Điều trị tăng huyết áp ở người rất cao tuổi: Tin vui từ kết quả nghiên cứu HYVET

Từ nhiều năm nay, lợi ích của việc điều trị tăng huyết áp đã trở nên rất rõ ràng. Hàng loạt nghiên cứu đã chứng minh điều trị tăng huyết áp giúp giảm nguy cơ tử vong và biến chứng tim mạch nặng, đặc biệt là đột quị và suy tim 1.

NHỮNG DỮ LIỆU VỀ LỢI ÍCH CỦA ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP Ở NGƯỜI RẤT CAO TUỔI TRƯỚC HYVET

Từ nhiều năm nay, lợi ích của việc điều trị tăng huyết áp đã trở nên rất rõ ràng. Hàng loạt nghiên cứu đã chứng minh điều trị tăng huyết áp giúp giảm nguy cơ tử vong và biến chứng tim mạch nặng, đặc biệt là đột quị và suy tim 1. Tuy nhiên ở một nhóm bệnh nhân khá đặc biệt là những người tăng huyết áp tuổi từ 80 trở lên, điều trị tăng huyết áp có lợi hay không là một vấn đề còn gây tranh cãi. Một số nghiên cứu dịch tễ quan sát cho thấy ở những người tuổi từ 80 trở lên, huyết áp có tương quan nghịch với nguy cơ tử vong (huyết áp càng thấp, nguy cơ tử vong càng cao). Đáng chú ý nhất là 2 nghiên cứu được công bố gần đây, một được thực hiện tại thành phố Vantaa (Phần Lan) và một được thực hiện tại các bệnh viện thuộc Bộ Cựu Chiến binh Hoa Kỳ. Trong nghiên cứu Vantaa, 521 người ≥ 85 tuổi được kiểm tra huyết áp và theo dõi trung bình 3,5 năm (dài nhất: 9 năm) 2. Mối liên hệ giữa tử vong và huyết áp được phân tích bằng mô hình các nguy cơ tương xứng Cox hiệu chỉnh theo tuổi, giới, học vấn, bệnh kèm theo và một số yếu tố gây nhiễu khác như hút thuốc lá, uống rượu, dùng thuốc hạ huyết áp và tình trạng chức năng của người bệnh. Kết quả nghiên cứu cho thấy huyết áp càng thấp nguy cơ tử vong càng cao : Nếu lấy mức huyết áp tâm thu 140-159 mm Hg làm chuẩn thì những người có huyết áp tâm thu ≥ 160 mm Hg có nguy cơ tương đối là 0,97 và những người có huyết áp tâm thu < 140 mm Hg có nguy cơ tương đối là 1,35.

Nghiên cứu của các tác giả Hoa Kỳ có qui mô lớn hơn: 4071 bệnh nhân tăng huyết áp tuổi ≥ 80 được theo dõi trong 5 năm và mối liên hệ giữa huyết áp và sống sót theo thời gian của các bệnh nhân này cũng được phân tích bằng mô hình các nguy cơ tương xứng Cox. Kết quả nghiên cứu cho thấy ứng với mỗi mức tăng huyết áp tâm thu 10 mm Hg, nguy cơ tử vong giảm 18% (khoảng tin cậy 95%: 9%-26%) 3. Theo giả thuyết được một số tác giả đưa ra, tương quan nghịch giữa huyết áp và tử vong ở những người ≥ 80 tuổi trong các nghiên cứu dịch tễ phản ánh hoặc tác dụng phụ của thuốc điều trị tăng huyết áp hoặc mối quan hệ nhân quả sau: Tình trạng sức khỏe chung kém (do bệnh ung thư, nhồi máu cơ tim, suy tim) dẫn đến tăng tử vong lẫn huyết áp thấp 2,3.

Hầu hết các thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên đánh giá lợi ích của các nhóm thuốc khác nhau trong điều trị tăng huyết áp hoặc loại trừ những người ≥ 80 tuổi hoặc chỉ tuyển một số lượng người ≥ 80 tuổi rất ít. Năm 1999 Gueyffier và cộng sự thuộc nhóm nghiên cứu INDANA tập hợp số liệu của tất cả bệnh nhân ≥ 80 tuổi tham gia vào các thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên về điều trị tăng huyết áp và thực hiện một phân tích gộp các số liệu này 4. Các tác giả tập hợp được số liệu của 1670 bệnh nhân tăng huyết áp ≥ 80 tuổi tham gia vào 7 thử nghiệm lâm sàng. Tiêu chí đánh giá chính là đột quị gây tử vong hoặc không. Các tiêu chí đánh giá phụ gồm: tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do nguyên nhân tim mạch, biến cố mạch vành nặng, biến cố tim mạch nặng (gồm đột quị, biến cố mạch vành nặng và tử vong do nguyên nhân tim mạch) và suy tim. Kết quả phân tích gộp cho thấy điều trị tăng huyết áp giảm có ý nghĩa nguy cơ đột quị gây tử vong hoặc không (mức giảm 34%, p = 0,01). Điều trị tăng huyết áp cũng giảm 22% nguy cơ biến cố tim mạch nặng và 39% nguy cơ suy tim. Tuy nhiên điều trị tăng huyết áp không có ảnh hưởng đến tử vong tim mạch và có khuynh hướng tăng nhẹ (6%) tử vong do mọi nguyên nhân.

Nói chung, từ năm 2007 trở về trước y giới thiếu những chứng cứ thuyết phục về lợi ích của điều trị tăng huyết áp ở những bệnh nhân ≥ 80 tuổi. Do đó việc điều trị hay không điều trị tăng huyết áp cho những đối tượng này và nếu điều trị thì chọn thuốc nào là những vấn đề gây nhiều tranh cãi.

NGHIÊN CỨU HYVET: BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP

HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm có mục tiêu là làm sáng tỏ lợi ích của việc điều trị tăng huyết áp cho những người ≥ 80 tuổi. Việc tuyển bệnh nhân được tiến hành tại 195 trung tâm thuộc 13 quốc gia ở Tây Âu, Đông Âu, Trung Quốc, Úc và Bắc Phi.

Bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu nếu tuổi ≥ 80 và có tăng huyết áp (huyết áp tâm thu 160-199 mm Hg và huyết áp tâm trương < 110 mm Hg). Các tiêu chuẩn loại trừ gồm chống chỉ định với thuốc dùng trong thử nghiệm, tăng huyết áp tiến triển nhanh, tăng huyết áp thứ phát, đột quị dạng xuất huyết trong vòng 6 tháng trước, suy tim phải điều trị bằng thuốc hạ huyết áp, creatinin huyết thanh > 150 mmol/l (1,7 mg/dl), nồng độ K huyết thanh < 3,5 mmol/l hoặc > 5,5 mmol/l, bệnh gout, sa sút trí tuệ và bệnh nhân cần chăm sóc điều dưỡng.

Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong 2 nhóm, nhóm điều trị hoặc nhóm chứng. Trong nhóm điều trị thuốc hạ huyết áp được dùng là indapamide SR (dạng phóng thích chậm) uống 1,5 mg/ngày. Ở những lần tái khám bệnh nhân có thể được cho dùng thêm perindopril (2 mg/ngày hoặc 4 mg/ngày) nhằm đạt huyết áp tâm thu đích dưới 150 mm Hg và huyết áp tâm trương đích dưới 80 mm Hg. Trong nhóm chứng bệnh nhân được cho dùng placebo. Việc điều trị mù được ngưng nếu bệnh nhân có huyết áp tâm thu đo lúc ngồi ≥ 220 mm Hg hoặc huyết áp tâm trương đo lúc ngồi ≥ 110 mm Hg ít nhất 2 lần tái khám liên tiếp cách nhau ≥ 2 tuần.

Sau khi được chia vào từng nhóm, bệnh nhân được tái khám ít nhất mỗi 3 tháng trong năm đầu và ít nhất mỗi 6 tháng trong các năm sau đó. Các thông tin được thu thập mỗi năm gồm: huyết áp, bệnh kèm theo, thuốc đang dùng, các chỉ số sinh hóa máu (Na, K, urê, creatinin, glucose, axít uric), cholesterol máu, hemoglobin, dung tích hồng cầu, điện tim và đánh giá chức năng nhận thức theo phương pháp Mini-Mental State Examination.

Tiêu chí đánh giá chính là đột quị gây tử vong hoặc không. Các tiêu chí đánh giá phụ gồm tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do nguyên nhân tim mạch, tử vong do nguyên nhân tim và tử vong do đột quị. Tất cả các biến cố này được rà soát lại bởi một ủy ban độc lập, ủy ban này không biết bệnh nhân đã được phân vào nhóm điều trị hay nhóm chứng.

HYVET được thiết kế để phát hiện một mức giảm tần suất đột quị là 35% với độ mạnh 90% ở mức có ý nghĩa thống kê 1% và tần suất biến cố đột quị giả định là 40/1000 bệnh nhân-năm. Số bệnh nhân-năm theo dõi cần thiết được tính ra là 10.500 (chia đều phân nửa cho nhóm điều trị và phân nửa cho nhóm chứng). Bệnh nhân đầu tiên được phân nhóm ngẫu nhiên vào tháng 2/2001. Việc đánh giá kết quả giữa nghiên cứu được thực hiện lần thứ nhất năm 2005 và lần thứ 2 vào tháng 7/2007. Ở lần thứ 2 tổng số bệnh nhân-năm theo dõi đạt được là 7399. Các nhà nghiên cứu ghi nhận một điều khá bất ngờ là tử vong do mọi nguyên nhân của nhóm điều trị thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng. Vì lý do y đức, các nhà nghiên cứu đã quyết định ngưng thử nghiệm lâm sàng HYVET vào thời điểm này, tức là sớm hơn thời hạn dự kiến.

KẾT QUẢ HYVET

Kết quả chung cuộc của HYVET đã được báo cáo tại Hội nghị thường niên của Trường Môn Tim mạch Hoa Kỳ năm 2008 và đồng thời được công bố trên trang điện tử của báo The New England Journal of Medicine ngày 31/3/2008 (Để cung cấp những thông tin sốt dẻo cho độc giả, báo thường cho đăng tải những nghiên cứu quan trọng trên trang điện tử trước khi đăng trên báo in) 5.

Tổng cộng có 3845 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu, trong đó 73,0% có độ tuổi 80-84, 22,4% có độ tuổi 85-89 và 4,6% có tuổi ≥ 90 (lớn nhất: 105 tuổi). 11,8% bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch và 6,9% đã biết bị đái tháo đường. 1933 người được phân vào nhóm điều trị và 1912 người được phân vào nhóm chứng. Các đặc điểm ban đầu của 2 nhóm tương tự nhau (bảng 1). Thời gian theo dõi trung bình là 2,1 năm và trung vị là 1,8 năm. Số bệnh nhân-năm theo dõi của nhóm chứng là 3964 và của nhóm điều trị là 4159.

Bảng 1 : Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân tham gia HYVET.

	Nhóm điều trị (n = 1933)	Nhóm chứng (n = 1912)
Tuổi (năm)	83,6 ± 3,2	83,5 ± 3,1
Giới nữ (%)	1174 (60,7)	1152 (60,3)
Huyết áp (mm Hg) Ngồi Đứng	173,0 ± 8,4/90,8 ± 8,5 168,0 ± 11,0/88,7 ± 9,3	173,0 ± 8,6/90,8 ± 8,5 167,9 ± 11,1/88,6 ± 9,3
Hạ huyết áp tư thế (%)	152 (7,9)	169 (8,8)
Tăng HA tâm thu đơn độc (%)	625 (32,3)	623 (32,6)
Tiền sử đột quị (%)	130 (6,7)	131 (6,9)
Tiền sử nhồi máu cơ tim (%)	59 (3,1)	62 (3,2)
Suy tim (%)	56 (2,9)	55 (2,9)
Đái tháo đường (%)	132 (6,8)	131 (6,9)
Hút thuốc (%)	123 (6,4)	127 (6,6)
Cholesterol toàn phần (mmol/l)	5,3 ± 1,1	5,3 ± 1,1
Creatinin huyết thanh (mmol/l)	88,6 ± 20,5	88,6 ± 20,5

Sau 2 năm, huyết áp của nhóm điều trị được hạ xuống thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng (khác biệt 15,0 mm Hg huyết áp tâm thu và 6,1 mm Hg huyết áp tâm trương) (hình 1). Tỉ lệ đạt được huyết áp đích sau 2 năm là 19,9% ở nhóm chứng và 48,0% ở nhóm điều trị (p < 0,001).

Sau 2 năm, trong nhóm điều trị có 25,8% bệnh nhân dùng indapamide SR đơn trị, 23,9% bệnh nhân dùng indapamide SR phối hợp perindopril 2 mg và 49,5% bệnh nhân dùng indapamide SR phối hợp perindopril 4 mg.

Xét về tiêu chí đánh giá chính, có 51 ca đột quị trong nhóm điều trị và 69 ca đột quị trong nhóm chứng (p = 0,06). Số ca tử vong do mọi nguyên nhân của nhóm điều trị thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng (196 so với 235, p = 0,02). Ngoài ra, số ca suy tim mới mắc của nhóm điều trị cũng thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng. Số biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính và phụ của 2 nhóm được nêu trên bảng 2. Khi hiệu chỉnh theo tuổi, giới, huyết áp tâm thu ban đầu và tiền sử bệnh tim mạch, kết quả hầu như không thay đổi đối với các tiêu chí đánh giá đột quị gây tử vong hoặc không, tử vong do mọi nguyên nhân và tử vong do nguyên nhân tim mạch. Hình 2 biểu diễn tử vong dồn do mọi nguyên nhân theo thời gian của 2 nhóm.

Ở những bệnh nhân được theo dõi ít nhất 2 năm, các xét nghiệm sinh hóa cho thấy giữa 2 nhóm không có khác biệt có ý nghĩa về nồng độ K huyết thanh, axít uric huyết thanh, creatinin huyết thanh và glucose huyết thanh.

Số tác dụng phụ nặng được báo cáo của nhóm điều trị thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng (358 so với 448, p = 0,001).

Bảng 2 : Số biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính và phụ của 2 nhóm.

	Nhóm điều trị	Nhóm chứng	Tỉ số nguy cơ (KTC 95%)	Trị số p
Đột quị Gây chết hoặc không Chết do đột quị	51 27	69 42	0,70 (0,49-1,01) 0,61 (0,38-0,99)	0,06 0,046
Chết Do mọi nguyên nhân Do tim mạch Do nguyên nhân tim	196 99 25	235 121 33	0,79 (0,65-0,95) 0,77 (0,60-1,01) 0,71 (0,42-1,19)	0,02 0,06 0,19
Nhồi máu cơ tim	9	12	0,72 (0,30-1,70)	0,45
Suy tim	22	57	0,36 (0,22-0,58)	< 0,001
Biến cố tim mạch nặng	138	193	0,66 (0,53-0,82)	< 0,001

Hình 2 : Tử vong dồn do mọi nguyên nhân của nhóm chứng (đường trên) và nhóm điều trị (đường dưới).

Ý NGHĨA CỦA HYVET

Nghiên cứu HYVET chứng tỏ điều trị tăng huyết áp cho người rất cao tuổi bằng indapamide SR 1,5 mg/ngày, có thể kèm perindopril 2-4 mg/ngày, giảm tử vong do đột quị lẫn tử vong chung do mọi nguyên nhân. Kết quả này khá bất ngờ ngay cả đối với các tác giả của nghiên cứu, lý do là vì trước đây chưa từng có thử nghiệm lâm sàng nào cho thấy điều trị tăng huyết áp cho người rất cao tuổi giảm được tử vong do mọi nguyên nhân.

HYVET có ý nghĩa quan trọng đối với thực hành điều trị tăng huyết áp. Lần đầu tiên lợi ích của việc điều trị tăng huyết áp cho những bệnh nhân rất cao tuổi được chứng minh một cách hết sức thuyết phục. Với kết quả của HYVET, các chuyên gia có thể mạnh dạn đưa ra khuyến cáo về việc điều trị tăng huyết áp cho những bệnh nhân ≥ 80 tuổi, một nhóm đối tượng mà trước đây nhiều thầy thuốc có khuynh hướng là tránh can thiệp lên huyết áp. Khi bình luận về HYVET trên cùng số báo The New England Journal of Medicine, John Kostis (Viện Đại học Y Nha khoa New Jersey, Hoa Kỳ) cho rằng nhờ kết quả của nghiên cứu này, chúng ta biết được là “không bao giờ là quá trễ để điều trị tăng huyết áp” 6.

Phải giải thích như thế nào về hiệu quả giảm tử vong của điều trị tăng huyết áp được ghi nhận trong HYVET (trong khi nhiều nghiên cứu trước đây, bao gồm phân tích gộp INDANA, không ghi nhận điều này)? Việc dùng indapamide SR như thuốc hạ huyết áp chính trong HYVET có lẽ góp một phần quan trọng vào lợi ích được ghi nhận. Indapamide SR là một thuốc lợi tiểu giống thiazide tác dụng kéo dài, có ảnh hưởng trung tính trên chuyển hóa glucose và lipid khi được dùng với liều thấp 1,5 mg/ngày 7. Trong nghiên cứu X-CELLENT (NatriliX SR versus CandEsartan and amLodipine in the reduction of systoLic blood prEssure in hyperteNsive patienTs) so sánh hiệu quả hạ huyết áp của indapamide SR với thuốc chẹn thụ thể angiotensin candesartan và thuốc chẹn canxi nhóm dihydropyridine amlodipine, indapamide SR giảm huyết áp tâm thu và huyết áp mạch nhiều hơn và giảm huyết áp tâm trương ít hơn so với candesartan và amlodipine 8. Tác dụng chọn lọc trên huyết áp tâm thu và huyết áp mạch của indapamide SR rất có lợi đối với bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc (chiếm gần 1/3 số bệnh nhân tham gia HYVET). Hơn nữa, phối hợp indapamide SR với thuốc ức chế men chuyển perindopril đã được chứng minh là rất hữu ích trong nhiều thử nghiệm lâm sàng qui mô lớn. Phối hợp này giảm nguy cơ đột quị tái phát trong thử nghiệm PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst Recurrent Stroke Study) và giảm phì đại thất trái trong thử nghiệm PICXEL (Perindopril/Indapamide in a double blind Controlled study versus Enalapril in Left ventricular hypertrophy) 9,10. Riêng về ảnh hưởng thuận lợi của điều trị trên nguy cơ suy tim mới mắc, các tác giả HYVET cho rằng điều này có liên quan với hiệu lực chung của nhóm thuốc (class effect) vì nhiều nghiên cứu như ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) đã chứng tỏ tần suất suy tim mới mắc thấp nhất ở những bệnh nhân tăng huyết áp được điều trị bằng lợi tiểu hoặc ức chế men chuyển 11.

Kết quả HYVET còn giúp làm sáng tỏ một điểm quan trọng : Đó là đích huyết áp cần đạt khi điều trị bệnh nhân tăng huyết áp ≥ 80 tuổi. Kết quả nghiên cứu ủng hộ việc hạ huyết áp của các đối tượng này xuống dưới mức 150/80 mm Hg vì có gần 50% bệnh nhân trong nhóm điều trị đạt được đích huyết áp này sau 2 năm.

Nói tóm lại, HYVET đã cung cấp những thông tin cực kỳ hữu ích giúp cho việc chăm sóc bệnh nhân tăng huyết áp rất cao tuổi. Từ kết quả HYVET, chúng ta biết được là bệnh nhân tăng huyết áp ≥ 80 tuổi cần được điều trị để hạ huyết áp xuống dưới 150/80 mm Hg nhằm mục đích kéo dài tuổi thọ và ngăn ngừa các biến cố tim mạch nặng. Thuốc được ưu tiên dùng là indapamide SR 1,5 mg/ngày, có thể phối hợp với perindopril 2-4 mg/ngày để đạt đích huyết áp.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)  Lawes CM, Bennett DA, Feigin VL, Rodgers A. Blood pressure and stroke: an overview of published reviews. Stroke 2004;35:1024.

2)  Rastas S, Pirttila T, Viramo P, et al. Association between blood pressure and survival over 9 years in a general population aged 85 or older. J Am Geriatr Soc 2006;54:912-918.

3)  Oates DJ, Berlowitz DR, Glickman M, et al. Blood pressure and survival in the oldest old. J Am Geriatr Soc 2007;55:383-388.

4)  Gueyffier F, Bulpitt C, Boissel JP, et al, for the INDANA Group. Antihypertensive drugs in very old people: a subgroup meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 1999;353:793-796.

5)  Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al, for the HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med 2008;358 (published online March 31, 2008).

6)  Kostis JB. Treating hypertension in the very old. N Engl J Med 2008;358 (published online March 31, 2008).

7)  Ambrosioni E, Safar M, Degaute JP, et al. Low-dose antihypertensive therapy with 1,5 mg sustained-release indapamide: results of randomised double-blind controlled studies. J Hypertens 1998;16:1677-1684.

8)  London G, Schmieder R, Calvo C, Asmar R. Indapamide SR versus candesartan and amlodipine in hypertension: the X-CELLENT study. Am J Hypertens 2006;19:113-121.

9)  PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with a previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001;358:1033-1041.

10)  Dahlof B, Gosse P, Gueret P, et al, on behalf of the PICXEL Investigators. Perindopril/indapamide combination more effective than enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study. J Hypertens 2005;23:2063-2070.

11)       The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-2997.