So sánh hiệu quả và độ an toàn của liệu pháp phối hợp irbesartan/HCTZ với irbesartan và HCTZ dùng đơn độc trong điều trị tăng huyết áp trung bình

Tỉ lệ lưu hành của bệnh tăng huyết áp được báo cáo thay đổi rất khác nhau giữa các nước, nhưng đang gia tăng trên toàn cầu vì dân số già đi và những sở thích ăn uống và lối sống điển hình của các nước công nghiệp

Mở đầu

Tỉ lệ lưu hành của bệnh tăng huyết áp được báo cáo thay đổi rất khác nhau giữa các nước, nhưng đang gia tăng trên toàn cầu vì dân số già đi và những sở thích ăn uống và lối sống điển hình của các nước công nghiệp trở nên phổ biến.1,2 Gần đây, số người trưởng thành bị tăng huyết áp trên thế giới được dự báo là sẽ vượt quá 1,5 tỉ vào năm 2025.3 Bên cạnh sự thất bại về mặt dự phòng này, ở nhiều nước huyết áp cũng được kiểm soát kém. Những nghiên cứu ở châu Âu lẫn ở Hoa Kỳ đều báo cáo rằng chỉ khoảng 25% tổng số người tăng huyết áp và 50% số bệnh nhân được điều trị là kiểm soát được huyết áp,4-7 trong khi các nghiên cứu sau đó ở châu Âu gợi ý rằng tỉ lệ kiểm soát thực sự có thể thấp hơn một cách có ý nghĩa.8-10

Lý do của tỉ lệ kiểm soát huyết áp kém rất phức tạp. Một mặt, chúng phản ánh tác động của của các yếu tố cơ cấu và kinh tế trên sự tiếp cận chăm sóc y tế, nhưng một mặt khác cũng quan trọng là các yếu tố lâm sàng tại chỗ, thầy thuốc kê toa và bệnh nhân ngấm ngầm làm xói mòn sự thỏa đáng của điều trị. Những yếu tố này bao gồm sự không tuân thủ điều trị của bệnh nhân và sức ỳ của thầy thuốc, đặc biệt là về nhu cầu tăng liều thuốc điều trị chống tăng áp cho đến khi đạt được đích.5,11 Để giải quyết vấn đề tỉ lệ kém kiểm soát một cách dai dẳng, một nhóm công tác đại diện cho chín hội tăng huyết áp, tim mạch và chăm sóc sức khỏe quốc tế gần đây đã kêu gọi việc nhấn mạnh trở lại các nguyên tắc căn bản của điều trị tăng huyết áp. Một trong những khuyến cáo then chốt là khẳng định lại sự cần thiết của một cam kết rõ ràng và không mập mờ đối với việc điều trị thuốc chống tăng áp tấn công, sớm và được dung nạp tốt để đạt đích.12

Đa số bệnh nhân tăng huyết áp cần dùng từ hai thuốc chống tăng áp trở lên để đạt được đích huyết áp.13 Thật vậy, bằng cách phối hợp hai thuốc có cơ chế tác động khác nhau, có thể đạt được tác dụng hạ áp cộng lực hoặc hiệp lực.14 Vì vậy, có một cơ sở lý luận rõ ràng để điều trị bệnh nhân tăng huyết áp trung bình hoặc nặng với một phối hợp thuốc từ khi khởi trị, với điều kiện là liệu pháp ấy được dung nạp tốt. Các hướng dẫn hiện hành của JNC-7 và Hội Tăng huyết áp châu Âu đều khuyên dùng liệu pháp phối hợp cho bệnh nhân tăng huyết áp trung bình hoặc nặng, mà số đo huyết áp vượt quá trị số đích từ 20/10 mmHg trở lên.15,16 Khi dùng liệu pháp phối hợp, các phối hợp liều cố định tỏ ra tiện lợi hơn cho bệnh nhân và có thể cải thiện sự tuân thủ điều trị.17 Một phối hợp liều cố định gồm một thuốc chẹn thụ thể angiotensin (CTTA) với một thiazide, điển hình là hydrochlorothiazide (HCTZ), là phương pháp được sử dụng rộng rãi trong điều trị tăng huyết áp. Tuy vậy, cần có thêm số liệu về liệu pháp phối hợp liều cố định CTTA/ thiazide ở bệnh nhân tăng huyết áp trung bình, kể cả trong khuôn khổ điều trị ban đầu.

Irbesartan là một thuốc CTTA mạnh và được dung nạp tốt, được sử dụng rộng rãi dưới  dạng phối hợp liều cố định với HCTZ. Các nghiên cứu lâm sàng vế irbesartan/HCTZ gợi ý rằng phối hợp này không những có hiệu quả lâm sàng, mà còn có đặc tính an toàn thuận lợi,18 tạo ra các mức giảm huyết áp phụ thuộc liều dùng lớn hơn một cách có ý nghĩa so với liệu pháp đơn trị19-21 nhưng lại làm giảm nhẹ một số tác dụng phụ (ví dụ hạ kali-máu) đi kèm với HCTZ.21 Trong nghiên cứu này, chúng tôi khảo sát hiệu quả, độ an toàn, và khả năng dung nạp của irbesartan/HCTZ liều cao trên những bệnh nhân tăng huyết áp trung bình, mà một tỉ lệ lớn là người thừa cân, có rối loạn lipid-máu và/hoặc đái tháo đường.

Vật liệu và phương pháp

Nghiên cứu được thực hiện ở bệnh nhân trưởng thành từ 18 tuổi trở lên, bị tăng huyết áp trung bình không được điều trị ít nhất là 4 tuần trước khi nhận vào hoặc không được kiểm soát với liệu pháp đơn trị. Đơn trị được định nghĩa là điều trị với một thuốc chống tăng áp duy nhất trong ít nhất 4 tuần; liệu pháp phối hợp liều cố định không được xem là đơn trị. Bệnh nhân không điều trị được thu nhận nếu họ bị tăng huyết áp trung bình (huyết áp tâm thu khi ngồi (SeSBP) 160-179 mmHg hoặc huyết áp tâm trương khi ngồi (SeDBP) 100-109 mmHg). Bệnh nhân đang dùng liệu pháp đơn trị có thể được thu nhận nếu có SeSBP 150-179 mmHg hoặc SeDBP 95-109 mmHg.

Bệnh nhân tăng huyết áp nặng (SeSBP ≥ 180 mmHg hoặc SeDBP ≥ 110 mmHg) và bệnh nhân có SeSBP <130 mmHg được loại ra. Bệnh nhân cũng bị loại ra nếu bị tăng huyết áp ác tính, diễn tiến nhanh hoặc thứ phát, hoặc cần điều trị hạ áp ngay tức thời. Bệnh nhân có bệnh não do tăng huyết áp, đột quỵ hoặc có cơn thoáng thiếu máu não trong vòng 12 tháng trước, hoặc bị đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim hoặc phẩu thuất ghép hay tái thông động mạch vành trong vòng 6 tháng trước đều bị loại ra. Các tiêu chí khác để loại ra là suy thận mạn tính hoặc có bệnh mạch máu thận, bệnh gan, lupus đỏ toàn thân, bệnh ác tính, bệnh dạ dày-ruột hoặc phẩu thuật đường tiêu hóa gây cản trở sự hấp thu thuốc. Bệnh nhân không thể tham gia nghiên cứu nếu có tiền sử dùng chất gây nghiện hoặc lạm dụng rượu, hoặc có bất kỳ bệnh nội khoa hoặc tâm thần nào gây nhiễu cho việc đánh giá thuốc nghiên cứu hoặc đe dọa sự an toàn của bệnh nhân. Phụ nữ có tiềm năng mang thai vẫn hợp lệ để tham gia nghiên cứu nếu họ có test thử thai âm tính trong vòng 72 giờ trước khi bắt đầu dùng thuốc nghiên cứu và sử dụng một biện pháp tránh thai thỏa đáng trong thời gian nghiên cứu và đến tận 1 tuần sau khi hoàn tất nghiên cứu. Phụ nữ có thai hoặc đang nuôi con bằng sữa mẹ không được tham gia nghiên cứu.

Nghiên cứu được thực hiện tại 135 trung tâm ở Hoa Kỳ, Canada, Pháp và Đức. Tất cả các trung tâm tham gia nghiên cứu đều phải có sự chấp thuận của Ban Y đức và/hoặc Ban Phê duyệt Cơ sở, và tất cả bệnh nhân đều có văn bản thỏa thuận trước khi được nhận vào. Nghiên cứu được thực hiện theo các nguyên tắc đạo đức của Tuyên bố Helsinki hiện hành và phù hợp với tính thần của Hội nghị Quốc tế về Hòa hợp Thực hành Tốt Lâm sàng.

Thiết kế nghiên cứu

Đây là một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với thuốc có hoạt tính, nhóm song song, kéo dài trong 12 tuần. Những bệnh nhân hợp lệ bước vào một giai đoạn mù đơn 21 ngày dùng giả dược trước khi được phân lô ngẫu nhiên theo tỉ lệ 3:1:1 vào giai đoạn 12 tuần điều trị thuốc có hoạt tính. Những bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng liệu pháp phối hợp sẽ dùng liều cố định irbesartan 150 mg/HCTZ 12,5 mg trong 2 tuần, tiếp theo là tăng liều mạnh lên irbesartan 300 mg/ HCTZ 25 mg trong 10 tuần còn lại, trong khi bệnh nhân dùng irbesartan đơn độc sẽ dùng irbesartan 150 mg trong 2 tuần rồi sau đó là irbesartan 300 mg trong 10 tuần. Bệnh nhân ở nhóm HCTZ được dùng HCTZ 12,5 mg trong 2 tuần rồi tăng lên HCTZ 25 mg trong 10 tuần còn lại. Các thuốc nghiên cứu cùng với giả dược tương ứng đều được uống mỗi ngày một lần trong khoảng từ 6 đến 11 giờ sáng, trừ buổi sáng ngày khám phải uống thuốc sao cho có thể đo HA ở mức đáy (tức là 24 ± 3 giờ sau liều thuốc nghiên cứu cuối cùng). Trong suốt thời gian nghiên cứu, cấm dùng đồng thời các thuốc vận mạch, dược thảo hoặc chế phẩm cây cỏ có khả năng ảnh hưởng đến huyết áp, cũng như những chất có khả năng tương tác với thuốc nghiên cứu.

Đánh giá hiệu quả

Huyết áp và nhịp tim được đo bằng máy do huyết áp tự động do nhà tài trợ cung cấp. Tại Hoa Kỳ và Canada, dùng máy đo OMRON HEM-712CN (Omron Healthcare Inc., Bannockburn, IL, Hoa Kỳ), trong khi tại châu Âu dùng máy OMRON MX3 (Omron Healthcare Europe BV, Hoofddorp, Hà Lan). Cả hai kiểu máy đều được kiểm định độ đúng so với hai thể thức của Hội Tiền bộ Dụng cụ Y khoa và của Hội Tăng huyết áp Châu Âu.22 Bệnh nhân ngồi nghỉ ít nhất là 10 phút trước mỗi lần đo. Lấy số trung bình của 3-5 đo SeBP lặp lại cách nhau ít nhất là 1 phút, tiếp đó lấy số trung bình của ba lần đo lặp lại huyết áp ở tư thế đứng. Đo cả hai tay và khi số đo ở hai tay khác nhau thì lấy trị số ở tay có số đo huyết áp lớn hơn. Tay này được dùng để đo huyết áp đáy trong tất cả những lần khám sau đó, kể cả lần đo ở ngày 14 trong giai đoạn mù đơn dùng giả dược, trước khi phân lô ngẫu nhiên để điều trị mù đôi vào ngày 21, và vào các tuần 2, 4, 8 và 12 của điều trị mù dôi.

Máy xét nghiệm CRP độ nhạy cao IMMULITE 2000 (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, Hoa Kỳ) được dùng để đo nồng độ protein C phản ứng độ nhạy cao (hs-CRP) trong các mẫu máu được lấy lúc ban đầu và vào tuần 8 và tuần 12.

Tiêu chí hiệu quả chính là sự thay đổi SeSBP sau tuần 8. Các tiêu chí hiệu quả phụ bao gồm sự thay đổi SeDBP từ lúc đầu đến tuần 8 và tuần 12, sự thay đổi SeSBP từ lúc đầu đến tuần 12 và tỉ lệ đối tượng đạt các tiêu chí JNC-7 về kiểm soát huyết áp, nghĩa là đồng thời có SeSBP <140 mmHg và SeDBP <90 mm Hg vào tuần 8 và tuần 12.

Đánh giá độ an toàn

Khi nhận vào nghiên cứu, tất cả bệnh nhân đều được lấy bệnh sử chi tiết và được khám thực thể đầy đủ, bao gồm đo điện tim 12 chuyển đạo. Các mẫu máu và nước tiểu xét nghiệm được lấy lúc ban đầu, trước khi phân lô ngẫu nhiên để điều trị mù đôi vào ngày 21 và vào các tuần 2, 4, 8 và 12 của giai đoạn điều trị mù đôi với thuốc có hoạt tính.

Độ an toàn được đánh giá ở tất cả các bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa đã uống ít nhất 1 liều thuốc nghiên cứu. Tần suất và độ nặng của phản ứng bất lợi cũng như mối quan hệ của chúng với thuốc nghiên cứu được báo cáo tóm tắt. Những phản ứng bất lợi liên quan với liệu pháp hạ áp tấn công, bao gồm tụt huyết áp, chóng mặt, ngất và nhức đầu, cũng như tần suất của hạ kali-máu và tăng kali-máu ở tuần 12, được qui định trước là các số đo kết cục phụ trong nghiên cứu này. Xuất độ của các bất thường cận lâm sàng trong giai đoạn điều trị mù đôi cũng được báo cáo tóm tắt.

Phân tích thống kê

Nghiên cứu này được thiết kế để kiểm định giả thiết là sau 8 tuần điều trị mù đôi ở bệnh nhân tăng huyết áp trung bình, mức giảm SeSBP với liệu pháp phối hợp sẽ lớn hơn so với mức giảm của liệu pháp đơn trị bằng irbesartan hoặc HCTZ.

Cỡ mẫu được chọn là 298 bệnh nhân ở nhánh điều trị phối hợp và 99 bệnh nhân ở mỗi nhánh đơn trị để có được độ mạnh ít nhất là 90%, với mức ý nghĩa một phía là 0,025, để phát hiện một sự khác biệt là 6,0 mmHg giữa liệu pháp phối hợp và liệu pháp đơn trị vế mức thay đổi của SeSBP ở tuần 8 so với ban đầu. Cỡ mẫu này cũng có độ mạnh 90% để phát hiện một mức khác biệt chung là 3,2 mmHg giữa liệu pháp phối hợp và liệu pháp đơn trị về sự thay đổi của SeDPB ở tuần 8 so với ban đầu. Việc tính toán cỡ mẩu giả định rằng độ lệch chuẩn của mức thay đổi SeSBP và SeDBP, theo thứ tự, là 14 và 7,5 mmHg, với tỉ lệ bỏ cuộc cho phép là 5%.

Tất cả các phân tích về hiệu quả đều được thực hiện dựa trên số đối tượng có ý định điều trị, dùng số liệu của tất cả những đối tượng được ngẫu nhiên hóa. Mức thay đổi SeSBP và SeDBP từ lúc đầu đến tuần 8 được so sánh giữa các nhóm điều trị bằng cách dùng phân tích hiệp phương sai một chiều, với huyết áp ban đầu (tâm thu và tâm trương khi ngồi) là hiệp biến số. Liệu pháp phối hợp được xem là hơn hẳn có ý nghĩa thống kê nếu trị số lớn hơn trong số hai trị số P một phía thu được khi kiểm định so sánh liệu pháp phối hợp với riêng từng nhóm đơn trị là <0,025; phép kiểm Laska & Meisner ‘tối thiểu’ 23 cố hữu vốn là test một phía. Phân tích hiệp phương sai cũng được dùng cho các tiêu chí hiệu quả phụ, trong đó điều trị là biến số chính và trị số lúc ban đầu là hiệp biến số. Mức khác biệt trung bình đã hiệu chỉnh hiệp biến số giữa nhóm điều trị phối hợp và mỗi nhóm đơn trị được kiểm định ở mức ý nghĩa 5% hai phía. Kết quả

Phân lô bệnh nhân

Tổng cộng có 769 bệnh nhân được thu nhận, trong đó 538 người được phân lô ngẫu nhiên dùng thuốc nghiên cứu và bắt đầu điều trị mù đôi. Trong số 231 bệnh nhân được thu nhận nhưng không được ngẫu nhiên hóa, đại đa số (187 người) bị loại ra vì không còn hội đủ các tiêu chí nghiên cứu. Số bệnh nhân dùng liệu pháp phối hợp irbesartan/HCTZ, đơn trị irbesartan và đơn trị HCTZ, theo thứ tự, là 328, 106 và 104 người. Tổng cộng có 472 bệnh nhân (87,7% số bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa) hoàn tất điều trị mù dôi, trong khi số lượng tương tự ngưng điều trị sớm ở ba nhóm tương tự nhau – 41 bệnh nhân (12,5%) ở nhóm irbesartan/HCTZ, 12 bệnh nhân (11.3%) ở nhóm irbesartan, và 13 bệnh nhân (12,5%) ở nhóm HCTZ. Lý do phổ biến duy nhất của việc rút lui sớm là phản ứng bất lợi. Mỗi nhóm có một bệnh nhân rút lui do thiếu hiệu quả.

Các đặc trưng ban đầu

Lúc ban đầu, các nhóm điều trị tương tự nhau về các đặc điểm nhân trắc học và lâm sàng (Bảng 1). Phần lớn bệnh nhân ở tuổi trung niên, tuổi trung bình khoảng 55 tuổi và 71,5% ở độ tuổi từ 40 đến 64 tuổi. Tính chung, có 81 người (15,1%) từ 65-74 tuổi, và 29 người (5,4%) từ 75 tuổi trở lên. Có 292 đối tượng (55%) là nam giới; 452 người (84,0%) da trắng và 74 người (13,8%) là người da đen/người Mỹ gốc Phi. Lúc ban đầu, huyết áp khi ngồi trung bình là 161,7/97,5 mmHg. Tính chung, có 228 bệnh nhân (42,4%) bị tăng lipid-máu, 74 người (13,8%) bị đái tháo đường. Bệnh nhân có tiền sử đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ/cơn thoáng thiếu máu não ở cả ba nhóm đều dưới 2%. Tỉ lệ bệnh nhân đã dùng liệu pháp chống tăng áp trước đó ở các nhóm irbesartan/HCTZ, irbesartan và HCTZ, theo thứ tự, là 52,4, 49,1 và 45,2%.

Hiệu quả

Liệu pháp phối hợp irbesartan/HCTZ làm giảm huyết áp ở một mức độ lớn hơn so với liệu pháp đơn trị irbesartan hoặc HCTZ. Về biến số hiệu quả chính, mức giảm trung bình của SeSBP từ lúc đầu đến tuần 8 là 27,1 mmHg ở nhóm irbesartan/HCTZ, so với 22,1 mmHg ở nhóm irbesartan (P = 0,0016) và 15,7 mmHg ở nhóm HCTZ (P<0,0001; Hình 1). Tương tự, mức giảm trung bình của SeDBP từ lúc đầu đến tuần 8 là 14,6 mmHg ở nhóm irbesartan/HCTZ, so với 11,6 mmHg ở nhóm irbesartan (P = 0,0013) và 7,3 mmHg ở nhóm HCTZ (P<0,0001).

Hình 1. Mức thay đổi trung bình hiệu chỉnh của huyết áp tâm thu đáy khi ngồi (SeSBP) và huyết áp tâm trương đáy khi ngồi (SeDBP) từ lúc đầu đến tuần 8. Thanh sai số biểu diễn độ lệch chuẩn. Trị số P là của các so sánh với liệu pháp phối hợp.

Các đáp ứng hạ áp tương tự cũng được nhận thấy khi phân tầng kết quả tùy theo bệnh nhân trước đó đã không điều trị hay đã dùng những thuốc chống tăng áp kém hiệu quả chuyển sang dùng thuốc nghiên cứu. Đến tuần 8, mức giảm trung bình của SeSBP với irbesartan/HCTZ là 28,2 mmHg ở bệnh nhân trước đó đã điều trị và 26,0 mmHg ở bệnh nhân trước đó không điều trị. Mức giảm trung bình của SeDBP là 14,2 và 15,0 mmHg, theo thứ tự, ở nhóm trước đó đã điều trị và nhóm trước đó không điều trị. Những số liệu tương tự cũng được ghi nhận ở các nhóm đơn trị irbesartan và HCTZ. Biên độ đáp ứng với điều trị ở bệnh nhân đái tháo đường và bệnh nhân không đái tháo đường cũng tương tự như kết quả ở toàn bộ quần thể nghiên cứu, và điều này cũng được nhận thấy ở các phân nhóm bệnh nhân béo phì và rối loạn lipid-máu (không trình bày số liệu).

Về thời gian diễn biến của giảm huyết áp, ở nhóm liệu pháp phối hợp cả SeSBP và SeDBP ở tất cả các thời điểm đều giảm nhiều hơn một cách có ý nghĩa, với mức giảm huyết áp tăng dần trong suốt thời gian nghiên cứu (Hình 2). Tốc độ giảm và tổng mức giảm đạt được lớn nhất với liệu pháp phối hợp irbesartan/HCTZ và bé nhất với liệu pháp đơn trị HCTZ.

Hình 2. Mức thay đổi trung bình so với ban đầu của (a) huyết áp tâm thu đáy khi ngồi và (b) huyết áp tâm trương đáy khi ngồi trong thời gian nghiên cứu

Như trình bày ở Hình 3, những kết quả tương tự được nhận thấy về tỉ lệ bệnh nhân đạt đích điều trị là SeSBP <140 mmHg và SeDBP <90 mmHg. Tổng cộng đến tuần 8 có 53,4% số bệnh nhân ở nhánh irbesartan/HCTZ được kiểm soát, so với 40,6% số bệnh nhân ở nhánh irbesartan đơn trị (P = 0,0254) và 20,2% ở nhánh HCTZ (P<0,0001). Đến tuần 12, 55,8% số bệnh nhân ở nhóm irbesartan/HCTZ được kiểm soát huyết áp theo qui định của tiêu chí JNC-7.

Hình 3. Tỉ lệ bệnh nhân đạt đích kiểm soát huyết áp <140/90 mmHg. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,0001, so với liệu pháp phối hợp.

Bảng 2. Xuất độ các phản ứng bất lợi, phản ứng bất lợi đã dự kiến, phản ứng bất lợi liên quan với điều trị, phản ứng bất lợi nghiêm trọng và chết (tất cả số bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa)
	Irbesartan/HCTZ (N=328)	Irbesartan đơn trị (N=106)	HCTZ đơn trị (N=104)
Bệnh nhân có ít nhất  1 PƯBL, n (%) Bệnh nhân có ít nhất 1 PƯBLđã dự kiến, n (%) PƯBL dự kiến trước, n (%) Chóng mặt Nhức đầu Tăng kali-máu/tăng kali Hạ kali-máu/giảm kali Hạ huyết áp Kali huyết thanh <3,0 mmol/l Kali huyết thanh >6,0 mmol/l PƯBL liên quan đến điều trị, n (%) PƯBL nghiêm trọng, n (%) Chết, n (%) Bỏ trị do phản ứng bất lợi, n (%)	154 (47,0) 35 (10,7)   10 (3,0) 18 (5,5) 4 (1,2) 3 (0,9) 3 (0,9) 0 4 (1,2) 47 (14,3) 6 (1,8) 0 22 (6,7)	48 (45,3) 7 (6,6)   4 (3,8) 4 (3,8) 0 0 0 0 0 12 (11,3) 0 0 4 (3,8)	41 (39,4) 7 (6,7)   1 (1,0) 5 (4,8) 1 (1,0) 0 0 0 0 8 (7,7) 3 (2,9) 0 5 (4,8)
Viết tắt  PƯBL = phản ứng bất lợi; HCTZ = hydrochlorothiazide.

hs-CRP

Đến tuần 12, mức tăng trung bình của nồng độ hs-CRP so với ban đầu là 4,5% ở nhóm irbesartan/HCTZ (trị số trung bình nhân lúc ban đầu và ở tuần 12 lần lượt là 3,18 (sai số chuẩn = 0,21) và 3,28 (sai số chuẩn = 0,23), và mức giảm trung bình là 21,3% ở nhóm irbesartan (trị số trung bình nhân lúc ban đầu và ở tuần 12 lần lượt là 3,0 (sai số chuẩn = 0,35) và 2,37 (sai số chuẩn = 0,28)) và là 1,2% ở nhóm HCTZ đơn trị (trị số trung bình nhân lúc ban đầu và ở tuần 12 lần lượt là 2,78 (sai số chuẩn = 0,32) và 2,82 (sai số chuẩn = 0,31)). Có một sự phân ly có ý nghĩa giữa các nhóm irbesartan/ HCTZ và irbesartan đơn trị ở tuần 12 (P = 0,0036).

Độ an toàn và khả năng được dung nạp

Điều trị được dung nạp tốt ở cả ba nhánh của nghiên cứu. Tần suất chung của các phản ứng bất lợi trong giai đoạn điều trị mù đôi tương tự nhau ở ba nhóm điều trị (Bảng 2). Các phản ứng bất lợi liên quan đến điều trị thường gặp ở nhánh điều trị phối hợp (14,3%) hơn so với nhóm irbesartan đơn trị (11,3%) và nhóm HTCZ (7,7%). Có 6 phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở nhánh điều trị phối hợp irbesartan/HCTZ, nhưng chỉ có một trường hợp được xem là là có liên quan với thuốc nghiên cứu: đó là một trường hợp hạ kali-máu nhẹ được báo cáo. Không có phản ứng bất lợi nghiêm trọng ở nhóm irbesartan đơn trị và có ba phản ứng bất lợi ở nhóm HCTZ, trong số này không có trường hợp nào được xem là có liên quan với thuốc nghiên cứu. Tỉ lệ bệnh nhân bỏ dở điều trị do phản ứng bất lợi ở các nhóm irbesartan/HCTZ, irbesartan và HCTZ, theo thứ tự, là 6,7, 3,8 và 14,8%. Bỏ trị do chóng mặt (4 đối tượng) và hạ huyết áp (3 đối tượng) được nhận thấy ở nhóm irbesartan/ HCTZ, nhưng những tai biến này ít phổ biến và chủ yếu xảy ra sau khi tăng liều nhanh ở những bệnh nhân đã kiểm soát được huyết áp.

Nhìn chung, xuất độ các phản ứng bất lợi đã dự kiến trước hơi cao hơn ở nhóm liệu pháp phối hợp (10,7% số bệnh nhân, so với 6,6% ở nhóm irbesartan đơn trị và 6,7% ở nhóm HCTZ đơn trị). Nhức đầu là tác dụng phụ dự kiến trước thường gặp nhất ở cả ba nhóm. Có một trường hợp ngất được báo cáo – trường hợp này xảy ra ở nhóm HCTZ đơn trị sau khi tăng liều. Tăng  hoặc giảm kali huyết thanh được báo cáo với cùng một tỉ lệ la khoảng 1% số đối tượng ở nhóm liệu pháp phối hợp; đến tuần 12, mức giảm trung bình của kali huyết thanh so với ban đầu ở nhóm này là -0,14 mEq/l, và -0,3 mEq/l ở nhóm HCTZ đơn trị. Không thấy sự thay đổi ở nhóm irbesartan đơn trị.

Có 10 đối tượng (3,1%) ở nhóm liệu pháp phối hợp irbesartan/HCTZ có trị số phù hợp với các tiêu chí creatinin tăng cao, so với 3 đối tượng (2,9%) ở nhóm irbesartan đơn trị và 5 đối tượng (4,9%) ở nhóm HCTZ đơn trị. Cần lưu ý rằng định nghĩa của bất thường cận lâm sàng rõ rệt bao gồm những thay đổi tương đối nhỏ vốn có thể vẫn nằm trong giới hạn bình thường, vì mọi trị số >1,5 lần trị số trước điều trị đều được xem là một bất thường rõ rệt. Trị số creatinin huyết thanh cao nhất được báo cáo ở một đối tượng có phản ứng bất lợi ở thận và đường tiểu là 1,3 mg/100 ml, được nhận thấy ở đối tượng mà creatinin huyết thanh lúc ban đầu là 1,2 mg/100 ml; trị số creatinin cao nhất được ghi nhận trong thời gian nghiên cứu ở mọi đối tượng là 1,7 mg/100 ml.

Không có xét nghiệm cận lâm sàng nào khác có kết quả đáng quan tâm. Trong các xét nghiệm creatin kinase, glucose huyết thanh, acid uric và albumin, kết quả bất thường chỉ chiếm một tỉ lệ khiêm tốn (3 trường hợp, 0,9%) ở nhóm liệu pháp phối hợp irbesartan/ HCTZ. Nhóm irbesartan đơn trị có 4 trường hợp (4,0%) và nhóm HCTZ đơn trị không có trường hợp nào. Trong số đối tượng nghiên cứu không có trường hợp nào có sự thay đổi bất thường về nồng độ cholesterol toàn phần.

Bàn luận

Bệnh nhân tăng huyết áp cần được điều trị với mục tiêu là đạt được đích huyết áp một cách đầy đủ và nhanh chóng, vì sự chậm trễ hoặc thất bại trong việc đạt đích sẽ kết hợp với tăng nguy cơ tai biến tim mạch.24 Vì bệnh nhân tăng huyết áp trung bình hoặc nặng có nhiều khả năng cần dùng từ hai thuốc trở lên để đạt được đích, các hướng dẫn hiện hành của JNC-7 và Hội Tăng huyết áp châu Âu đều khuyên dùng liệu pháp phối hợp từ đầu để điều trị huyết áp.15,16

Nghiên cứu lớn này, với 558 bệnh nhân, khảo sát hiệu quả và độ an toàn của irbesartan/HCTZ 300/25 mg trên các đối tượng tăng huyết áp trung bình, với số lượng bệnh nhân trước đó không điều trị và bệnh nhân đã điều trị từ trước không thỏa đáng xấp xỉ bằng nhau. Đặc điểm lâm sàng của các đối tượng tham gia nghiên cứu là rộng và có tính đại diện cho quần thể chung của bệnh nhân tăng huyết áp, và bao gồm những bệnh nhân bị đái tháo đường, béo phì và/hoặc rối loạn lipid-máu. Liệu pháp phối hợp irbesartan/HCTZ chứng tỏ có hiệu quả cao trong việc hạ áp: mức giảm trung bình của huyết áp sau 8 tuần là 27,1/14,6 mmHg với irbesartan 300 mg/HCTZ 25 mg, một mức giảm lớn hơn một cách có ý nghĩa so với irbesartan hoặc HCTZ đơn trị, qua đó khẳng định giả thiết ban đầu của nghiên cứu là phối hợp này đem lại sự kiểm soát ưu việt trên quần thể bệnh nhân nguy cơ cao, khó điều trị này. Đáp ứng với điều trị nhanh và bền vững, với mức giảm huyết áp tăng dần trong suốt tiến trình nghiên cứu. Hơn nữa, bệnh nhân trước đó không đáp ứng thỏa đáng với điều trị được nhận thấy có cùng mức giảm huyết áp như bệnh nhân trước đó không điều trị, càng làm nổi bật thêm hiệu quả hạ áp của phối hợp irbesartan/HCTZ. Đáp ứng ở các phân nhóm bệnh nhân đái tháo đường và không đái tháo đường cũng tương tự như đáp ứng đã thấy ở toàn bộ quần thể nghiên cứu, dù trong nghiên cứu này phân nhóm đái tháo đường khá nhỏ, chiếm chừng 13,8% tổng số đối tượng.

Tỉ lệ bệnh nhân đạt đích huyết áp ở nhóm liệu pháp phối hợp cũng cao hơn, với trên 55% số bệnh nhân đạt đích <140/90mm Hg, so với 40,6 và 20,2%, theo thứ tự, ở các nhóm đơn trị irbesartan và HCTZ. Tỉ lệ đạt đích này chứng tỏ rằng phối hợp hai thuốc này có hiệu quả ở nhóm bệnh nhân mà trong đó có nhiều người đã điều trị không thành công với những thuốc chống tăng áp trước đó.

Đáng lưu ý là liệu pháp đơn trị irbesartan cũng có hiệu quả hơn HCTZ đơn trị trong thời gian nghiên cứu, với các mức giảm trung bình của SeDBP từ lúc đầu đến tuần 8 là 11,6 và 7,3 mmHg, theo thứ tự, ở các nhóm đơn trị irbesartan và HCTZ (mức khác biệt 4,4 mmHg, KTC 95%: 6,6-2,1). Việc bệnh nhân điều trị HCTZ đáp ứng kém như thế không có gì đáng ngạc nhiên, vì HCTZ 12,5 mg thường không được xem là một thuốc chống tăng áp thật hiệu quả – đặc biệt là ở bệnh nhân không đáp ứng với liệu pháp đơn trị.

Đơn liệu pháp irbesartan làm giảm có ý nghĩa hs-CRP vào tuần 12, mặc dù độ biến thiên cao và không thấy những thay đổi có ý nghĩa ở giai đoạn đầu. Không thấy những thay đổi có ý nghĩa ở nhóm HCTZ đơn trị và nhóm điều trị phối hợp irbesartan/HCTZ. Những kết quả tương tự đã được báo cáo trong một nghiên cứu gần đây về liệu pháp phối hợp valsartan/HCTZ, trong đó có một sự tăng nhẹ nồng độ hs-CRP với phối hợp HCTZ, so với mức giảm có ý nghĩa khi dùng valsartan đơn độc.25 Trong nghiên cứu valsartan, sự khác biệt này được báo cáo là không liên quan với mức giảm huyết áp nhiều hơn ở nhóm dùng liệu pháp phối hợp. Ảnh hưởng của phối hợp thiazide trên các tác dụng kháng viêm của thuốc CTTA đòi hỏi cần được nghiên cứu thêm. Cần có một cỡ mẩu lớn hơn hoặc thời gian quan sát dài hơn để đặc trưng hóa những tác dụng này tốt hơn.

Độ an toàn và khả năng được dung nạp là một vấn đề hệ trọng trong liệu pháp tấn công chống tăng áp, vốn có thể đi kèm với tụt huyết áp, ngất, nhức đầu và hạ kali-máu. Trong nghiên cứu này, ba nhánh điều trị đều được dung nạp tốt. Tuy xuất độ của một số tác dụng liên quan đến điều trị, bao gồm nhức đầu, hạ huyết áp và hạ kali-máu, có lớn hơn với phối hợp irbesartan/HCTZ, nhưng điều trị được dung nạp tốt và số trường hợp bỏ trị cũng không nhiều hơn. Trong nghiên cứu không xảy ra các cơn ngất, ngoại trừ một trường hợp duy nhất ở nhóm đơn trị HCTZ sau khi tăng liều. Những kết quả này chứng minh cho cách tiếp cận của JNC-7 và Hội Tăng huyết áp châu Âu trong việc khuyên dùng liệu pháp tấn công hai thuốc làm điều trị ban đầu đối với bệnh nhân tăng huyết áp trung bình, và chứng tỏ rằng có thể theo đuổi chiến lược này mà không gây nguy hại cho sự an toàn của bệnh nhân. Những kết quả này cũng phù hợp với hai nghiên cứu khác về irbesartan/HCTZ, vốn cũng nhận thấy liệu pháp phối hợp được dung nạp tốt, ngay cả trên bệnh nhân tăng huyết áp nặng, mà không có phản ứng bất lợi quan trọng nào được báo cáo.21,26

Các phối hợp liều cố định có thể trở nên một lựa chọn ngày càng quan trọng trong điều trị tăng huyết áp do sự mong muốn liên tục cải thiện sự đơn giản và tiện lợi của điều trị. Kết quả củ nghiên cứu này chứng minh phối hợp irbesartan/HCTZ có hiệu quả trên quần thể bệnh nhân tăng huyết áp trung bình, trong đó có một tỉ lệ nhiều bệnh nhân trước đó chưa được điều trị thuốc chống tăng áp. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng những khác biệt trong hiệu quả hạ áp đã được chứng minh giữa các thuốc CTTA khi những thuốc này được dùng đơn độc vẫn được tìm thấy trong bối cảnh dùng liệu pháp phối hợp với HCTZ. Chẳng hạn, irbesartan 150 mg được nhận thấy làm giảm huyết áp ở một mức độ lớn hơn so với valsartan 80 mg ở những liều tương đương trong đơn liệu pháp27 và cả khi hai thuốc này được dùng phối hợp với HCTZ.28 Do đó, nên thận trọng khi suy rộng những kết quả này cho những thuốc khác thuộc nhóm thuốc CTTA, và lý tưởng nhất là nên thu thập số liệu riêng cho từng thuốc CTTA.

Kết luận, những kết quả này chỉ ra rằng irbesartan/HCTZ có hiệu quả, có đặc tính an toàn thuận lợi và được dung nạp tốt ở bệnh nhân tăng huyết áp trung bình, cho dù là sử dụng như một liệu pháp ban đầu hoặc dùng trên bệnh nhân không kiểm soát được huyết áp với đơn liệu pháp . Điều trị này đạt được các mức giảm huyết áp tâm thu lẫn tâm trương một cách bền vững, và giúp cho hơn phân nửa số bệnh nhân đạt được huyết áp đích dươi 140/90 mmHg mà không cần dùng thêm thuốc. Những kết quả này ủng hộ việc sử dụng phối hợp irbesartan/HCTZ liều cố định trong điều trị tăng huyết áp trung bình.

Tài liệu tham khảo

1 Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365: 217-223. 2 Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Whelton PK, He

J. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review. J Hypertens 2004; 22: 11-19.

3 Hajjar I, Kotchen JM, Kotchen TA. Hypertension:trends in prevalence, incidence, and control. Annu Rev Public Health 2006; 27: 465-490.

4 Cheung BM, Ong KL, Man YB, Lam KS, Lau CP. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension: United States National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2002. J Clin Hypertens (Greenwich) 2006; 8: 93-98.

5 Berlowitz DR, Ash AS, Hickey EC, Friedman RH, Glickman M, Kader B et al. Inadequate management of blood pressure in a hypertensive population. N Engl J Med 1998; 339: 1957-1963.

6 Waeber B, Burnier M, Brunner HR. Compliance with antihypertensive therapy. Clin Exp Hypertens 1999; 21:973-985.

7 Clark LT. Improving compliance and increasing control of hypertension: needs of special hypertensive populations. Am Heart J 1991; 121: 664-669.

8 Mancia G, Sega R, Milesi C, Cesana G, Zanchetti A. Blood pressure control in the hypertensive population. Lancet 1997; 349: 454-457.

9 Mancia G, Ambrosioni E, Rosei EA, Leonetti G, Trimarco B, Volpe M, ForLife study group. Blood pressure control and risk of stroke in untreated and treated hypertensive patients screened from clinical practice: results of the ForLife study. J Hypertens 2005; 23: 1575-1581.

10 Mancia G, Parati G, Borghi C, Ghironzi G, Andriani E, Marinelli L, et al., SMOOTH investigators. Hypertension prevalence, awareness, control and association with metabolic abnormalities in the San Marino population: the SMOOTH study. J Hypertens 2006; 24: 837-843.

11 Okonofua EC, Simpson KN, Jesri A, Rehman SU, Durkalski VL, Egan BM. Therapeutic inertia is an impediment to achieving the Healthy People 2010 blood pressure control goals. Hypertension 2006; 47: 345-351.

12 Hypertension Call to Action 2006. Available at http:// www.eshonline.org/education/congresses/2006/esh/ call_to_action.aspaccessed on 5th February 2007.

13 Franklin SS, Jacobs MJ,Wong ND, L’Ialien GJ, Lapuerta P. Predominance of isolated systolic hypertension among middle-aged and elderly US hypertensives: analysis based on National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III. Hypertension 2001; 37(3): 869-874.

14 Skolink NS, Beck JD, Clark M. Combination antihypertensive drugs: recommendations for use. Am Fam Physician 2000; 61: 3049-3056.

15 Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo Jr JL et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC-7 Report  JAMA 2003; 289: 2560-2572.

16 The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2007; 28: 1462-1536.

17 Taylor AA, Shoheiber O. Adherence to antihypertensive therapy with fixed-dose amlodipine besylate/ benazepril HCl versus comparable component-based therapy. Congest Heart Fail 2003; 9: 324-332.

18 Neutel JM, Saunders E, Bakris GL, Cushman WC, Ferdinand KC, Ofili EO et al. The efficacy and safety of low- and high-dose fixed combinations of irbesartan/ hydrochlorothiazide in patients with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy: the INCLUSIVE trial. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005; 7: 578-586.

19 Pool JL, Guthrie RM, Littlejohn III TW, Raskin P, Shephard AM, Weber MA et al. Dose-related antihypertensive effects of irbesartan in patients with mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens 1998; 11: 462-470.

20 Howe P, Phillips P, Saini R, Kassler-Taub K. The antihypertensive efficacy of the combination of irbesartan and hydrochlorothiazide assessed by 24-h ambulatory blood pressure monitoring. Clin Exp Hypertens 1999; 21: 1373-1396.

21 Kochar M, Guthrie R, Triscari J, Kassler-Taub K, Reeves RA. Matrix study of irbesartan with hydrochlorothiazide in mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens 1999; 12: 797-805.

22 O’Brien E, Waeber B, Parati G, Staessen J, Myers MG. Blood pressure measuring devices: recommendations of the European Society of Hypertension. BMJ 2001; 322: 531-536.

23 Laska EM, Meisner MJ. Testing whether an identified treatment is best. Biometrics 1989; 45: 1139-1151.

24 Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022-2031.

25 Ridker PM, Danielson E, Rifai N, Glynn RJ, Val-MARC Investigators. Valsartan, blood pressure reduction, and C-reactive protein: primary report of the Val-MARC trial. Hypertension 2006; 48: 73-79.

26 Neutel JM, Franklin SS, Oparil S, Bhaumik A, Ptaszynska A, Lapuerta P. Efficacy and safety of irbesartan/HCTZ combination therapy as initial treatment for rapid control of severe hypertension. J Clin Hypertens 2006; 8: 850-857.

27 Bobrie G, Delonca J, Moulin C, Giacomino A, Postel- Vinay N, Asmar R. A home blood pressure monitoring study comparing the antihypertensive efficacy of two angiotensin II receptor antagonist fixed combinations. Am J Hypertens 2005; 18: 1482-1488.

28 Mancia G, Korlipara K, van Rossum P, Villa G, Silvert B. An ambulatory blood pressure monitoring study of the comparative antihypertensive efficacy of two angiotensin II receptor antagonists, irbesartan and valsartan. Blood Press Monit 2002; 7: 135-142.