Những chuẩn mực mới trong điều trị tăng huyết áp và nguy cơ tim mạch: Tiêu điểm Telmisartan – Phần III

0
335
Telmisartan cũng được chứng minh làm giảm albumine niệu so với HCTZ trên người không bị đái tháo đường có tăng huyết áp tâm thu đơn thuần102 và làm giảm albumine niệu vi thể khoảng 69% trong suốt 12 tháng điều trị trong một thử nghiệm không so sánh trên người bệnh tăng huyết áp.

Domenico Galzerano,
Cristina Capogrosso4,
Trích từ Vascular Health and Risk Management
Người dịch: ThS. BS. Dương Duy Trang
Bệnh viện Nhân Dân 115

Telmisartan cũng được chứng minh làm giảm albumine niệu so với HCTZ trên người không bị đái tháo đường có tăng huyết áp tâm thu đơn thuần102 và làm giảm albumine niệu vi thể khoảng 69% trong suốt 12 tháng điều trị trong một thử nghiệm không so sánh trên người bệnh tăng huyết áp.103 Những nghiên cứu khác khẳng định telmisartan làm giảm albumine niệu trên bệnh nhân suy thận nhẹ đến trung bình.104,105 Hiệu quả của telmisartan đối với đạm niệu có thể cộng hợp với tác dụng của thuốc ức chế men chuyển angiotensin.106

Một số nghiên cứu lâm sàng lớn đã hoàn tất việc chứng minh lợi ích của telmisartan đối với chức năng thận. Nghiên cứu INNOVATION được thực hiện trên người Nhật Bản có huyết áp bình thường, cũng như bị tăng huyết áp.107 Trong trung bình 1.3 năm điều trị, cả telmisartan 40 và 80mg đều làm giảm có ý nghĩa tốc độ chuyển sang bệnh thận rõ khi so sánh với giả dược. Tốc độ chuyển sang bệnh thận rõ rệt vẫn giảm sau khi đã điều chỉnh những thay đổi về huyết áp tâm thu và ở người có huyết áp bình thường, gợi ý telmisartan có thêm tác dụng bảo vệ thận bên cạnh tác dụng hạ áp.

Hai thử nghiệm song sinh AMADEO và VIVALDI đánh giá tác dụng của telmisartan đối với albumine niệu đại thể. Trong thử nghiệm AMADEO, telmisartan làm giảm tỷ số đạm niệu:creatinine hơn có ý nghĩa so với losartan sau 52 tuần điều trị (29% so với 20% lúc ban đầu, p=0.03) dù mức kiểm soát huyết áp là như nhau.108 Điều này gợi ý có sự khác biệt về tác dụng trên thận giữa các thuốc trong cùng nhóm thuốc ức chế thụ thể angiotensin, cũng phù hợp với đặc tính phụ trợ ngoài tác dụng hạ huyết áp. Trong thử nghiệm VIVALDI, telmisartan 80mg làm giảm mức bài tiết đạm niệu tương đương với valsartan 160mg (33% so với ban đầu) và không có khác biệt có ý nghĩa giữa hai thuốc về mức thay đổi creatinine máu, độ thanh thải creatinine, hay độ lọc cầu thận ước tính.109 Những nghiên cứu này gợi ý telmisartan có thể làm chậm tiến triển của bệnh thận do đái tháo đường trong nhóm bệnh nhân này.

Bệnh tim

Sự hiện diện phì đại thất trái trên bệnh nhân đã bị tăng huyết áp làm tăng tần suất bệnh mạch vành và đột quỵ lên gần gấp 3 lần, và làm tăng tần suất suy tim khoảng 7 lần.110 Làm giảm khối lượng cơ thất trái sẽ làm giảm đáng kể nguy cơ tim mạch.111 Angiotensin II đóng vai trò quan trọng trong phì đại thất trái, gây đáp ứng phì đại khi huyết áp tăng và có tác dụng tăng sinh trực tiếp.112 Bằng chứng lâm sàng cho thấy telmisartan làm giảm khối lượng cơ thất trái có từ nhiều nghiên cứu khác nhau. Ví dụ, telmisartan làm giảm khối lượng cơ thất trái từ 151.6 xuống còn 135.1g/m2, chủ yếu nhờ giảm độ dày thành thất trái, trên bệnh nhân tăng huyết áp.113 Telmisartan được so sánh với các thuốc hạ huyết áp khác, bao gồm thuốc lợi tiểu, ức chế beta, ức chế men chuyển angiotensin, và các thuốc ức chế thụ thể angiotensin khác. Telmisartan 80mg đã chứng minh tốt HCTZ 25mg, với mức giảm khối lượng cơ thất trái đối với mỗi phần trăm thay đổi huyết áp của telmisartan nhiều hơn có ý nghĩa.57 Telmisartan 80mg làm giảm khối lượng cơ thất trái hiệu quả hơn carvedilol 25mg, mặc dù không thấy khác biệt có ý nghĩa về mức giảm huyết áp tâm thu/tâm trương trung bình 24 giờ giữa hai chế độ điều trị.53 Phối hợp telmisartan 80mg với ramipril 5mg đem đến lợi ích nhiều hơn nữa đối với khối lượng cơ thất trái, mặc dù mức giảm huyết áp là như nhau giữa đơn trị liệu và điều trị phối hợp.114

Một nghiên cứu 12 tuần chứng minh thay thế chế độ điều trị enalapril 10mg hai lần mỗi ngày bằng telmisartan 10 đến 80mg một lần mỗi ngày không làm khả năng gắng sức thể lực hay tình trạng lâm sàng của bệnh nhân có suy tim sung huyết nhẹ đến trung bình (NYHA II đến III và phân suất tống máu thất trái = 40%) xấu đi.115 Nghiên cứu cũng cho thấy không có khác biệt về mức độ thay đổi các thông số, chẳng hạn như phân suất tống máu, phân độ NYHA và huyết áp tâm thu giữa các nhóm điều trị.

Rung nhĩ

Thuốc ức chế thụ thể angiotensin và thuốc ức chế men chuyển angiotensin đã được chứng minh có hiệu quả ngăn ngừa rung nhĩ trên bệnh nhân suy tim hay suy thất trái, như thể hiện trong phân tích gộp của Healey và cộng sự.116 Hệ thống renin-angiotensin đóng vai trò quan trọng làm thuận lợi sự khởi phát hoặc tái phát rung nhĩ. Các chất này trung gian qua các quá trình tái cấu trúc nhĩ do tăng huyết áp, áp lực trong buồng nhĩ, và tái cấu trúc nhĩ gây loạn nhịp, và nhờ làm thuận lợi quá trình xơ vữa động mạch vành và làm tăng các chất oxy phản ứng và gây xơ hoá nhĩ. Ưc chế hệ thống renin-angiotensin có thể ngăn ngừa sự dãn nhĩ trái, xơ hoá, rối loạn chức năng và chậm tốc độ dẫn truyền của nhĩ.

Có nhiều tình huống lâm sàng khác nhau liên quan đến ngăn ngừa rung nhĩ trên bệnh nhân tăng huyết áp (là những người không có cơn rung nhĩ trước đây, và những người bị rung nhĩ kịch phát hoặc dai dẵng không cần điều trị thuốc chống loạn nhịp, hoặc những người có rung nhĩ dai dẵng cần điều trị thuốc chống loạn nhịp để duy trì nhịp xoang sau chuyển nhịp). Các nghiên cứu trước đây gợi ý ức chế hệ thống renin-angiotensin bằng thuốc ức chế men chuyển angiotensin hoặc ức chế thụ thể angiotensin có thể giúp ngăn ngừa rung nhĩ mới khởi phát trên bệnh nhân không có tiền sử cơn rung nhĩ,117 và tái phát sau chuyển nhịp trên bệnh nhân tăng huyết áp cần điều trị thuốc chống loạn nhịp.118 Trước đây, chúng tôi đã khảo sát xem telmisartan có thể ngăn ngừa tái phát rung nhĩ trên bệnh nhân tăng huyết áp không cần điều trị thuốc chống loạn nhịp. Chúng tôi so sánh hiệu quả của telmisartan và carvedilol trong ngăn ngừa rung nhĩ trên 154 bệnh nhân tăng huyết áp có tiền sử rung nhĩ gần đây.119 Cơn rung nhĩ xuất hiện trên 14.2% (10/70) được điều trị telmisartan so với 37% (23/62) bệnh nhân được điều trị carvedilol (p<0.005). Bên cạnh việc ngăn ngừa cơn rung nhĩ tái phát, thời gian đến lúc bị tái phát rung nhĩ khi điều trị telmisartan lâu hơn so với carvedilol. Sự khác biệt về tỷ lệ cơn rung nhĩ mới giữa hai thuốc không liên quan đến thay đổi về huyết áp, kích thước nhĩ trái, mặc dù nhóm telmisartan làm giảm khối lượng cơ thất trái nhiều hơn. Điều này gợi ý đặc tính phòng ngừa của telmisartan là một tính chất dược lý. Cơ chế có thể do telmisartan can thiệp có lợi đối với quá trình tái cấu trúc giải phẫu và điện học tâm nhĩ ở các bệnh nhân tăng huyết áp.

Bệnh mạch máu não

Huyết áp tâm thu tăng mỗi 2mmHg thì nguy cơ đột quỵ tăng 10%.45 Con đường angiotensin II dường như không chỉ liên quan đến kiểm soát huyết áp và cân bằng thể dịch mà còn góp phần vào bệnh sinh đột quỵ thông qua cơ chế kích thích thụ thể AT1.120 Sử dụng các thuốc ức chế thụ thể angiotensin có thể không chỉ ngăn ngừa tác dụng gây thiếu máu cục bộ của angiotensin II qua trung gian thụ thể AT1, mà còn kích thích các thụ thể AT1 còn trống, kết quả là cải thiện sự thiếu máu cục bộ ở não. Truyền vào não thất thuốc ức chế thụ thể angiotensin trong 5 ngày cho thấy tác dụng gây tăng trưởng lại neurone sau khi bị thiếu máu não cục bộ và làm giảm sự trình bày yếu tố sao chép c-Fos và c-Jun có liên quan với sự chết tế bào theo chương trình và thoái hoá thần kinh.121 Cho đến nay, các bằng chứng về lợi ích của telmisartan đối với bệnh mạch máu não đều từ những nghiên cứu trên động vật.

Trên chuột, telmisartan có thể đi qua hàng rào máu não và ức chế tác dụng của angiotensin II được tiêm vào hệ thần kinh.122 Hơn nữa, ở liều không có tác dụng đối với huyết áp, telmisartan làm chậm sự khởi phát đột quỵ trên những động vật bị tăng huyết áp tự nhiên có khuynh hướng bị đột quỵ.123 Trong các tiểu động mạch não, telmisartan đảo ngược tác dụng co mạch của angiotensin II, làm thay đổi đáp ứng đối với thuốc dãn mạch124 và ức chế sự tái cấu trúc động mạch não ở chuột bị tăng huyết áp tự nhiên.125

Mặc dù tác dụng của telmisartan đối với đột quỵ đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, tác dụng của telmisartan đối với ý thức đã được khảo sát ở người lớn tuổi bị tăng huyết áp.126 Bên cạnh tác dụng kiểm soát huyết áp tốt hơn so với lisinopril 20mg phối hợp với HCTZ, telmisartan 80mg phối hợp với HCTZ 12.5mg cải thiện các trắc nghiệm về ý thức nhiều hơn có ý nghĩa hơn so với lisinopril/HCTZ.

Thử nghiệm về dự hậu của telmisartan

Chương trình ONTARGET bao gồm hai nghiên cứu dài hạn, lớn, mù đôi, đa quốc gia  – nghiên cứu ONTARGET và nghiên cứu song song TRANSCEND.127

Nghiên cứu ONTARGET so sánh telmisartan 80mg đơn trị với ramipril 10mg đơn trị và phối hợp giữa telmisartan với ramipril. Tiêu chí nghiên cứu chính là tỉ lệ gộp tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ không tử vong, và nhập viện do suy tim. Các tiêu chí phụ bao gồm suy tim mới được chẩn đoán, tái thông tim mạch, đái tháo đường mới chẩn đoán, suy giảm ý thức/lú lẫn, rung nhĩ mới khởi phát, và bệnh thận. Nghiên cứu ONTARGET được tiến hành trên bệnh nhân dung nạp với điều trị thuốc ức chế men chuyển angiotensin, trong khi nghiên cứu TRANSCEND so sánh telmisartan với giả dược bên cạnh điều trị chuẩn trên bệnh nhân không dung nạp với nhóm thuốc này sử dụng cùng tiêu chí nghiên cứu của ONTARGET.

Trong nghiên cứu ONTARGET, tiêu chí gộp chính xảy ra trên 1423 bệnh nhân (16.7%) bệnh nhân trong nhóm telmisartan, trên 1412 bệnh nhân (16.5%) bệnh nhân trong nhóm ramipril, và trên 1386 (16.3%) bệnh nhân trong nhóm điều trị phối hợp.50 Telmisartan không kém hơn ramipril, và điều trị phối hợp không làm tăng thêm tác dụng bảo vệ. Kết quả của các tiêu chí gộp phụ là tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ cũng tương đồng với kết quả tiêu chí gộp chính.

Mặc dù những người không dung nạp với thuốc ức chế men chuyển angiotensin bị loại khỏi thử nghiệm, vẫn có 360 bệnh nhân trong nhóm ramipril phải ngưng thuốc do tác dụng phụ gây ho so với chỉ có 93 bệnh nhân trong nhóm telmisartan. Phù mạch làm 25 bệnh nhân phải ngưng thuốc ramipril so với chỉ có 10 bệnh nhân trong nhóm telmisartan. Tỷ lệ ho và phù mạch cũng cao hơn trong nhóm điều trị phối hợp so với nhóm telmisartan. Trong nhóm điều trị phối hợp, nhiều bệnh nhân phải ngưng điều trị do triệu chứng tụt huyết áp, tiêu chảy, và suy thận hơn so với trong nhóm ramipril. Tần suất các biến cố này cũng cao hơn trong nhóm telmisartan, mặc dù so sánh không đạt ý nghĩa thống kê.

Trên cơ sở kết quả của nghiên cứu ONTARGET, telmisartan là thuốc ức chế thụ thể angiotensin duy nhất chứng minh tác dụng bảo vệ tim mạch trên nhiều nhóm bệnh nhân khác nhau có nguy cơ cao. Thuốc cũng hiệu quả như ramipril nhưng ít gây phù mạch và ho hơn. Phối hợp thuốc không tăng thêm hiệu quả so với với đơn trị liệu. Như tác giả của công trình ONTARGET công bố, lựa chọn giữa telmisartan và ramipril sẽ phụ thuộc vào ý muốn của bệnh nhân và thầy thuốc và khả năng người bệnh dễ bị các biến cố tác dụng phụ.

Trong nghiên cứu TRANSCEND, telmisartan được dụng nạp tốt trên những bệnh nhân không thể dung nạp thuốc ức chế men chuyển angiotensin. Mặc dù mức độ làm giảm các biến cố trong tiêu chí gộp chính (bao gồm nhập viện do suy tim) khi điều trị bằng telmisartan không đạt mức có ý nghĩa thống kê, nhưng telmisartan làm giảm có ý nghĩa nguy cơ gộp gồm tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim, hay đột quỵ khoảng 13%.127 Hơn nữa, sự tuân thủ với telmisartan cao hơn và tốt hơn so với nhánh bệnh nhân được điều trị chuẩn. Tính dung nạp cao hơn và tuân thủ điều trị tốt hơn khi điều trị với telmisartan trong cả hai nghiên cứu ONTARGET và TRANSCEND sẽ có lợi cho bệnh nhân cần điều trị suốt đời.

Khả năng có tác dụng bảo vệ não của telmisartan được đánh giá trong nghiên cứu ProFESS.128 Trong nghiên cứu kéo dài 4 năm so sánh telmisartan và giả dược kết hợp với chăm sóc thông thường, bao gồm điều trị tăng huyết áp trên 20000 bệnh nhân có tiền sử đột quỵ thiếu máu. Nghiên cứu có thiết kế kiểu giai thừa 2 x 2, trong đó bệnh nhân cũng được điều trị hoặc aspirin phối hợp với dipyridamole dạng phóng thích kéo dài hoặc clopidogrel đơn độc. Tiêu chí đánh giá chính là thời gian đến lúc bị đột quỵ tái phát, còn tiêu chí đánh giá phụ bao gồm khởi phát các biến cố mạch máu bao gồm biến cố chảy máu hay suy tim. Đối với tiêu chí đánh giá chính, có khuynh hướng không có ý nghĩa nghiêng về phía ủng hộ telmisartan so với chăm sóc thông thường.129 Phân tích khám phá cho thấy sau khi loại trừ 6 tháng điều trị đầu tiên, tần suất bị đột quỵ tái phát hay các biến cố mạch máu chính đều thấp hơn có ý nghĩa trong nhóm telmisartan. Thời gian điều trị trung bình là 2.5 năm và thời gian điều trị lâu hơn cho phép khuynh hướng này trở nên có ý nghĩa hơn.

Kết luận

Đặc tính dược lý học của telmisartan cho phép thuốc có tác dụng hạ huyết áp mạnh hơn và kéo dài hơn so với các thuốc hạ huyết áp khác, và so với các thuốc hạ huyết áp trong các nhóm khác, telmisartan được dung nạp tốt hơn. Telmisartan phối hợp với HCTZ hoặc amlodipine làm giảm huyết áp nhiều hơn so với đơn trị liệu tương ứng, và điều trị phối hợp cũng được dung nạp tốt. Tác dụng hạ huyết áp của telmisartan đơn trị liệu và phối hợp được diễn giải thành khả năng bảo vệ chống lại các biến cố tim mạch tốt hơn. Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy telmisartan và các thuốc ức chế thụ thể angiotensin có tác dụng có lợi trong các giai đoạn khác nhau trong chuỗi bệnh lý tim mạch và thận mà không thể giải thích đơn thuần từ tác dụng hạ huyết áp. Nghiên cứu ONTARGET đã chứng minh telmisartan có khả năng bảo vệ tim mạch tương tự như ramipril trên bệnh nhân nguy cơ cao, trong khi có tính dung nạp tốt hơn và tuân thủ điều trị tốt hơn; tính chất cuối cùng có thể có ý nghĩa quan trọng trong điều trị nguy cơ tim mạch dài hạn.

Đặc tính của telmisartan và bằng chứng lâm sàng về hiệu quả của thuốc cho thấy đây là một trong những giải pháp điều trị ưu tiên trong điều trị tăng huyết áp nhẹ đến trung bình và là một thành phần hấp dẫn trong phác đồ điều trị phối hợp. Kết quả từ nghiên cứu ONTARGET và TRANSCEND đã chứng minh telmisartan có lợi ích bảo vệ khi phối hợp với các thuốc điều trị khác. Tác dụng của thuốc trên các tiêu chí tim mạch kết hợp với tính dung nạp đã được chứng minh cho thấy telmisartan có thể được xem là một biện pháp điều trị tiềm năng cho bệnh nhân bị bệnh mạch máu hoặc đái tháo đường có nguy cơ cao, bất chấp có dung nạp với thuốc ức chế men chuyển angiotensin hay không.

Tài liệu tham khảo:

QUAY LẠI PHẦN  IPHẦN  II