Những chuẩn mực mới trong điều trị tăng huyết áp và nguy cơ tim mạch: Tiêu điểm Telmisartan – Phần I

0
915
Telmisartan-h1Ức chế hệ thống renin-angiotensin là cách tiếp cận quan trọng trong điều trị tăng huyết áp, và ngày càng được chứng minh tác động đến quá trình bệnh lý tim mạch qua trung gian angiotensin II trong chuỗi bệnh lý tim mạch và thận.

Domenico Galzerano,
Cristina Capogrosso,
Trích từ Vascular Health and Risk Management
Người dịch: ThS. BS. Dương Duy Trang
Bệnh viện Nhân Dân 115

Tóm tắt

Ức chế hệ thống renin-angiotensin là cách tiếp cận quan trọng trong điều trị tăng huyết áp, và ngày càng được chứng minh tác động đến quá trình bệnh lý tim mạch qua trung gian angiotensin II trong chuỗi bệnh lý tim mạch và thận. Telmisartan là thuốc ức chế thụ thể angiotensin II (ARB) có đặc tính dược động học độc đáo, bao gồm thời gian bán huỷ dài hơn các thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác, giúp làm giảm huyết áp nhiều hơn và kéo dài hơn. Ở bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình, telmisartan đã được chứng minh tốt hơn các thuốc hạ huyết áp khác (valsartan, losartan, ramipril, perindopril và atenolol) trong tác dụng kiểm soát huyết áp đặc biệt vào thời điểm cuối của liều. Các bằng chứng lâm sàng cũng đã cho thấy telmisartan làm giảm phì đại thất trái, giảm độ cứng động mạch và tái phát rung nhĩ, và có tác dụng bảo vệ thận. Thử nghiệm ONTARGET đã chứng minh telminsartan có tác dụng bảo tệ tim mạch tương đương và dung nạp tốt hơn so với ramipril trên số lớn bệnh nhân có nguy cơ cao. Tác dụng kiểm soát huyết áp mạnh và kéo dài đã được thấy rõ trong các thử nghiệm lâm sàng, cùng với tác dụng bảo vệ tim mạch và tính dung nạp tốt được chứng minh trong ONTARGET đồng nghĩa với telmisartan có thể là một giải pháp được ưu tiên cho những bệnh nhân bị tăng huyết áp.

Giới thiệu

Angiotensin II, được tạo ra từ hệ thống renin-angiotensin (RAS) có vai trò quan trọng trong tăng huyết áp và bệnh tim mạch. Vì vậy, điều hoà angiotensin II bằng thuốc đóng vai trò trung tâm để kiểm soát huyết áp và phòng ngừa những tác dụng sinh lý bệnh của angiotensin II trên hệ tim mạch, bao gồm cả thận và não.

Thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) nhắm vào một trong các men tạo ra angiotensin II từ angiotensin I (Hình 1). Tuy nhiên, angiotensin II không chỉ được tạo ra từ cơ chế này; các men khác như chymase cũng có thể tạo ra angiotensin II.1 Thuốc ức chế thụ thể angiotensin II kiểm soát những tác dụng có hại của angiotensin II nhờ ngăn ngừa sự gắn vào thụ thể type I (AT1). Bài tổng quan này đánh giá những bằng chứng về hiệu quả của telmisartan trong điều trị tăng huyết áp, và trình bày các bằng chứng cho thấy telmisartan phòng ngừa được những bệnh lý do angiotensin II trong vòng xoắn bệnh lý tim mạch và thận.

Telmisartan-h1

Hình 1. Cơ chế ức chế hệ thống renin-angiotensin

Dược lý học của Telmisartan

Hiện tại có 7 thuốc ức chế thụ thể angiotensin trên thị trường, trong đó telmisartan có đặc tính dược lý học độc đáo hơn so với các thuốc khác trong nhóm. Telmisartan gắn kết với thụ thể AT1 mạnh nhất nhưng có thể đảo ngược, và có ái lực gắn kết cao nhất đối với thụ thể này so với các thuốc ức chế thụ thể angiotensin trên thị trường.2 Bên cạnh tác dụng ức chế thụ thể AT1 kéo dài, telmisartan có ái lực tối thiểu đối với thụ thể AT2 (K > 10.000nM) hay đối với thụ thể acetylcholine, catecholamine, dopamine, histamine, serotonin hay imipramine.3 Telmisartan cũng có tính ưa mỡ cao, giúp dễ hấp thu qua đường uống và thuận lợi trong quá trình đi vào mô và tế bào, được chứng minh bằng thể tích phân phối lớn khoảng 500L,4,5 vì vậy ức chế được cả hệ renin-angiotensin toàn thân và tại chỗ. Khác với các thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác vốn đào thải qua thận ở nhiều mức độ khác nhau,6,7 hơn 90% telmisartan được đào thải qua phân.8 Một đặc tính quan trọng đặc biệt của telmisartan là thời gian bán huỷ dài đến 24 giờ, gợi ý thời gian tác dụng kéo dài.5 Ở người tình nguyện khoẻ mạnh, ở nồng độ đỉnh trong máu, telmisartan 80mg được chứng minh làm giảm đáp ứng của angiotensin II ngoại sinh khoảng 90%, và khoảng 40% tác dụng ức chế kéo dài trong 24 giờ.9

Telmisartan điều hoà men PPARg (peroxisome proliferator-activated receptor g), một mục tiêu điều trị đã được khẳng định trong điều trị đề kháng insulin, đái tháo đường, và hội chứng chuyển hoá.10 Thuốc có những tác dụng đặc trưng của tác động PPARg trên chuyển hoá.11-14 Bên cạnh đó, càng có nhiều bằng chứng cho thấy hoạt hoá PPARg làm tăng sản xuất adiponectin và có tác dụng chống viêm, chống oxid hoá và chống tăng sinh trên thành mạch máu, vì vậy làm giảm nguy cơ bị xơ vữa động mạch.15,16 Mặc dù hoạt hoá PPARg đã được ghi nhận đối với các thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác trên thị trường,17-19 tác dụng lên hoạt tính PPARg này đã được chứng minh yếu hơn so với telmisartan và chỉ xảy ra ở nồng độ cao hơn.19,20 Vì vậy, đặc tính độc đáo này liên quan với PPARg của telmisartan, có được ở liều điều trị, có khả năng nhằm vào cả hai bệnh lý đái tháo đường và bệnh lý tim mạch.

Tầm quan trọng của kiểm soát huyết áp kéo dài

Tăng huyết áp đã được biết là một yếu tố nguy cơ chính đối với bệnh suất và tử suất tim mạch và thận. Tầm quan trọng của hạ huyết áp đã được chứng minh qua các nghiên cứu dịch tể học và lâm sàng, và đã đưa đến những đồng thuận lớn từ hướng dẫn trên mục tiêu kiểm soát huyết áp. Cải thiện kiểm soát huyết áp là tối cần thiết để có được lợi ích tối đa.

Bệnh nhân thường thích uống thuốc vào buổi sáng. Để tối ưu hoá việc tuân thủ điều trị, thuốc dùng một liều duy nhất mỗi ngày là cần thiết. Tuy nhiên, nếu uống thuốc liều duy nhất vào buổi sáng thì buổi sáng sớm là thời điểm có hiệu quả đáy (thấp nhất) và có thể có vấn đề trong điều trị huyết áp. Trong một nghiên cứu, khoảng 60% bệnh nhân được cho là kiểm soát tốt huyết áp khi trị số được đo ở phòng khám trong ngày, nhưng trong thực tế là tăng huyết áp không kiểm soát được (HA tâm thu/HA tâm trương > 130/85mmHg) được xác định bằng phương pháp theo dõi huyết áp liên tục (ABPM) ghi nhận trị số huyết áp vào buổi sáng sớm để đánh giá.21 Thời gian tác dụng của thuốc hạ huyết áp phải đủ để kiểm soát huyết áp trong suốt khoảng liều và lý tưởng là cả khi liều thuốc kế tiếp bị chậm hoặc quên.22

Telmisartan-b1

Telmisartan-b2

Một điểm cần xem xét thêm là trong buổi sáng, tần suất các biến cố tim mạch tăng đáng kể và thường gặp hơn so với các thời điểm khác trong ngày.23-25 Huyết áp cũng tuân theo nhịp ngày đêm, thấp nhất vào buổi tối và tăng đột ngột vào buổi sáng khi thức dậy.26 Huyết áp tăng vọt vào buổi sáng sớm chủ yếu là do thay đổi tư thế nhưng cũng có thể liên quan đến những thay đổi theo nhịp ngày đêm của hệ renin-angiotensin.27-29

Hiệu quả hạ huyết áp của telmisartan

Hiệu quả của telmisartan trong chăm sóc sức khoẻ ban đầu đã được chứng minh trong thử nghiệm MICCAT-2 (Micardis Community Access Trial) trên 1619 bệnh nhân.30 Các bệnh nhân bị tăng huyết áp không kiểm soát tốt, 675 người không kiểm soát được huyết áp dù đã được điều trị thường quy. Bệnh nhân trong thử nghiệm này được điều trị bằng telmisartan 40mg, tăng liều lên 80mg hoặc phối hợp telmisartan 80mg và hydrochlorothiazide 12.5mg. HA tâm thu/HA tâm trương đo tại phòng khám giảm 22.7/12.6mmHg ở bệnh nhân chưa được điều trị, và giảm 16.8/10.3mmHg ở bệnh nhân đã được điều trị. Sau khi điều trị bằng telmisartan, huyết áp được kiểm soát trên 79% bệnh nhân.

Mức độ kiểm soát huyết áp đối với những giai đoạn khác nhau trong khoảng liều được phản ánh chính xác bằng cách đo huyết áp tự động tại nhà hay bằng thiết bị tự động theo dõi huyết áp liên tục 24 giờ.31 Trong thử nghiệm MICCAT-2, theo dõi huyết áp liên tục chứng minh telmisartan đơn trị liệu hoặc phối hợp với hydrochlorothiazide làm giảm huyết áp đáng kể khi theo dõi trị số trung bình HA tâm thu/HA tâm trương cả lúc ban ngày và ban đêm. Hơn nữa, telmisartan làm giảm HA tâm thu/HA tâm trương 17.2/10.1mmHg vào thời điểm 4 giờ sau khi thức dậy trên 95 bệnh nhân có cơn tăng vọt huyết áp lúc sáng sớm với HA tâm thu >30mmHg.32

Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả hạ áp của telmisartan so với những thuốc hạ huyết áp khác. Những thử nghiệm chính, được trình bày dưới đây, được tóm tắt trong Bảng 1. Cần lưu ý là hiệu quả tương đối trong những thử nghiệm liều cố định phụ thuộc vào liều được thử nghiệm, thường liên quan đến liều được chấp thuận hoặc dự kiến trong thực hành lâm sàng ở thời điểm nghiên cứu được tiến hành. Vì vậy, kết quả nghiên cứu phải được xem xét cẩn thận trong những trường hợp liều thử nghiệm thấp hơn liều tối đa trên thị trường hiện tại.

Telmisartan so với các thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác

Trên bệnh nhân tăng huyết áp người Nhật Bản, đo huyết áp tại nhà khẳng định telmisartan làm giảm huyết áp nhiều hơn các thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác.33 Ở liều thấp nhất dùng ở Nhật Bản, telmisartan 10 đến 40mg một lần duy nhất trong ngày uống vào buổi sáng giúp giảm huyết áp buổi sáng sớm tốt hơn valsartan 40 đến 80mg, candesartan 2 đến 12mg hoặc losartan 25 đến 100mg một lần duy nhất trong ngày. So sánh hiệu quả hạ huyết áp vào buổi sáng so với hiệu quả hạ huyết áp vào buổi tối cho thấy hiệu quả của losartan không kéo dài trong suốt 24 giờ.

Theo dõi huyết áp liên tục cho thấy telmisartan 80mg làm giảm huyết áp nhiều hơn có ý nghĩa so với một số thuốc ức chế thụ thể angiontensin khác. Khi so sánh với valsartan 160mg, telmisartan có hiệu quả hạ huyết áp kéo dài và kiểm soát huyết áp vào buổi sáng sớm tốt hơn.34,35 Khác biệt giữa các chế độ điều trị cũng rõ ràng khi so sánh huyết áp tâm thu lúc ngồi. Trị số này giảm nhiều hơn có ý nghĩa đối với telmisartan so với valsartan (tương ứng 12.1 so với 8.2mmHg, p=0.0281), trong khi đó trị số huyết áp tâm trương đối với telmisartan về mặt số học cũng thấp hơn.35 Dữ liệu tổng hợp từ hai nghiên cứu chứng minh rằng sau khi điều trị, huyết áp tâm trương trung bình trong 6 giờ cuối giảm 7.6mmHg đối với telmisartan so với 5.8mmHg đối với valsartan (p=0.0044) và trị số huyết áp tâm thu trung bình trong 6 giờ cuối giảm 11.1mmHg đối với telmisartan so với 9.1mmHg đối với valsartan (p=0.0066).35 Khi cố tình quên một liều thuốc, trị số huyết áp tâm trương trung bình trong 24 giờ giảm 7.2mmHg đối với telmisartan so với 5.5mmHg đối với valsartan (p=0.0004), và mức giảm huyết áp tâm thu trung bình trong 24 giờ sau khi quên một liều thuốc là 10.7mmHg đối với telmisartan và 8.7mmHg đối với valsartan (p=0.0024).

Tương tự, 3 nghiên cứu về theo dõi huyết áp liên tục so sánh telmisartan 40mg hay 80mg với losartan 50mg hay 100mg chứng tỏ telmisartan làm giảm huyết áp nhiều hơn losartan đối với cả trị số huyết áp tâm thu và tâm trương trung bình trong 24 giờ và trong 6 giờ cuối của khoảng liều.36-38

Có ít dữ liệu so sánh hiệu quả hạ huyết áp của telmisartan với các thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác không phải valsartan và losartan. Nghiên cứu so sánh 1 năm trên bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ và đái tháo đường type 2 chứng minh telmisartan làm giảm huyết áp tốt hơn so với eprosartan.39 Hai nghiên cứu lâm sàng nhỏ so sánh tác dụng hạ huyết áp của telmisartan 40mg so với olmesartan 20mg trên bệnh nhân người Nhật Bản. Trong 1 nghiên cứu mở, trên 20 bệnh nhân đái tháo đường giai đoạn sớm và tăng huyết áp, olmesartan được chứng minh làm giảm huyết áp nhiều hơn telmisartan.40 Ngược lại, trong 1 thử nghiệm khác, telmisartan được chứng minh hiệu quả hơn olmesartan trong kiểm soát huyết áp vào buổi sáng sớm, bên cạnh tác dụng cải thiện đường huyết và cholesterol trên bệnh nhân tăng huyết áp, suy tim mãn tính và hội chứng chuyển hoá.41 Tìm kiếm trên Pubmed không thấy thử nghiệm lâm sàng nào so sánh trực tiếp tác dụng hạ huyết áp của telmisartan so với irbesartan.