Những thông số tiên lượng từ trắc nghiệm gắng sức ở bệnh nhân suy tim

Chúng ta biết rằng test gắng sức có một giá trị lớn kể từ khi có những nghiên cứu của Franciosa năm 1979 (1) và của Weber và Janicki năm 1982 (2). Những năm gần đây, trắc nghiệm gắng sức chiếm một vai trò rất quan trọng trong lượng giá tiên lượng suy tim.

Chúng ta biết rằng test gắng sức có một giá trị lớn kể từ khi có những nghiên cứu của Franciosa năm 1979 (1) và của Weber và Janicki năm 1982 (2). Những năm gần đây, trắc nghiệm gắng sức chiếm một vai trò rất quan trọng trong lượng giá tiên lượng suy tim.

Sự tiêu thụ oxy ở đỉnh gắng sức (đỉnh VO2)

Đỉnh oxy ở bệnh nhân suy tim là khác với cao nguyên của VO2 max mà chúng ta có ở người khoẻ mạnh được tập luyện và đỉnh VO2 xác định lượng oxy tối đa cơ quan có thể vận chuyển và sử dụng (hình 1).

Hình 1: Trắc nghiệm gắng sức với đo lường những sự trao đổi khí bình thường ở cá thể  30 tuổi, thể thao. Chúng ta thấy trên hình này đỉnh VO2 (đường biểu diễn màu xanh biển) đạt 2700 mL/min hoặc 45 mL/min/kg tương với 112% các giá trị lý thuyết. Ngưỡng kỵ khí (vạch dọc màu xanh biển) ở giữa phút thứ 8 và phút thứ 9 là 30 mL/min/kg. Và độ dốc của sự liên quan VE/VCO2 thấp ở 25. Đường biểu diễn bên dưới chỉ ra sự tiến triễn nhịp mạch của oxy, tỉ lệ VO2 và tần số tim tương ứng với sản phẩm của thể tích tâm thu và sự khác biệt oxy động – tĩnh mạch. Chúng ta thấy rằng nhịp mạch của oxy tăng đều đặn suốt chiều dài của gắng sức cho tới một giá trị cao 17.

Khi một cá thể bình thường có thể đạt được một đỉnh VO2 30 – 40 mL/min/kg ở khoảng tuổi 30 – 40 , các giá trị quan sát được ở bệnh nhân suy tim thấp hơn nhiều. Lần đầu tiên, vào năm 1991, Macini (3) đã chứng minh giá trị tiên lượng của đỉnh VO2 trong khi chỉ ra rằng những bệnh nhân có một đỉnh VO2 lớn hơn 18 mL/min/kg có tỉ lệ sống còn một năm là 100% và rằng những bệnh nhân có một đỉnh VO2 nhỏ hơn 14 mL/min/kg thì tỉ lệ sống còn một năm thấp, được xem xét là những bệnh nhân được ghép tim (hình 2). Từ đó có rất nhiều nghiên cứu đã được thực hiện với những con số này thay đổi nhẹ mà không nên được xem như tiêu chuẩn vàng (4). Đặc biệt, chúng ta có thể xem xét những con số đó như là một đỉnh VO2 lớn hơn 18 mL/min/kg lúc gắng sức nói chung được xác định là phối hợp với một tiên lượng rất tốt vào lúc một năm cho dù bất kỳ phân suất tống máu nào, trong mọi trường hợp, và có một tiên lượng tốt hơn là ghép tim. Chắc chắn rằng một đỉnh oxy nhỏ hơn 14 mL/min/kg thì luôn luôn là tiên lượng xấu và một cách logic đó là chỉ định cho một sự ghép tim. Ngược lại, trong khoảng 14 – 18 mL/min/kg, rất khó để quyết định rõ ràng và những tiêu chuẩn khác cần phải tính tới như: những tiêu chuẩn điện cơ học khác, dự kiến sự chậm trễ đến khi có được vật ghép…

Hình 2: Nghiên cứu đầu tiên của Mancini và cs cho thấy giá trị tiên lượng của VO2 đỉnh lúc 1 năm.

Trong thực hành, một cá thể trẻ với một đỉnh của VO2 khoảng 15 – 16 mL/min/kg có lẽ sẽ rất nhanh chóng được ghép tim. Chúng ta phải biết rằng có rất nhiều các giới hạn của chỉ số đỉnh VO2, ví dụ: với cân nặng – thì đỉnh VO2 đánh giá không đủ tiên lượng ở những cá thể béo phì; và chỉ số này cũng không tính từ giới và tuổi hoặc mức độ tập luyện. Chúng ta biết rằng một đỉnh VO2 là 15 mL/min/kg ở một phụ nữ 70 tuổi là rất tốt; cũng chỉ số như vậy nhưng ở một người đàn ông 25 tuổi, thể thao, là phối hợp với một tiên lượng rất xấu.

Điều đó giải thích tại sao những kiểu chỉ số khác nhau của đỉnh VO2 đã được đưa ra mà vẫn còn bàn cãi. Nói chung chúng ta đề cập rằng một đỉnh VO2 nhỏ hơn 35 – 40% các giá trị lý thuyết (5,6) (theo các bảng của Jones (7) và Wasserman (8)) thường có chỉ định một sự ghép tim (hình 3). Hiện tại, nên lượng giá lại các giá trị bình thường mà đo lường của VO2 được xem là đồng nhất và ghi nhận rằng những tác giả khác sử dụng sự lưu ý của cân nặng gầy là dường như cho phép một chỉ số tốt hơn là cân nặng đo được (9).

Kết luận về đỉnh VO2: cần phải nhấn mạnh về một vài lưu ý cần thiết khi thực hiện. Cá thể phải được làm quen với kỹ thuật gắng sức hoặc mặt nạ miệng, và nói chung một gắng sức trước đó là rất cần thíêt. Trong thực hành, trắc nghiệm gắng sức phải đạt được ngưỡng kỵ khí đã được vượt quá rất nhiều và/hoặc hô hấp mỗi ngày (QR)  lớn hơn 1 (10). Đương nhiên, trắc nghiệm gắng sức phải được ngưng lại vì các triệu chứng suy tim và không phải vì một đau thắt ngực hoặc vì một rối loạn nhịp.

Vấn đề hiện tại được đặt ra là điều trị với bêtabloquant có liên quan đến giá trị tiên lượng  của VO2 như thế nào?. Chúng ta biết rằng điều này ảnh hưởng rất ít lên đỉnh VO2 khi mà nó cải thiện rất rõ tiên lượng. Những nghiên cứu gần đây nhất dường như chứng minh rằng điều trị bêtabloquant làm giảm đáng kể giá trị tiên lượng của VO2 (11), một vài giá trị bị huỷ bỏ. Trong một nghiên cứu gần đây, Mancini (12) đã không tìm thấy nữa giá trị tiên lượng của đỉnh VO2 ở những bệnh nhân được điều trị bằng bêtabloquant. Dẫu sao chúng ta vẫn biết được là giá trị ngưỡng phải được giảm rất rõ rệt. Thật vậy, Zugck (13) đã chứng minh rằng một đỉnh VO2 là 14 mL/min/kg ở bệnh nhân được điều trị bêtabloquant, là phối hợp với một tiên lượng tương tự với đỉnh VO2 khoảng 18 mL/min/kg ở bệnh nhân không điều trị bêtabloquant (hình 4). Vì vậy, có lẽ đỉnh VO2 phải giảm từ 2 – 3 – 4 mL/min/kg các giá trị ngưỡng để chỉ định cho sự ghép tim cho bệnh nhân có điều trị bêtabloquant.

Công thực hiện tối đa

Công thực hiện tối đa đạt được có một giá trị tiên lượng nhất định (14), nhưng không bằng đỉnh của VO2. Hiện tại chúng ta biết rằng đo lường độ dốc của sự gia tăng của VO2 theo công thực hiện càng lúc càng yếu thì suy tuần hoàn là nặng (15) (hình 5). Từ điều đó ta thấy là không thể chỉ từ một công thực hiện cao tối đa để dự đoán tiên lượng mà không có sự đo lường VO2 tương ứng ở ngưỡng gắng sức này. Một vài tác giả đã tìm thấy một giá trị tiên lượng của rVO2/ rW  (16). Giá trị bình thường của nó là xung quanh 10 – 10.5 mL/min/watt. Những giá trị nhỏ hơn 7 -8 nói chung là phối hợp với một tiên lượng xấu. Lợi ích của thông số này là nó có thể được xác định ngay cả khi một trắc nghiệm dưới ngưỡng tối đa. Tuy nhiên, sự thay đổi giữa các cá thể là rất quan trọng làm giới hạn giá trị tiên lượng của nó, vả lại thông số này cũng ít được nghiên cứu.

Nhịp mạch của oxy

Những dữ kiện liên quan đến giá trị tiên lượng của nhịp mạch của oxy còn bàn cãi (6,17) . Nhịp mạch của oxy, là sản phẩm của thể tích tống máu tâm thu và sự khác biệt oxy của động mạch và tĩnh mạch (DAVO2). Thường chúng ta tin rằng nhịp mạch của oxy tối đa là một phản ảnh của một thể tích tâm thu tối đa. Trong trường hợp này thì không phải vậy vì những giá trị tuyệt đối lúc đỉnh của gắng sức và những thay đổi của nhịp mạch oxy là phụ thuộc rất nhiều vào những thay đổi của sự khác biệt oxy giữa động mạch và tĩnh mạch hơn là vào thể tích tâm thu. Thật vậy, DAVO2 có thể thay đổi trong khi làm gắng sức từ  2 đến 3, ở bệnh nhân suy tim khi mà những thay đổi của thể tích tống máu tâm thu nói chung không vượt quá 30%. Một vài tác giả đã tìm thấy một giá trị tiên lượng của nhịp mạch của oxy (17); những tác giả khác thì không (6). Nhịp mạch của oxy thú vị nhất là với biểu đồ của nó khi gắng sức. Một nhịp mạch của oxy “bằng phẳng” luôn luôn chỉ ra một sự giảm thể tích tống máu tâm thu (hình 6).

Động học của sự hồi phục VO2

Động học của sự giảm VO2 sau một trắc nghiệm gắng sức có đo lường trao đổi khí là kiểu thay đổi theo luỹ thừa và có thể được đặc trưng hoá bởi T1/2 VO2, thời gian để làm oxy giảm đi 50%  giá trị của nó ở đỉnh của gắng sức. Bình thường là 80 ± 20 ms ở những cá thể khoẻ mạnh, T1/2 VO2 kéo dài ở bệnh nhân suy tim khoảng gần 2 – 3 phút, cần thiết để tái tạo sự thiếu nợ oxy và đào thải sản phẩm CO2 sinh ra bởi gắng sức  (18). Cả hai thành phần này tăng trong suy tim và vấn đề là cung lượng tim đảm bảo mang đến oxy và đào thải CO2 trong máu bị giảm là giải thích cho sự chậm trễ của động học sự phục hồi của VO2. Thông số này, đo lường đơn giản để chúng ta ít kéo dài sự phân tích các khí thở ra trong thời gian hồi phục, là độc lập với ngưỡng gắng sức, tối đa (18) hay dưới tối đa, và cũng có một giá trị tiên lượng tốt. Nhất là khi gắng sức dưới tối đa và đỉnh VO2 không thể được sử dụng. Nhóm các bác sĩ bệnh viện Beaujon-Clichy (19) và của Lille (20)  Pháp đã chứng minh lợi ích tiên lượng của thông số này (hình 7).

Công việc và công suất của tim

Tất cả các nghiên cứu đã so sánh giá trị tiên lượng của các thông số huyết động được đo lường xâm lấn khi gắng sức với giá trị tiên lượng của của đỉnh VO2 đã chứng minh rằng công việc và công suất của tim tối đa thì tiên lượng chính xác hơn là đỉnh VO2 (21-23). Tuy nhiên những kỹ thuật này là xâm lấn, và không thể sử dụng thường quy.

Từ đó, ý kiến của việc tiếp cận theo kiểu không xâm lấn với công suất (sản phẩm của cung lượng tim và áp lực động mạch trung bình) và công việc của tim (sản phẩm của thể tích tâm thu và huyết áp động mạch trung bình) được xem xét.

Chọn lựa đầu tiên là đo lường không xâm lấn cung lượng tim khi gắng sức, ví dụ với kỹ thuật thở lại khí CO2 hoặc khí Acétylène như đã làm ở nhóm của Tan ở Birmingham (24). Chúng ta cũng có thể tính một công suất tim khi gắng sức bằng cách tính sản phẩm của cung lượng tim tối đa và huyết áp động mạch tâm thu thay cho huyết áp động mạch trung bình. William và cộng sự (24) cũng đã chứng minh rằng công tim tối đa có một giá trị tiên lượng rất tốt.

Với nhóm các bác sĩ bệnh viện Beaujon-Clichy Pháp, họ đã có ý kiến tiếp cận không xâm lấn công suất của tim từ khái niệm công suất tuần hoàn (19). Thật vậy, sản phẩm của VO2/huyết áp động mạch là bằng sản phẩm của công suất tim/sự khác biệt oxy của động mạch và tĩnh mạch (DAVO2). Vì vậy, họ đã cho rằng những thay đổi của DAVO2 khi gắng sức là rất ít so với những thay đổi của công suất tim và họ cũng đã nghiên cứu giá trị tiên lượng của công suất tuần hoàn trong một dân số lớn suy tim. Tiêu chuẩn này ít ra cũng cho thấy rằng dự đoán tiên lượng trong phân tích đa biến cũng bằng gía trị tiên lượng của đỉnh VO2. Tuy nhiên, cả hai thông số vẫn có giá trị tương tự nhau và nhất là đối với các giá trị rất thấp của công suất tuần hoàn mà thông số đỉnh VO2 dường như khó xác định. Những dữ kiện này gần đây đã được xác nhận (25).

Từ lâu đã được biết và ghi nhận rằng sự gia tăng huyết áp kém khi gắng sức là nhân chứng của một suy tuần hoàn (26). Chúng ta cũng có thể xem xét các tình huống sau đây:

– Đỉnh VO2 thấp – huyết áp động mạch tối đa bình thường: xem như có một sự tham gia ngoại biên quan trọng trong sự giảm của VO2;

– Huyết áp động mạch thấp – đỉnh VO2 bình thường: xem như của một suy tim bị che dấu bởi một sự tham gia rất tốt của ngoại biên;

– Đỉnh VO2 và huyết áp động mạch thấp: suy tuần hoàn;

– Đỉnh VO2 và đáp ứng huyết áp bảo tồn: không suy tuần hoàn.

Độ dốc VE/VCO2

Độ dốc VE/VCO2 phản ảnh hiệu quả thông khí khi gắng sức. Chúng ta biết rằng sự thông khí phút là chủ yếu được xác định bằng sản phẩm của CO2, chính vì CO2 trong máu là kích thích chủ yếu thông khí ở chỗ các thụ thể hoá học động mạch chủ và xoang cảnh. Cho đến một pha gần cuối của trắc nghiệm được gọi là đỉnh của sự bù trừ hô hấp theo Wasserman (hoặc ngưỡng thông khí số 2 hoặc ngưỡng chuyển hoá lactate). Đó là giai đoạn mà ở đó các bicarbonate không thể đệm sảm phẩm CO2 bằng chuyển hoá trong tế bào, pH máu giảm và điều này sẽ kích thích sự thông khí. Độ dốc VE/VCO2 cũng tuyến tính cho đến khi ở một điểm nó chuyển hướng đi lên cao.

Rất nhiều nghiên cứu đã lượng giá những vai trò của độ dốc này. Chúng được sơ đồ hoá làm hai, khoảng chết thông khí và huyết áp động mạch theo CO2; cả hai dường như phân phối theo kiểu độc lập với sự thông khí.

Giá trị bình thường của nó từ 20 đến 25. Trong suy tim, nó có thể tăng lên rất nhiều đạt 65 đến 70 (hình 8). Những nghiên cứu khác nhau dường như chứng minh rằng độ dốc này ít nhất cũng là một thông số tiên lượng quan trọng như đỉnh VO2. Những dữ kiện của y văn là tương đối không đồng nhất và chúng ta có thể xem cả hai thông số tương đối gần nhau (27-31). Lợi ích chủ yếu của thông số này là nó có thể được xác định ngay cả khi gắng sức dưới ngưỡng tối đa (một vài tác giả đã đề nghị đo lường độ dốc này một cách đơn giản dựa trên 03 phút đầu tiên của gắng sức) và quan trọng trong trường hợp điều trị bêtabloquant. Thật vậy, dường như là ở một bệnh nhân với điều trị bêtabloquant, giá trị tiên lượng của độ dốc VE/VCO2 là lớn hơn giá trị tiên lượng của đỉnh VO2 (hình 9).

Một thông số khác có thể được lượng giá: tỉ lệ VE/VCO2 vào cuối gắng sức. Tuy nhiên nó có một giá trị tiên lượng không lớn bằng của độ dốc VE/VCO2 (30-32).

Hiện tại, không có sự nhất trí trong y văn về liên quan đến những kiểu đo lường độ dốc. Về phương diện sinh lý học, nên được đo lường trong phần đầu tuyến tính, trước chỗ đổi hướng muộn. Tuy nhiên, giá trị tiên lượng của nó dường như tăng thêm nếu nó tính chung luôn với các điểm khác có được từ gắng sức.

Những dao động hô hấp

Những dao động hô hấp lớn được quan sát thấy ở một vài bệnh nhân suy tim tương đối nặng (hình 10). Nó chỉ ra sự khó thở Cheynes -Stockes (33-36). Những cơ chế của nó vẫn chưa biết rõ. Thể bệnh này có thể là do một sự giảm của vận tốc tuần hoàn nhiều. Nó luôn luôn có cải thiện sau ghép tim.

Tóm lại, trắc nghiệm gắng sức cung cấp một số thông số mà giá trị tiên lượng là không bàn cãi. Điều trị bêtabloquant có lẽ đã làm giảm rất quan trọng giá trị tiên lượng của đỉnh VO2. Cũng nên quan tâm đến các thông số khác, đặc biệt độ dốc VE/VCO2 và lượng giá áp lực động mạch hoặc công suất tuần hoàn. Những biểu đồ khác nhau (hình 11) đã được đề xuất theo hướng này nhưng điều chính yếu là xem xét toàn bộ những thông tin tiên lượng được mang lại từ gắng sức.

Hình 11: Một biểu đồ được đề xuất để thiết lập tiên lượng từ trắc nghiệm hô hấp tim mạch gắng sức ở bệnh nhân suy tim có điều trị bêtabloquant hay không (theo Corra và cs ⁽³⁷⁾). TNGS: trắc nghiệm gắng sức.

Tài liệu tham khảo:

1.  Franciosa J, Ziesche S, Wilen H. Functional capacity of patients with chronic left ventricular failure: relationship of bicycle exercise performance to clinical and hemodynamic characterisation. Am J Med. 1979;67:460-466.

2.  Weber K, Kinasewitz G, Janicki J, Fishman A. Oxegen utilization and ventilation during exercise in patients with chronic cardiac failure. Circulation. 1982;65:1213-1223.

3.  Mancini D, Eisen H, Kussmaul W, Mull R, Edmunds L, Wilson J. Value of peak exercise oxygen consumption for optimal timing of cardiac transplantation in ambulatory patients. Circulation. 1991;83:778-786.

4.  Myers J, Gullestad L, Vagelos R, et al. Cardiopulmonary exercise testing and prognosis in severe heart failure: 14 mL/kg/min revisited. Am Heart J. 2000;139:78-84.

5.  Stelken AM, Younis LT, Jennison SH, et al. Prognostic value of cardiopulmonary exercise testing using percent achieved of predicted peak oxygen uptake for patients with ischemic and dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 1996;27:345-352.

6.  Cohen-Solal A, Barnier P, Pessione F, et al. Comparison of the long term prognostic value of peak exercise oxygen uptake and peak oxygen pulse in patients with chronic heart failure. Heart. 1998;78:572-576.

7.  Jones N, Makrides L Hitchcock C, McCartney N. Normal standards for an incremental progressive cycle ergometer test. Am Rev Respir Dis. 1985;131:700-708.

8.  Wasserman K, Hansen J, Sue D, Whipp B. Normal values. In: Wasserman K, Hansen J, Sue D, Whipp B, eds. Principles of exercise testing and interpretation. Philadelphia: Lea & Fibiger.1987:72-85.

9.  Osman AF, Mehra MR, Lavie CJ, Nunez E, Milani RV. The incremental prognostic importance of body fat adjusted peak oxygen consumption in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2000;36:2126-2131.

10.   Opasich C, Pinna GD, Bobbio M, et al. Peak exercise oxygen consumption in chronic heart failure: toward efficient use in the individual patient. J Am Coll Cardiol. 1998;31:766-775.

11.   Peterson LR, Schechtman KB, Ewald GA, et al. Timing of cardiac transplantation in patients with heart failure receiving beta-adrenergic blockers. J Heart Lung Transplant. 2003;22:1141-1148.

12.   Lund LH, Aaronson KD, Mancini DM. Predicting survival in ambulatory patients with severe heart failure on beta-blocker therapy. Am J Cardiol. 2003;92:1350-1354.

13.   Zugck C, Haunstetter A, Kruger C, et al. Impact of beta-blocker treatment on the prognostic value of currently used risk predictors in congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1615-1622.

14.   Huelsmann M, Stefenelli T, Berger R, Frey B, Pacher R. Prognostic impact of workload in patients with congestive heart failure. Am Heart J. 2002;143:308-312.

15.   Cohen-Solal A, Chabernaud J, Gourgon R. Comparison of oxygen uptake during bicycle exercise in patients with chronic heart failure and in normal subjects. J Am Coll Cardiol. 1990;16:80-85.

16.   Koike A, Itoh H, Kato M, et al. Prognostic power of ventilatory responses during submaximal exercise in patients with chronic heart disease. Chest. 2002;121:1581-1588.

17.   Lavie CJ, Milani RV, Mehra MR. Peak exercise oxygen pulse and prognosis in chronic heart failure. Am J Cardiol. 2004;93:588-593.

18.   Cohen-Solal A, Laperche T, Morvan D, Geneves M, Caviezel B, Gourgon R. Prolonged kinetics of recovery of oxygen consumption and ventilatory variables after maximal graded exercise in patients with chronic heart failure. Analysis with gas exchange and NMR spectroscopy study. Circulation. 1995;91:2924-2932.

19.   Cohen-Solal A, Tabet J, Logeart D, Bourgoin P, Tokmakova M, Dahan M. A non-invasively determined surrogate of cardiac power (“circulatory power”) at peak exercise is a powerful prognostic factor in chronic heart failure. Eur Heart J. 2002;23:806-814.

20.   Groote P, Millaire A, Decoulx E, Nugue O, Guimier P, Ducloux. Kinetics of oxygen consumption during and after exercise in patients with dilated cardiomyopathy. New markers of exercise intolerance with clinical implications. J Am Coll Cardiol. 1996;28:168-175.

21.   Roul G, Moulichon M, Bareiss P, et al. Prognostic factors of chronic heart failure in NYHA class II or III: value of invasive exercise heamodynamic data. Eur Heart J. 1995;16:1387-1398.

22.   Metra M, Faggiano P, D’Aloia A, et al. Use of cardiopulmonary exercise testing with hemodynamic monitoring in the prognostic assessment of ambulatory patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 1999;33:943-950.

23.   Mancini D, Katz S, Donchez L, Aaronson K. Coupling of hemodynamic measurements with oxygen consumption during exercise does not improve risk stratification in patients with heart failure. Circulation. 1996;94:2492-2496.

24.   Williams SG, Cooke GA, Wright DJ, et al. Peak exercise cardiac power output; a direct indicator of cardiac function strongly predictive of prognosis in chronic heart failure. Eur Heart J. 2001;22:1496-1503.

25.   Scharf C, Merz T, Kiowski W, Oechslin E, Schalcher C, Brunner-La Rocca HP. Pumping capacity during exercise predicts prognosis in patients with congestive heart failure. Chest. 2002;122:1333-1339.

26.   Osada N, Chaitman BR, Miller LW, et al. Cardiopulmonary exercise testing identifies low risk patients with heart failure and severely impaired exercise capacity considered for heart transplantation. J Am Coll Cardiol. 1998;31:577-582.

27.   Kleber FX, Vietzke G, Wernecke KD, et al. Impairment of ventilatory efficiency in heart failure: prognostic impact. Circulation. 2000;101:2803-2809.

28.   Francis DP, Shamim W, Davies LC, et al. Cardiopulmonary exercise testing for prognosis in chronic heart failure: continuous and independent prognostic value from VE/VCO(2) slope and peak VO(2). Eur Heart J. 2000;21:154-161.

29.   Cicoira M, Davos CH, Florea V, et al. Chronic heart failure in the very elderly : clinical status, survival, and prognostic factors in 188 patients more than 70 years old. Am Heart J. 2001;142:174-180.

30.   Tabet JY, Beauvais F, Thabut G, Tartiere JM, Logeart D, Cohen-Solal A. A critical appraisal of the prognostic value of the VE/VCO2 slope in chronic heart failure. Eur J Cardivasc Prev Rehabil. 2003;10:267-272.

31.   Corra U, Mezzani A, Bosimini E, Scapellato F, Imparato A, Giannuzzi P. Ventilatory response to exercise improves risk stratification in patients with chronic heart failure and intermediate functional capacity. Am Heart J. 2002;143:418-426.

32.   Robbins M, Francis G, Pashkow F, et al. Ventilatory and heart rate responses to exercise. Better predictors of heart failure mortality than peak oxygen consumption. Circulation. 1999;100:2411-2417.

33.   Kremsen C, O’Toole M, Leff A. Oscillatory hyperventilation in severe congestive heart failure secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy or to ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol. 1987;59:900-905.

34.   Francis DP, Davies LC, Piepoli M, Rauchhaus M, Ponikowski P, Coats AJ. Origin of oscillatory kinetics of respiratory gas exchange in chronic heart failure. Circulation. 1999;100:1065-1070.

35.   Corra U, Giordano A, Bosimini E, et al. Oscillatory ventilation during exercise in patients with chronic heart failure : clinical correlates and prognostic implications. Chest. 2002;121:1572-1580.

36.   Leite JJ, Mansur AJ, de Freitas HF, et al. Periodic breathing during incremental exercise predicts mortality in patients with chronic heart failure evaluated for cardiac transplantation. J Am Coll Cardiol. 2003;41:2175-2181.

37. Corra U, Mezzani A, Bosimini E, et al. Limited predictive value of cardiopulmonary exercise indices in patients with moderate chronic heart failure treated with carvedilol. Am Heart J. 2004;147:553-560.