ích lợi về lâm sàng khi sử dụng telmisartan lâu dài.

Telmisartan-h5
Hình 2: So sánh hiệu quả của telmisartan và các thuốc ức chế men chuyển về đáp ứng điều trị với HA tâm trương (RR, nguy cơ tương đối; 95% CI, khoảng tin cậy 95%; N, số lượng bệnh nhân)
Từ kết quả của nghiên cứu này, telmisartan hiệu quả hơn ramipril trong việc giảm HA suốt thời gian 24 giờ, ban ngày, ban đêm và đặc biệt trong suốt 6 giờ cuối liều. Tỷ lệ các biến cố về tim mạch –não như nhồi máu cơ tim, đột quỵ và thiếu máu cơ tim tăng cao nhất vào sáng sớm, điều này tương ứng với một sự tăng vọt HA xảy ra vào lúc thức dậy sau khi ngủ suốt đêm và cũng liên quan đến sự giảm thấp hiệu quả dược động học của các thuốc hạ áp uống một lần vào buổi sáng. Ngoài ra, sự tăng mức dao động về HA cũng tương quan độc lập đến tổn thương cơ quan đích và các biến cố tim mạch. Thuốc ức chế thụ thể angiotensin II telmisartan có thể có ích lợi với hiệu quả hạ áp êm dịu và kéo dài suốt 24 giờ. Trái lại, ramipril làm giảm HA đáng kể chỉ trong thời điểm thuốc có tác dụng tối đa. Hiệu quả của các thuốc hạ áp về sự giảm HA được nghiên cứu bởi các phân tích gộp khác cũng cho thấy telmisartan làm giảm HA ttr và HA tth tính theo trị số trung bình được điều chỉnh nhiều hơn enalapril và ramipril, điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của chúng tôi. Các kết quả của nghiên cứu ONTARGET cho thấy telmisatan có hiệu quả tương tự ramipril ở bệnh nhân có bệnh lý mạch máu hoặc đái tháo đường nguy cơ cao. Tuy nhiên telmisartan đơn trị liệu có thể đem lại lợi ích nhiều hơn ở những bệnh nhân THA khi dùng thuốc lâu dài do hiệu quả hạ áp tốt hơn, mà không bị ảnh hưởng của các thuốc hạ áp khác trong nghiên cứu ONTARGET.
Nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ bệnh nhân bị tác dụng phụ do thuốc, đặc biệt là ho thấp hơn đáng kể ở nhóm telmisartan so với  nhóm dùng thuốc ức chế men chuyển. Mặc dù các tác dụng phụ chỉ từ mức độ nhẹ đến trung bình, telmisartan có thể giúp tuân trị tốt hơn so với sự không tuân trị hay bỏ thuốc do ho khan mãn tính. Do đó, telmisartan có thể giúp kiểm soát HA lâu dài tốt hơn. Tỷ lệ bị ho trong nhóm điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển là 8.8% ở 2043 bệnh nhân, phù hợp với các kết quả thăm dò sau khi tung ra thị trường ở 47.000 bệnh nhân tại Pháp với 11.3% nữ và 7.8% nam điều trị với perindopril bị ho.
Telmisartan-h6
Hình 3: So sánh tác dụng phụ liên quan tới thuốc giữa telmisartan và các thuốc ức chế men chuyển (RR, nguy cơ tương đối; 95% CI, khoảng tin cậy 95%; N, số lượng bệnh nhân)
Độ mạnh và giới hạn của phân tích gộp
Trái với một nghiên cứu trước đây thực hiện trên 3 công trình, chúng tôi đã xem xét 28 thử nghiệm lâm sàng, sử dụng các biến số về tiêu chí lâm sàng rộng rãi hơn và tập trung vào việc so sánh trực tiếp telmisartan với các thuốc ức chế men chuyển trong đơn trị liệu, loại bỏ sự tương tác của các thuốc khác. Để tránh ảnh hưởng mạnh của các sự khác biệt trong quá trình thực hiện, chúng tôi tách riêng các phân tích gộp thành loại dùng liều thuốc cố định hay nhóm tăng liều dần. Các yếu tố khác có thể ảnh hưởng nhiều đến nghiên cứu này như độ nặng của THA và chất lượng của các nghiên cứu cũng được đánh giá.
Một hạn chế của phân tích gộp này là phân tích các biến số của tiêu chí dựa trên các dữ kiện thu thập từ các nghiên cứu có thời gian khác nhau. Do đó cũng cần để ý đến vấn đề này khi phân tích. Một giới hạn khác của phân tích gộp này là không có báo cáo nào về các biến cố tim mạch-não vì các nghiên cứu dùng để phân tích có thời gian tương đối ngắn. Ngoài ra, một vài nghiên cứu được trình bày không tốt lắm, với 6 nghiên cứu chỉ đạt 1 điểm trong thang điểm Jadad.
Các khuyến cáo cho các nghiên cứu trong tương lai về thực hành lâm sàng
Phân tích gộp của chúng tôi cho thấy có nhiều chứng cứ giúp nêu lên tính hiệu quả và tính dung nạp của telmisartan so với các thuốc ức chế men chuyển trong việc điều trị THA. Một vài dữ liệu so sánh cũng đạt được để ứng dụng telmisartan trong lâm sàng. Tuy nhiên sự thiếu sót các dữ liệu so sánh quan trọng như tỷ lệ các biến cố tim mạch-não, tỷ lệ tử vong klhiến các thầy thuốc, quan chức, công chúng có thể hơi bị rối khi sử dụng thuốc trong thực hành.
Cần có thêm những nghiên cứu thực tiễn, có kiểm soát, ngẫu nhiên, thiết kế tốt thực hiện trong thời gian dài để so sánh hiệu quả của telmisartan với các thuốc ức chế men chuyển trên những bệnh nhân THA. Các biến số về hậu quả nên bao gồm cả sự giảm HA lâm sàng, HA lưu động, sự kiểm soát HA, sự đáp ứng, các biến cố tim mạch-não, tử vong và tác dụng phụ. Ngoài ra cũng cần xác định thêm liệu telmisartan có tốt ở những bệnh nhân thất bại khi điều trị với thuốc ức chế men chuyển.
Tóm lại, phân tích gộp này cho thấy ở bệnh nhân THA, telmisartan hiệu quả hơn các thuốc ức chế men chuyển (enalapril, perindopril, ramipril) về mặt kiểm soát HA và ít tác dụng phụ hơn cả 4 loại thuốc ức chế men chuyển. Nếu xét về hiệu quả hạ áp thì thuốc thuốc ức chế thụ thể angiotensin II telmisartan được khuyên là nên dùng hơn các thuốc ức chế men chuyển phân tích trong nghiên cứu này. Tuy nhiên, các kết quả của nghiên cứu TRANSCEND cho thấy telmisartan chỉ làm giảm nhẹ nguy cơ của tiêu chí gộp về tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ trên những bệnh nhân không dung nạp với thuốc ức chế men chuyển. Trong một nghiên cứu khác, Stergiou cho thấy có những khác biệt về tác dụng hạ áp của thuốc ức chế men chuyển và thuốc thuốc ức chế thụ thể angiotensin II có thể có tầm quan trọng trên lâm sàng. Do đó các thầy thuốc nên xem xét sự nhạy cảm của từng cá nhân người bệnh đối với các thuốc và các tác dụng ngoại ý khi kê toa các thuốc hạ áp.
Đề tài này cho ta biết điều gì?
– Cả telmisartan và thuốc ức chế men chuyển đều là những thuốc hạ áp hiệu quả và được sử dụng rộng rãi với cơ chế tác động lên hệ renin-angiotensin- aldostreone.
Nghiên cứu này cho biết thêm điều gì?
– Telmisartan kiểm soát HA tốt hơn enalapril, ramipril và perindopril.
Telmisartan có ít tác dụng ngoại ý liên quan tới thuốc hơn 4 thuốc ức chế men chuyển có trong nghiên cứu (enalapril, ramipril, lisinopril, perindopril) trên các bệnh nhân THA.