Những suy nghĩ mới trong sử dụng bước đầu liệu pháp phối hợp chống tăng áp

Một tỉ lệ cao bệnh nhân không đạt được đích huyết áp (HA) được đề ra trong các hướng dẫn điều trị tăng huyết áp (<140/90 mmHg trong tăng huyết áp không biến chứng; <130/80 mmHg trong tiểu đường týp 2 hoặc bệnh thận)

Một tỉ lệ cao bệnh nhân không đạt được đích huyết áp (HA) được đề ra trong các hướng dẫn điều trị tăng huyết áp (<140/90 mmHg trong tăng huyết áp không biến chứng; <130/80 mmHg trong tiểu đường týp 2 hoặc bệnh thận), một phần vì liệu pháp đơn trị tỏ ra không đủ ở nhiều bệnh nhân. Đặc biệt, những bệnh nhân tăng huyết áp vừa hoặc nặng không được kiểm soát và/hoặc có các yếu tố nguy cơ tim mạch đi kèm vẫn là những người có nguy cơ cao gặp tai biến tim mạch và tình huống cấp cứu tăng huyết áp. Nhận thức được sự cấp bách của việc điều trị tăng huyết áp vừa và nặng, Báo các lần thứ 7 của Ủy ban Liên tịch Quốc gia về Dự phòng, Phát hiện, Đánh giá, và Điều trị Tăng huyết áp (JNC 7) đã đề nghị sử dụng từ đầu các liệu pháp 2 thuốc ở bệnh nhân có HA tâm thu cao hơn trị số đích >20 mmHg hoặc HA tâm trương cao hơn trị số đích >10 mm. Các phác đồ thường phải bao gồm một thuốc lợi tiểu thiazid và, đối với bệnh nhân tiểu đường hoặc có bệnh thận, một thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin. Gần đây, số liệu thử nghiệm lâm sàng cho thấy điều trị chống tăng áp bước đầu đối với tăng huyết áp vừa và nặng bằng các phối hợp liều cố định được chọn lựa cẩn thận đem lại một tỉ lệ đạt đích HA cao, một phác đồ dùng thuốc đơn giản, và khả năng được dung nạp ưu việt hơn so với liệu pháp đơn trị. (J Clin Hypertens. 2007;9(12 suppl 5):5-14) ©2007

Một tỉ lệ cao bệnh nhân không đạt được đích huyết áp (HA) được đề ra trong các hướng dẫn điều trị tăng huyết áp (<140/90 mmHg trong tăng huyết áp không biến chứng; <130/80 mmHg trong tiểu đường týp 2 hoặc bệnh thận), một phần vì liệu pháp đơn trị tỏ ra không đủ ở nhiều bệnh nhân. Đặc biệt, những bệnh nhân tăng huyết áp vừa hoặc nặng không được kiểm soát và/hoặc có các yếu tố nguy cơ tim mạch đi kèm vẫn là những người có nguy cơ cao gặp tai biến tim mạch và tình huống cấp cứu tăng huyết áp. Nhận thức được sự cấp bách của việc điều trị tăng huyết áp vừa và nặng, Báo các lần thứ 7 của Ủy ban Liên tịch Quốc gia về Dự phòng, Phát hiện, Đánh giá, và Điều trị Tăng huyết áp (JNC 7) đã đề nghị sử dụng từ đầu các liệu pháp 2 thuốc ở bệnh nhân có HA tâm thu cao hơn trị số đích >20 mmHg hoặc HA tâm trương cao hơn trị số đích >10 mm. Các phác đồ thường phải bao gồm một thuốc lợi tiểu thiazid và, đối với bệnh nhân tiểu đường hoặc có bệnh thận, một thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin. Gần đây, số liệu thử nghiệm lâm sàng cho thấy điều trị chống tăng áp bước đầu đối với tăng huyết áp vừa và nặng bằng các phối hợp liều cố định được chọn lựa cẩn thận đem lại một tỉ lệ đạt đích HA cao, một phác đồ dùng thuốc đơn giản, và khả năng được dung nạp ưu việt hơn so với liệu pháp đơn trị. (J Clin Hypertens. 2007;9(12 suppl 5):5-14) ©2007

Tăng huyết áp là một bệnh khá phổ biến, ảnh hưởng hơn 65 triệu người Mỹ trưởng thành, hay một phần ba dân số người lớn.1,2 Là một trong những yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được quan trọng nhất đối với bệnh tim mạch, có một sự tương quan dương dốc đứng, liên tục, nhất quán, và độc lập giữa huyết áp (HA) và biến chứng lẫn tử vong tim mạch.3-7 Trong phổ HA từ 115/75 đến 185/115 mmHg, nguy cơ chết do bệnh tim thiếu máu cục bộ và đột quỵ tăng tuyến tính đối với người ở tất cả các nhóm tuổi từ 40 đến 89 tuổi.3 Đối với người từ 40 đến 69 tuổi, hễ HA tâm thu tăng mỗi 20 mm hoặc HA tâm trương tăng mỗi 10 mmHg thì tỉ lệ tử vong do bệnh tim thiếu máu cục bộ và đột quỵ tăng gấp đôi.3 Vì vậy, bệnh nhân tăng huyết áp vừa hoặc nặng (HA tâm thu >160 mmHg hoặc HA tâm trương >100 mmHg) không được kiểm soát sẽ có nhiều khả năng gặp các kết cục tim mạch xấu. Đặc biệt, sự phơi nhiễm với các mức HA quá cao sẽ kết hợp với nguy cơ to lớn trước mắt về tăng huyết áp khẩn (tức là HA tâm trương ≥120 mmHg) hoặc tăng huyết áp cấp cứu, vốn cũng bao gồm cả tổn hại cơ quan đích diễn tiến nhanh. Trường hợp sau này thường đưa đến việc nằm viện vì các tai biến như suy tim ứ huyết, xuất huyết nội sọ, vỡ phình mạch, và sự tiến triển của bệnh võng mạc và bệnh thận do tăng huyết áp.8-10

Trong thực hành, khoảng phân nửa số bệnh nhân được điều trị không đạt được đích HA được đề ra trong các hướng dẫn điều trị tăng huyết áp (<140/90 mmHg ở bệnh nhân tăng huyết áp không biến chứng và <130/80 mmHg ở bệnh nhân tiểu đường týp 2 hoặc có bệnh thận), và cần có những mỗ lực lớn hơn để cải thiện sự kiểm soát HA và giảm nguy cơ tim mạch trên qui mô toàn quốc. Một giải thích quan trọng cho tỉ lệ kiểm soát tăng huyết áp kém là liệu pháp đơn trị không đủ để đạt được đích HA ở nhiều bệnh nhân. Điều này được củng cố bởi những kết quả gần đây của nghiên cứu ALHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial),11 cho thấy các nháng điều trị với thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn kênh calci, và thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC) đều tương tự nhau trong việc làm giảm các kết cục bệnh tim mạch vành ở hơn 33000 đối tượng tham gia nghiên cứu bị tăng huyết áp dộ 1 hoặc 2 và có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ cộng thêm của bệnh tim mạch vành. Tuy vậy, khi kết thúc 5 năm điều trị, mức HA ở 34% tổng số đối tượng nghiên cứu không đạt đích <140/90 mmHg dù rằng >45% số đối tượng được dùng liệu pháp chống tăng áp bước 2, bước 3, và/hoặc liệu pháp chống tăng áp khác. Bài tổng quan này khảo sát cơ sở lý luận của việc sử dụng liệu pháp phối hợp liều cố định nhiều hơn để điều trị bước đầu cho bệnh nhân tăng huyết áp vừa và nặng, một xử trí thực hành ngày càng được các bác sị chuyên khoa tăng huyết áp công nhận. Ngoài ra, chúng tôi còn điểm lại số liệu về độ an toàn và hiệu quả từ các thử nghiệm lâm sàng hiện có về các liệu pháp phối hợp tiềm năng trên bệnh nhân tăng huyết áp vừa và nặng.

NGUY CƠ TIM MẠCH Ở BỆNH NHÂN TĂNG HUYẾT ÁP VỪA VÀ NẶNG

Phơi nhiễm liên tục với các mức HA cao vừa phải hoặc nặng nề sẽ kết hợp với một sự gia tăng thật sự nguy cơ tai biến tim mạch.3-7 Bệnh tăng huyết áp nặng thậm chí có thể dẫn đến các cơn tăng áp.9,12-14 Hai nghiên cứu trước kia, nghiên cứu VA Coop (Veterans Administration Cooperative)12,13 và một nghiên cứu của Viện Tim, Phổi, và Máu Quốc gia (NHLBI),14 đã chứng minh một xuất độ tương đối cao của các trường hợp cấp cứu tăng huyết áp trên bệnh nhân bị tăng huyết áp nặng. Điểm quan trọng là cả 2 nghiên cứu còn cho thấy là giảm HA với liệu pháp bước đầu với 2 hoặc 3 thuốc đã ngăn chặn nhanh chóng và gần như hoàn toàn những trường hợp cấp cứu ấy. Trong nghiên cứu bước ngoặt VA Coop, 143 bệnh nhân có mức HA tâm trương ban đầu từ 115 đến 129 mmHg (trung bình 121 mmHg).12,13 Tổng cộng có 27 bệnh nhân ở nhóm giả dược gặp biến chứng tăng huyết áp nặng trong thời gian 1,3 năm, hay 1 cơn trên mỗi 4 bệnh nhân-năm. Trái lại, không có bệnh nhân nào ở nhóm dùng liệu pháp chống tăng áp nhiều thuốc có những biến chứng này; vì vậy nghiên cứu đã được chấm dứt. Hơn nữa, sự khác biệt giữa hai nhóm sớm được nhận thấy trong nghiên cứu; số biến chứng ở nhóm giả dược so với nhóm dùng thuốc có hoạt tính là 5 so với 0 sau 2 tháng và là 9 so với 0 sau 6 tháng.

Nghiên cứu NHLBI thu nhận 87 bệnh nhân có mức HA tâm trương trung bình là 109,5 mmHg.14 Nguy cơ thặng dư của các biến cố bệnh ở 42 bệnh nhân điều trị giả dược là 13 trường hợp qua 2 năm, được suy ra là 1 biến cố cho mỗi bệnh nhân-năm. Ở nhóm giả dược, có 5 trường hợp bệnh võng mạc (độ 3 hoặc nặng hơn), 8 bệnh nhân bị suy tim ứ huyết, và 4 trường hợp nhức đầu nặng mới mắc. Trái lại, không có bệnh nhân nào dùng liệu pháp chống tăng áp phối hợp gặp những phản ứng bất lợi này. Một lần nữa, lợi ích của điều trị nhiều thuốc hơn hẳn giả dược đã được nhận thấy sớm trong nghiên cứu.

Số liệu từ những thử nghiệm lâm sàng lớn gần đây ủng hộ giả thiết cho rằng thời gian cần thiết để đạt mức HA đích ảnh hưởng đến kết cục tim mạch ở bệnh nhân có nguy cao.15-17 Nghiên cứu VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation)15 đã so sánh tỉ lệ hạ áp và tỉ lệ tai biến lâm sàng giữ bệnh nhân được điều trị với thuốc chẹn thụ thể angiotensin (CTTA) valsartan và thuốc chẹn kênh calci amlodipin, cũng như giữa những bệnh nhân đạt được sự kiểm soát HA tức thời hoặc chậm trễ. Khoảng 15.000 bệnh nhân có mức HA trung bình là 155/88 mmHg được theo dõi khoảng 4,2 năm. Sự kiểm soát sớm HA, độc lập với loại thuốc dùng, kết hợp với những tỉ lệ thấp hơn một cách có ý nghĩa của các tai biến tim phối hợp, đột quỵ, nhồi máu cơ tim, và tử vong. Cácc tác giả của nghiên cứu VALUE gợi ý rằng cấn đạt được đích HA trong vòng một thời gian tương đối ngắn (vài tuần hoặc vài tháng), ít nhất là ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao. Số liệu của các nghiên cứu SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly0)16 và Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe)17 gợi ý rằng khởi trị liệu pháp chống tăng áp trễ từ 3 tháng đến 2 năm có thể làm tăng nguy cơ của một vài kết điểm tim mạch, đặc biệt là đột quỵ.

Từ những thử nghiệm lâm sàng qui mô lớn, có thể thấy rõ là mức khác biệt 3 hoặc 4 mmHg trong HA thường dẫn đến một mức giảm lớn bất xứng về tỉ lệ tai biến lâm sàng.6,11,15,18-20 trong một tổng phân tích gồm 9 nghiên cứu quan sát tiền cứu lớn, các mức giảm kéo dài 5, 7,5, và 10 mmHg của HA tâm trương, theo thứ tự, kết hợp với các mức giảm tỉ lệ đột quỵ được 34%, 46%, và 56% và các xuất độ bệnh tim mạch vành giảm được 21%, 29%, và 37%.4 Tương tự, trong 14 nghiên cứu quan sát tiền cứu, mức giảm HA tâm trương từ 5 đến 6 mmHg kết hợp với các tỉ lệ đột quỵ thấp hơn 35% đến 40% và tỉ lệ bệnh tim mạch vành thấp hơn 20% đến 25%.5

CƠ SỞ LÝ LUẬN CỦA LIỆU PHÁP PHỐI HỢP CHỐNG TĂNG ÁP BƯỚC ĐẦU

Để bảo vệ tim mạch tối đa, các hướng dẫn điều trị tăng huyết áp khuyến nghị rằng HA được kiểm soát ở mức <140/90 mmHg trên bệnh nhân tăng huyết áp không có biến chứng và <130/80 mmHg trên bệnh nhân đồng thời có bệnh tiểu đường týp 2 hoặc bệnh thận.21-26 Tuy vậy, trong khoảng năm 2003 và 2004, chỉ có 37% số người Mỹ trưởng thành bị tăng huyết áp đã kiểm soát được HA <140/90 mmHg, và 37% số bệnh nhân tiểu đường týp 2 đạt đích <130/80 mmHg.2 Các tỉ lệ kiểm soát tăng huyết áp tương tự đã được báo cáo trên khắp thế giới.27 Hơn nữa, tuy số liệu còn hạn chế, nhưng xem ra tỉ lệ bệnh nhân bị tăng huyết áp nặng đạt được HA mục tiêu thậm chí còn thấp hơn.

Có một số lý do có thể giải thích cho tình trạng điều trị không đúng mức hiện nay đối với tăng huyết áp. Đó là sự kém tuân thủ của bệnh nhân đối với việc dùng thuốc, chủ yếu do các phản ứng bất lợi và thiếu cách dùng thuốc tiện lợi28; sự miễn cưỡng của thầy thuốc trong việc nhanh chóng thay đổi hoặc tăng liều từ đầu đối với liệu pháp đã chọn để đạt được sự kiểm soát HA29,30; và sự chú ý không đúng mức đến nhiều yếu tố xã hội ảnh hưởng sự kiểm soát HA.31 Như vậy, rõ ràng khả năng được dung nạp và sự sử dụng/tăng liều thuận tiện của phác đồ thuốc là những yếu tố quan trọng khi chọn liệu pháp chống tăng áp. Một cách giải thích quan trọng khác của tỉ lệ thấp kiểm soát tăng huyết áp hiện nay là liệu pháp đơn trị không không đạt được đích HA ở nhiều bệnh nhân. Tăng huyết áp là một bệnh đa yếu tố, và đích HA chỉ đạt được ở 40% đến 50% số bệnh nhân đang dùng một thuốc chống tăng áp duy nhất tác động đến một cơ chế.32,33 Bằng chứng về sức ỳ của thầy thuốc được thể hiện trong một cuộc điều tra gần đây cho thấy >30% số bệnh nhân tiếp tục dùng cùng một liệu pháp chống tăng áp cho dù HA tăng cao.34

So với việc sử dụng 3 thuốc riêng biệt, các phối hợp liều cố định là những phác đồ sử dụng đơn giản hơn, tâo thuận lợi cho sự tuân thủ và theo đuổi điều trị. Sử dụng bước đầu liệu pháp chống tăng áp phối hợp liều cố định có nhiều lợi ích so với liệu pháp đơn trị. Các phối hợp liều cố định đem lại hiệu quả hạ áp cộng lực hoặc hiệp lực, với tiềm năng cho tỉ lệ đáp ứng HA lớn hơn.35-39 Điểm quan trọng là sự sớm bình thường hóa HA có thể củng cố mạnh mẽ động lực của bệnh nhân để gắn bó với điều trị suốt đời.28,40 Các phối hợp liều cố định cũng cung cấp một phác đồ dùng thuốc tiện lợi, với số viên thuốc ít hơn và qui trình tăng liều đơn giản, qua đó càng tăng thêm tiềm năng tuân trị của bệnh nhân và việc đạt đích HA. Hơn nữa, việc lựa chọn cẩn thận những phối hợp thuốc chống tăng áp có thể làm giảm bớt các phản ứng bất lợi  Chẳng hạn, sự mất kali do thuốc lợi tiểu gây ra thường có thể chặn đứng bằng cách dùng đồng thời với thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc CTTA.41,42

CÁC HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP VỪA VÀ NẶNG

Các hướng dẫn điều trị tăng huyết áp đã phát triển những hệ thống phân loại, trong đó các ngưỡng HA khác nhau được gán cho những độ nặng tùy chọn của tăng huyết áp.22,23,25 Ví dụ, Báo cáo lần thứ 7 Ủy ban Liên tịch Quốc gia về Dự phòng, Phát hiện, Đánh giá và Điều trị  Tăng huyết áp mmittee (JNC 7)22 đã phân loại các ngưỡng HA là nình thường, tiến tăng huyết áp, tăng huyết áp độ 1, và tăng huyết áp độ 2 (Bảng I). Đối với tăng huyết áp độ 1 (HA tâm thu 140-159 mmHg hoặc HA tâm trương 90-99 mmHg), JNC 7 khuyến nghị vừa thay đổi lối sống và dùng liệu pháp đơn trị chống tăng áp. Nhận thức được sự cấp bách của việc điều trị tăng huyết áp vừa và nặng, bản hướng dẫn này đề nghị dùng từ đầu 2 thuốc chống tăng áp ở bệnh nhân có HA tâm thu ≥160 mmHg (>20 mmHg so với trị số đích) hoặc HA tâm trương ≥100 mmHg (>10 mmHg so với trị số đích).

Bảng I. Phân loại huyết áp theo JNC 722
Phân loại HA	HA tâm thu, mmHg	HA tâm trương, mmHg	Khuyên nghị điều trị của JNC 7
Bình thường	<120	and <80	–
Tiền tăng huyết áp	120-139	or 80-89	Thay đổi lối sống
Tăng huyết áp giai đoạn 1	140-159	or 90-99	Thay đổi lối sống và có thể điều trị 1 thuốc (thiazid, CTTA, U7CMC, chẹn b, chẹn kênh calci)
Tăng huyết áp giai đoạn 2	≥160	or ≥100	Thay đổi lối sống và điều trị 2 thuốc (thiazid cộng với CTTA, ƯCMC, chẹn b, chẹn kênh calci)
Viết tắt: HA = huyết áp; CTTA = chẹn thụ thể angiotensin, ƯCMC = ức chế men chuyển; JNC 7= Báo cáo lần thứ 7 của Ủy ban Liên tịch Quốc gia về Dự phòng, Phát hiện, Đánh giá và Điều trị Tăng huyết áp.

 

Bảng II. Các khuyến nghị đối với liệu pháp chống tăng áp ban đầu
Các bản hướng dẫn điều trị tăng huyết áp	Mức HA cần được điều trị phối hợp thuốc chống tăng áp bước đầu
JNC 722	HA tâm thu >20 mmHg hoặc HA tâm trương >10 mmHg so với trị số đích
Hột Thận Quốc gia K/DOQI 21	HA tâm thu cao hơn đích >20 mmHg, tùy theo giai đoạn bệnh thận mạn tính và nguy cơ bệnh tim mạch
Tuyên bố đồng thuận của Nhóm Công tác của ISHIB về Tăng huyết ở người Mỹ gốc Phi24	Người Mỹ gốc Phi có HA tâm thu ≥15 mmHg hoặc HA tâm trương ≥10 mmHg so với trị số đích
ESH/ESC23	Bệnh nhân nguy cơ cao tùy theo mức HA và các biến chứng của bệnh tim mạch
Hội Tiểu đường Hoa Kỳ26	Bệnh nhân tiểu đường týp 2 có HA >130/80 mmHg
Viết tắt: HA = huyết áp, ESH/ESC = Hội tăng huyết áp châu Âu/Hội Tim học châu Âu; ISHIB = Hiệp hội quốc tế về Tăng huyết áp ở người da đen; JNC 7 =  Báo cáo lần thứ 7 của Ủy ban Liên tịch Quốc gia về Dự phòng, Phát hiện, Đánh giá và Điều trị Tăng huyết áp; K/DOQI = Chương trình Chất lượng Kết cục Bệnh Thận.

Các hướng điều trị tăng huyết áp khác cũng khuyên dùng ≥2 thuốc chống tăng áp ở bệnh nhân co HA cao hơn trị số đích một mức độ nào đó (Bảng II).21-24,26 Hướng dẫn của Chương trình Kết cục Bệnh Thận thuộc Hội Thận Quốc gia tán trợ liệu pháp phối hợp ở bệnh nhân có HA tâm thu >20 mmHg so với trị số đích, tùy theo giai đoạn của bệnh thận mạn tính và bệnh tim mạch.21 Tuyên bố đồng thuận của Nhóm Công tác Tăng huyết áp ở người Mỹ gốc Phi khuyên dùng các phối hợp chống tăng áp ở bệnh nhân có HA tâm thu cao hơn trị số đích ≥15 mmHg hoặc HA tâm trương cao hơn trị số đích ≥10 mmHg; những trị số ngưỡng thấp này phản ánh nguy cơ tim mạch có phần nào cao hơn được nhận thấy ở người da đen so với các chủng tộc khác.24 Bản hướng dẫn của Hội Tăng huyết áp châu Âu / Hội Tim châu Âu và Hội Tiểu đường Hoa Kỳ cũng ủng hộ liệu pháp nhiều thuốc ở bệnh nhân có nguy cơ cao, tùy theo HA và các biến chứng tim mạch.23,26

Sự lựa chon liệu pháp chống tăng áp ban đầu có thể ảnh hưởng có ý nghĩa đến hiệu quả hạ áp, sự đạt đích, và sự tuân trị lâu dài của bệnh nhân. JNC 7 khuyến nghị rằng một trong những thuốc dùng trong phối hợp thường là một thuốc lợi tiểu thiazid, như hydrochlorothiazid (HCTZ) và thuốc kia là một thuốc ức chế men chuyển, thuốc CTTA, thuốc chẹn b, hoặc thuốc chẹn kênh calci.22 Việc lựa chọn các phối hợp thuốc chống tăng áp thích hợp có thể có những lợi ích tiềm năng độc lập với tác dụng hạ áp. Angiotensin II là tác nhân chính của hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), và ngoài tác dụng trên HA nó còn giữ vai trò trung tâm trong sinh lý bệnh học cỷa bệnh tim mạch và sự hư tổn cơ quan đích. Các thuốc chẹn RAAS, thuốc ức chế men chuyển, và thuốc CTTA ức chế những tác hại của angiotensin II. Vì vậy, những loại thuốc chống tăng áp này còn có thể bảo vệ tim mạch bên cạnh tác dụng hạ áp của chúng,43-47 và chúng được các hướng dẫn điều trị tăng huyết áp khuyên dùng để điều trị bệnh nhân có bệnh tiểu đường týp 2 hoặc bệnh thận.21,22,24,48

Hình: Sự thay đổi trung bình so với ban đầu về huyết áp tâm thu và tâm trương khi ngồi (SeSBP/SeDBP) trong 7 tuần nghiên cứu mù đôi với điều trị ban đầu bằng phối hợp liều cố định irbesartan (IRB)/hydrochlorothiazid (HCTZ) so với đơn liệu pháp irbesartan ở bệnh nhân tăng huyết áp nặng. Số liệu của Neutel và cs.⁴⁹

KINH NGHIỆM LÂM SÀNG vỚI LIỆU PHÁP PHỐI HỢP CHỐNG TĂNG ÁP BƯỚC ĐẦU TRONG TĂNG HUYẾT ÁP VỪA VÀ NẶNG

Hiệu quả hạ áp và độ an toàn của các thuốc chống tăng áp bước đầu được JNC 7 khuyến nghị ở bệnh nhân tăng huyết áp từ vừa đến nặng đã được khảo sát trong một số thử nghiệm lâm sàng (Bảng II).49-56 Nhìn chung, số liệu ủng hộ cho các khuyến nghị sử dụng phương pháp này rộng rãi hơn ở những bệnh nhân này. Dưới đây là một tóm tắt chi tiết hơn về các nghiên cứu trên bệnh nhân tăng huyết áp từ vừa đến nặng.

Irbesartan ngày dùng một lần phối hợp với HCTZ, cũng như các phối hợp CTTA/thiazid khác và phối hợp thuốc ức chế men chuyển/thiazid được báo cáo là có hiệu quả hạ thấp HA và an toàn ở bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến vừa.41,57-60 Trong một nghiên cứu lớn trên bệnh nhân tăng huyết áp nặng, sự kiểm soát HA nhanh chóng trong vòng một tuần đã được chứng minh với liệu pháp phối hợp liều cố định irbesartan/thiazid so với đon liệu pháp irbesartan (Bảng II).49 Bệnh nhân không điều trị có HA tâm trương ≥110 mmHg hoặc bệnh nhân có HA tâm trương ≥100 mmHg sau ít nhất 4 tuần dùng đơn liệu pháp chống tăng áp được nhận vào nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm song sóng, kéo dài 7 tuần này. Tỉ lệ phân lô ngẫu nhiên là 2:1 để dùng phối hợp liêu cố định irbesartan/HCTZ 150/12,5 mg từ đầu rồi tăng liều nhanh lên 300/25 mg sau tuần 1 (n=468), hoặc dùng irbesartan 150 mg tăng liều nhanh lên 300 mg sau tuần 1 (n=229). Đến tuần 5, irbesartan/HCTZ làm giảm HA lớn hơn so với ban đầu (31/24 so với 21/19 mmHg), và tỉ lệ bệnh nhân đạt HA tâm trương đáy <90 mmHg cao hơn so với đơn liệu pháp irbesartan (kết điểm chính, 47% so với 33%; P=0,0005). Đến tuần 5, đích HA <140/90 mmHg đạt được ở 35% số bệnh nhân dùng liệu pháp phối hợp và 19% số bệnh nhân dùng đơn liệu pháp. Mức giảm HA, cả tâm thu lẫn tâm trương, so với lúc đầu ờ nhóm irbesartan/HCTZ lớn hơn hẳn nhóm đơn liệu pháp irbesartan được nhận thấy ở tất cả các thời điểm khảo sát (Hình). Nhờ đó bệnh nhân được điều trị với phác đồ phối hợp ít gặp phải các mức HA tâm trương cao, mức khác biệt là 26 bệnh nhân-tuần trên mỗi 100 bệnh nhân được điều trị (P=0,004).61 Hơn nữa,  bệnh nhân được điều trị irbesartan/ HCTZ ít có khả năng bị tăng huyết áp nặng (HA tâm thu ≥ 180 mmHg hoặc HA tâm trương ≥ 110 mmHg) hơn một cách có ý nghĩa so với bệnh nhân dùng irbesartan sau 5 tuần điều trị (5,4% so với 13,8%; P=0,0003).

Thiết kế tăng liều nhanh của nghiên cứu này là nhắm đến sự lo ngại chình về độ an toàn của điều trị tăng huyết áp (tức là hạ HA quá nhanh có thể dẫn đến tụt huyết áp, chóng mặt, và ngất). Thật vậy, dù mức giảm HA nhanh hơn và mạnh hơn ở bệnh nhân dùng điều trị phối hợp irbesartan/HCTZ, nhưng bệnh nhân có tần suất phản ứng bất lợi ít hơn so với người dùng đơn liệu pháp irbesartan.49 Xuất độ phối hợp của các phản ứng bất lợi qui định trước (hạ huyết áp, chóng mặt, ngất, nhức đầu, hạ/tăng kali-máu) ở nhóm irbesartan/HCTZ thấp hơn nhóm irbesartan (8,8% so với 11,5%); chì có nhức đầu (4,3% so với 6,6%) và chóng mặt (3,6% so với 4,0%) là xảy ra với xuất độ >1%. Trong nghiên cứu này không có trường hợp nào bị ngất, và hiếm thấy hạ huyết áp ở các nhóm dùng liệu pháp phối hợp và liệu pháp đơn trị (0,6% so với 0%). Không có các phản ứng bất lợi nghiêm trọng liên quan đến điều trị và không có tử vong. Hơn nữa, tỉ lệ ngưng điều trị vì phản ứng bất lợi là thấp (1,9% đối với liệu pháp phối hợp và 2,2% đối với liệu pháp đơn trị).

Một thử nghiệm điều trị bước đầu với irbesartan/HCTZ liều cố định đã được hoàn tất gần đây trên bệnh nhân tăng huyết áp vừa, trong đó thuốc phối hợp có hiệu quả hơn một cách rõ rệt so với liệu pháp đơn trị với mỗi thuốc thành phần (Bảng II).53 Những bệnh nhân hợp lệ bị tăng huyết áp không được điều trị (HA 160-180/<110 mmHg hoặc 130-180/100-110 mmHg) hoặc tăng huyết áp không được kiểm soát khi dùng liệu pháp đơn trị chống tăng áp ít nhất là 4 tuần (HA 150-180/<110 mmHg hoặc 130-180/95-110 mmHg). Bệnh nhân được phân lô ngẫu nhiên theo tỉ lệ 3:1:1 để điều trị phối hợp liều cố định irbesartan/HCTZ 150/12,5 mg tăng liều nhanh lên 300/25 mg sau tuần 2 (n=328), irbesartan 150 mg chỉnh liều nhanh lên 300 mg sau tuần 2 (n=106), hoặc HCTZ 12,5 mg tăng liều nhanh lên 25 mg sau tuần 2 (n=104). Phối hợp liều cố định làm giảm HA tâm thu nhiều hơn một cách có ý nghĩa vào tuần 8 (kết điểm chính) so với mỗi phác đồ đơn trị, với mức khác biệt trung bình là 5,0 và 11,3 mmHg, theo thứ tự, so với irbesartan và HCTZ (P=0,0016 và P<0,0001). Tỉ lệ đạt đích HA ở bệnh nhân điều trị irbesartan/HCTZ (53,4%) cao hơn một cách có ý nghĩa so với bệnh nhân dùng irbesartan (40,6%; P=0,025) hoặc HCTZ (20,2%; P<0,0001). Irbesartan/HCTZ cho thấy có độ an toàn tương tự với irbesartan đơn thuần hoặc HCTZ đơn thuần, với tỉ lệ phản ứng bất lợi nói chung và phản ứng bất lợi được qui định trước, theo thứ tự, xảy ra ở 47% và 11%, 45% và 7%, và 39% và 7% số bệnh nhân.

Losartan/HCTZ liều cố định có hiệu quả hơn liệu pháp đơn trị ở 585 bệnh nhân tăng huyết áp nặng (HA tâm trương ≥ 110 mmHg và HA tâm thu ≤ 220 mmHg và đang dùng ít nhất là 2 thuốc cha khi tầm soát) (Bảng II).50 Trong nghiên cứu 6 tuần, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi này, bệnh nhân được dùng losartan/ HCTZ 50/12,5 mg (tăng lên 100/25 mg ở tuần 4, nếu cần) hoặc losartan 50 mg (tăng lên 100 ở tuần 2 và 150 mg ở tuần 4, nếu cấn). Tỉ lệ đạt đích HA tâm trương <90 mmHg ở bệnh nhân điều trị phối hợp nhiều hơn so với  bệnh nhân dùng đơn liệu pháp vào tuần 4 (kết điểm chính, 19,6% so với 9,9%; P=0,002) và vào tuần 6 (31% so với 12,6%; P<0,001). Tỉ lệ phản ứng bất lợi toàn bộ ở nhánh phối hợp có thuốc CTTA thấp hơn so với liệu pháp đơn trị (43% so với 53%). Xuất độ gặp tác dụng phụ ở liều đầu và các phản ứng bất lợi cần đặc biệt quan tâm (hạ huyết áp, ngất, chóng mặt, răng creatinin huyết thanh) nói chung là thấp và không có sự khác biệt giữa hai nhóm điều trị. Xuất độ phản ứng bất lợi ở thận (tăng nồng độ creatinin huyết thanh) ở nhóm phối hợp cũng giảm so với nhóm dùng đơn liệu pháp (0,5% so với 1,1%). Không xảy ra phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc hoặc trường hợp tử vong nào trong thời gian nghiên cứu.

Một nghiên cứu 12 tuần, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đã chứng minh sự hạ áp hữu hiệu và và đạt mục tiêu HA với losartan/ HCTZ lẫn với olmesartan/HCTZ ở 613 bệnh nhân tăng huyết áp từ vừa đến nặng mới được chẩn đoán (HA tâm trương trung bình ≥ 110 đến ≤ 120 mmHg và HA tâm thu trung bình ≥ 160 mmHg) hoặc không được kiểm soát thỏa đáng (HA tâm trương 90-110 mmHg), dù đang dùng ít nhất là 1 thuốc chống tăng áp (Bảng II).51 Cả hai phác đồ phối hợp có CTTA đều được dung nạp tốt. Không có phản ứng bất lợi nghiệm trọng liên quan đến điều trị  hoặc tử vong. Phản ứng bất lợi thường gặp nhất ở các nhóm olmesartan/HCTZ và losartan/ HCTZ, theo thứ tự, là chóng mắt (5,4% và 3,5%) và nhức đầu (2,9% và 3,8%).

Valsartan 160 mg sau 4 tuần được điều chỉnh thành valsartan/HCTZ 160/25 mg hoặc 160/12,5 mg đem lại sự cải thiện tỉ lệ hạ thấp HA và tỉ lệ đáp ứng nhiều hơn đơn liệu pháp valsartan ở bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu giai đoạn 2 hoặc 3 trong một nghiên cứu 8 tuần, ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm song song (Bảng II).52 Một lần nũa, hiệu quả chống tăng áp lớn hơn một cách có ý nghĩa với các liệu pháp phối hợp không ảnh hưởng bất lợi đến khả năng dung nạp; tỉ lệ phản ứng bất lợi tương tự nhau với valsartan (28%), valsartan/ HCTZ 160/12,5 mg (29%), và valsartan/HCTZ 160/25 mg (34%).

KẾT LUẬN

Khoảng phân nửa số bệnh nhân tăng huyết áp được điều trị hiện không kiểm soát được bệnh, và điều này liên quan đến nhiều yếu tố, bao gồm hiệu quả hạ áp không đủ của liệu pháp đơn trị ở nhiều bệnh nhân. Kinh nghiệm lâm sàng có đủ lý do để không nên trì hoãn điều trị tấn công ở bệnh nhân tăng huyết áp từ vừa đến nặng, vốn là những người có nguy cơ cao gặp tai biến tim mạch và cấp cứu tăng huyết áp. Liệu pháp phối hợp làm giảm HA hữu hiệu hơn và nhanh chóng hơn liệu pháp một thuốc đơn độc, đưa đến sự ít thay đổi hơn về việc dùng thuốc và tìm đến thầy thuốc khám bệnh. Nó cũng giảm thiểu nguy cơ phản ứng bất lợi thông qua việc dùng liều thấp hơn của các thuốc thành phần so với liếu cần dùng trong đơn liệu pháp để đạt cùng một mức giảm HA. Sự đơn giản, khả năng được dung nạp, sự tiện lợi và hiệu quả kinh tế sẽ thúc đầy bệnh nhân tuân thủ phác đồ điều trị. Những lợi ích này của các phối hợp liều cố định cho thấy vai trò quan trọng khi dùng như một liệu pháp bước đầu, không những để hạ thấp HA mà còn làm giảm xuất độ biến chứng và tử vong tim mạch đi kèm.

Các phối hợp liều cố định thích hợp cho việc khởi sự điều trị thường phải gồm một thuốc lợi tiểu thiazid cộng với một thuốc CTTA hoặc thuốc ức chế men chuyển. Đối với bệnh nhân tăng huyết áp có bệnh tiểu đường týp 2 hoặc bệnh thận, một trong những thuốc cần dùng phải là thuốc ức chế men chuyển hoặc CTTA. Sử dụng bước đầu các phối hợp thuốc chống tăng áp liều cố định sẽ giúp làm giảm bệnh tim mạch và hư tổn cơ quan đích trên qui mô quần thể. Mặc dù có những bệnh nhân mà HA cao có thể kiểm soát bằng đơn liệu pháp, nhưng hiện nay không có phương cách nào nhận diện được những người này trong tổng quần thể bệnh nhân tăng huyết áp. Sử dụng liệu pháp phối hợp liều thấp sẽ không gây tổn hại cho những bệnh nhân ấy; thật vậy, tỉ số nguy cơ-lợi ích được dự kiến sẽ thuận lợi cho phương pháp dùng liệu pháp phối hợp vì nó đem lại sự hạ áp tốt hơn nhưng ít tác dụng phụ hơn. Lợi ích của việc kê toa các phối hợp liều cố định dùng làm liệu pháp ban đầu đã được nhiều chuyên gia tăng huyết áp thừa nhận; vì vậy, thầy thuốc chăm sóc ban đầu sẽ mong muốn xem xét cách tiếp cận hữu hiệu này dùng để điều trị tăng huyết áp trong tương lai.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1    Fields LE, Burt VL, Cutler JA, et al. The burden of adult hypertension in the United States 1999 to 2000: a rising tide. Hypertension. 2004;44:398-404.

2  Ong KL, Cheung BMY, Man YB, et al. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension among United States adults 1999-2004. Hypertension. 2007; 49: 69-75.

3   Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al, for the Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a metaanalysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet. 2002;360:1903-1913.

4    MacMahon S, Peto R, Cutler J, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lancet. 1990;335:765-774.

5    Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet  1990; 335: 827-838.

6    Vasan RS, Larson MG, Leip EP, et al. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease N Engl J Med. 2001;345:1291-1297.

7     Grimm RH Jr, Cohen JD, Smith WM, et al. Hypertension management in the Multiple Risk Factor Intervention  Trial (MRFIT). Six-year intervention results for men in special intervention and usual care groups. Arch Intern Med. 1985; 145:1191-1199.

8     Zampaglione B, Pascale C, Marchisio M, et al. Hypertensive urgencies and emergencies. Prevalence and clinical presentation. Hypertension. 1996;27:144-147.

9    Preston RA, Baltodano NM, Cienki J, et al. Clinical presentation and management of patients with uncontrolled, severe hypertension: results from a public teaching hospital. J Hum Hypertens. 1999;13:249-255.

10   Flanigan JS, Vitberg D. Hypertensive emergency and severe hypertension: what to treat, who to treat, and how to  treat. Med Clin North Am. 2006;90:439-451.

11 ALHAT Officers and Coordinators for the ALHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALHAT). JAMA. 2002;288:2981-2997.

12   Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mmHg. JAMA. 1967;202:1028-1034.

13   Effects of treatment on morbidity in hypertension. II. Results in patients with diastolic blood pressure averaging 90 through 114 mmHg. JAMA. 1970;213:1143-1152.

14 Wolff FW, Lindeman RD. Effects of treatment in hypertension. Results of a controlled study. J Chronic Dis. 1966;19:227-240.

15  Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363:2022-2031.

16   Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal  results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003;21:875-886.

17  Staessen JA, Thijisq L, Fagard R, et al. Effects of immediate versus delayed antihypertensive therapy on outcome in the Systolic Hypertension in Europe Trial. J Hypertens. 2004;22:847-857.

18   Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet. 1998;351:1755-1762.

19   Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000; 355:253-259.

20 The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342:145-153.

21  National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). Am J Kidney Dis. 2004;43(5 suppl 1):S1-S290.

22 Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206-1252.

23 Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2003;21:1011-1053.

24   Douglas JG, Bakris GL, Epstein M, et al. Management of high blood pressure in African Americans: consensus  statement of the Hypertension in African Americans Working Group of the International Society on Hypertension in Blacks. Arch Intern Med. 2003;163:525-541.

25 World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (IS H) statement on management of hypertension. J Hypertens. 2003;21:1983-1992.

26   Standards of medical care in diabetes-2007. Diabetes Care. 2007;30(suppl 1):S4-S41.

27   Wolf-Maier K, Cooper RS, Kramer H, et al. Hypertension treatment and control in five European countries,  Canada, and the United States. Hypertension. 2004;43:10-17.

28   Neutel JM, Smith DH. Improving patient compliance: a major goal in the management of hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2003;5:127-132.

29   Huse DM, Roht LH, Alpert JS, et al. Physicians’ knowledge, attitudes, and practice of pharmacologic treatment of hypertension. Ann Pharmacother. 2001;35:1173-1179.

30 Oliveria SA, Lapuerta P, McCarthy BD, et al. Physicianrelated barriers to the effective management of  ncontrolled hypertension. Arch Intern Med. 2002;162:413-420.

31  Martins D, Norris K. Hypertension treatment in African Americans: physiology is less important than sociology. Cleve Clin J Med. 2004;71:735-743.

32   Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, et al. Single-drug therapy for hypertension in men. A comparison of six antihypertensive agents with placebo. N Engl J Med. 1993;328:914-921.

33   Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC, for the Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Department of Veterans Affairs single-drug therapy of hypertension study. Revised figures and new data. Am J Hypertens. 1995;8:189-192.

34   Moser M, Franklin SS . Hypertension management: results of a new national survey for the Hypertension Education Foundation: Harris Interactive. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9:316-323.

35  Sica DA. Rationale for fixed-dose combinations in the treatment of hypertension: the cycle repeats. Drugs. 2002;62:443-462.

36   Gavras I, Rosenthal T. Combination therapy as firstline treatment for hypertension. Curr Hypertens Rep. 2004; 6:267-272.

37   Neutel JM, Smith DH, Weber MA. Low-dose combination therapy: an important first-line treatment in the  management of hypertension. Am J Hypertens. 2001; 14: 286-292.

38  Prisant LM. Fixed low-dose combination in first-line treatment of hypertension. J Hypertens Suppl. 2002; 20(suppl 1):S11-S19.

39  Skolnik NS, Beck JD, Clark M. Combination antihypertensive drugs: recommendations for use. Am Fam  Physician. 2000;61:3049-3056.

40 Waeber B. Combination therapy with ACE inhibitors/ angiotensin II receptor antagonists and diuretics in hypertension. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2003;1:43-50.

41 Kochar M, Guthrie R, Triscari J, et al. Matrix study of irbesartan with hydrochlorothiazide in mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens. 1999;12:797-805.

42   McGill JB, Reilly PA . Telmisartan plus hydrochlorothiazide versus telmisartan or hydrochlorothiazide monotherapy in patients with mild to moderate hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group trial. Clin Ther. 2001;23:833-850.

43  Karalliedde J, Viberti G. Evidence for renoprotection by blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system in hypertension and diabetes. J Hum Hypertens. 2006; 20: 239-253.

44   Izuhara Y, Nangaku M, Inagi R, et al. Renoprotective properties of angiotensin receptor blockers beyond blood  pressure  lowering. J Am Soc Nephrol. 2005;16:3631-3641.

45  Ruggenenti P, Perna A, Remuzzi G. ACE inhibitors to prevent end-stage renal disease: when to start and why  possibly never to stop: a post hoc analysis of the REIN trial results. Ramipril Efficacy in Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2001;12:2832-2837.

46  Tylicki L, Larczynski W, Rutkowski B. Renal protective effects of the renin-angiotensin-aldosterone system  blockade: from evidence-based approach to perspectives. Kidney Blood Press Res. 2005;28:230-242.

47  Giunti S, Cooper M. Management strategies for patients with hypertension and diabetes: why combination therapy is critical. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006;8:108-113.

48   American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2005;28(suppl 1):S4-S36.

49   Neutel JM, Franklin SS, Oparil S, et al. Efficacy and safety of irbesartan/HCTZ combination therapy as initial treatment for rapid control of severe hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006;8:850-857.

50 Salerno CM, Demopoulos L, Mukherjee R, et al. Combination angiotensin receptor blocker/ hydrochlorothiazide as  initial therapy in the treatment of patients with severe hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2004;6:614-620.

51   Rump LC, Ambrosioni E, Burnier M, et al. Initial combination therapy with olmesartan/hydrochlorothiazide in moderate-to-severe hypertension. J Hum Hypertens. 2006;20:299-301.

52   Lacourcière Y, Poirier L, Hebert D, et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of two fixed-dose combinations of valsartan and hydrochlorothiazide compared with valsartan monotherapy in patients with stage 2 or 3 systolic hypertension: an 8-week, randomized, double-blind, parallel-group trial. Clin Ther. 2005;27:1013-1021.

53  Lapuerta P, Ptaszynska A. Irbesartan/HCTZ as initial treatment in patients with moderate hypertension. Presented at: European Society of Hypertension/European Society of Cardiology; June 12-16, 2006; Madrid, Spain. Poster 493.

54   Gradman AH, Brady WE, Gazdick LP, et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week  trial of the efficacy and tolerability of once-daily losartan 100 mg/ hydrochlorothiazide 25 mg and losartan 50 mg/ hydrochlorothiazide 12.5 mg in the treatment of moderate-to-severe essential hypertension. Clin Ther. 2002;24:1049-1061.

55 Lenz T, Schulte KL, Wagner B, et al. Quinapril, hydrochlorothiazide, and combination in patients with moderate to severe hypertension. Eur Heart J. 1994; 15: 940-946.

56   Cushman WC, Cohen JD, Jones RP, et al. Comparison of the fixed combination of enalapril/diltiazem ER and their monotherapies in stage 1 to 3 essential hypertension. Am J Hypertens. 1998;11:23-30.

57   Bristol-Myers Squibb Sanofi-Synthelabo Partnership Avalide Web site. http://www.avalide.com. Accessed  September 22, 2006. v.v…