Irbesartan/Hydrochlorothiazide trong điều trị tăng huyết áp tâm thu đơn độc: Phân tích phân nhóm của nghiên cứu INCLUSIVE

Phân tích bổ sung của nghiên cứu INCLUSIVE (Irbesartan/Hydrochlorothiazide [HCTZ] Blood Pressure Reductions in Diverse Patient Populations) nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của phối hợp irbesartan/HCTZ liều cố định trên bệnh nhân tăng

Phân tích bổ sung của nghiên cứu INCLUSIVE (Irbesartan/Hydrochlorothiazide [HCTZ] Blood Pressure Reductions in Diverse Patient Populations) nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của phối hợp irbesartan/HCTZ liều cố định trên bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc. Đây là nghiên cứu tiền cứu đa trung tâm, công khai tên thuốc, một nhánh trên người trưởng thành bị tăng huyết áp tâm thu không được kiểm soát (huyết áp tâm thu từ 140-179 mm Hg; hay 130-179 mm Hg trong bệnh đái tháo đường týp 2) sau ³ 4 tuần điều trị đơn liệu pháp chống tăng áp mỗi ngày một lần với giả dược trong 4–5 tuần, tiếp theo là HCTZ 12,5 mg trong 2 tuần, irbesartan/HCTZ 150/12,5 mg trong 8 tuần, và irbesartan/HCTZ 300/25 mg trong 8 tuần sau đó. Điều trị irbesartan/HCTZ trong 16 tuần làm giảm huyết áp (HA) trung bình so với ban đầu tương đương nhau trên bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc (n = 443) và trên tổng quần thể nghiên cứu (n = 736), giảm huyết áp tâm thu/tâm trương là 21,4/10,1 mm Hg và 21,5/10,4 mmHg; p < 0,001 so với ban đầu và tỉ lệ kiểm soát HA tâm thu là 74% so với 77%. Bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc có bệnh đái tháo đường týp 2 kèm theo có mức giảm HA thấp hơn (17,9/8,7 mm Hg so với 22,9/10,7 mm Hg) và tỉ lệ kiểm soát HA tâm thu thấp hơn (<130 mm Hg, 47%) so với bệnh nhân không đái tháo đường(<140 mm Hg, 87%). Mức giảm HA so với ban đầu và tỉ lệ kiểm soát HA tâm thu tương tự nhau trong các phân nhóm tăng huyết áp tâm thu đơn độc (³ 65 và <65 tuổi, giới tính, chủng tộc, và tình trạng hội chứng chuyển hóa). Irbesartan/HCTZ được dung nạp tốt, với các tác dụng phụ liên quan với thuốc (chóng mặt £ 3%; nhiễm khuẩn đường hô hấp trên £ 2%) xảy ra ở những tỉ lệ tương tự nhau trong nhóm tăng huyết áp tâm thu đơn độc và tổng quần thể nghiên cứu. Điều trị phối hợp irbesartan/HCTZ liều cố định có tác dụng hạ áp hiệu quả và dung nạp tốt trong một quần thể đa dạng các bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc.
Từ khóa: thuốc l tăng huyết áp. J Natl Med Assoc. 2009;101:300-307.

MỞ ĐẦU
Tăng huyết áp tâm thu đơn độc, tức huyết áp (HA) tâm thu cao hơn hoặc bằng 140 mm Hg và HA tâm trương dưới 90 mm Hg, là thể bệnh thường gặp nhất của tăng huyết áp không kiểm soát sau tuổi 50.1,2 Chủ yếu do tình trạng cứng động mạch lớn liên quan với tuổi tác, HA tâm thu tăng tuyến tính theo tuổi, trong khi đó HA tâm trương ở mức bình nguyên ở độ tuổi 50-60 và vẫn giữ nguyên hoặc giảm xuống ở tuổi cuối đời.1,3 Vì vậy, tỉ lệ lưu hành của tăng huyết áp tâm thu gia tăng theo tuổi, hiện diện ở 66% số bệnh nhân tăng huyết áp 60 tuổi, và ở 75% số bệnh nhân 75 tuổi.1,2 Tỉ lệ lưu hành của tăng huyết áp tâm thu đơn độc đang tăng lên cùng với sự gia tăng tuổi thọ trung bình của dân số. Năm 1990, có 31,2 triệu người ở Hoa Kỳ có tuổi > 65, trong đó 13,1 triệu người có tuổi > 75. Năm 2000, những con số này, theo thứ tự, tăng lên 35,0 triệu và 16,6 triệu.4 Những sự gia tăng tương tự về số người già cũng được báo cáo ở khắp thế giới.5
Việc kiểm soát tăng HA tâm thu làm giảm tổng tử vong, tử vong tim mạch, xuất độ đột quỵ, và nguy cơ suy tim.6-8 Vì vậy, Ủy Ban Liên Quốc gia về Dự phòng, Phát hiện, Đánh giá và Điều trị Tăng Huyết Áp (JNC 7) khuyến cáo thầy thuốc cần chú ý nhiều hơn đến tầm quan trọng của HA tâm thu (một yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng) là một mục tiêu của điều trị chống tăng áp.1 Các hướng dẫn xử trí tăng huyết áp hiện hành khuyến nghị hạ thấp HA tâm thu xuống dưới 140 mm Hg trong dân số chung, và xuống dưới 130 mm Hg ở bệnh nhân có bệnh đái tháo đường týp 2, bệnh thận mạn tính, hoặc có yếu tố nguy cơ tim mạch cao.1,9-12 Một số nghiên cứu đã cho thấy chỉ 20% tổng số bệnh nhân tăng huyết áp hiện kiểm soát được HA và nguyên nhân của tình trạng này phần lớn là do kém kiểm soát HA tâm thu,1,3,13,14 mặc dù một nghiên cứu gần đây đã chứng minh sự kiểm soát HA ở 50% số bệnh nhân cao tuổi.15 Tỉ lệ kiểm soát HA kém có thể là hệ quả của sự tập trung không thỏa đáng của thầy thuốc vào việc điều trị HA tâm thu cao,14,16,17 sự kém tuân thủ dùng thuốc của bệnh nhân,18 và những lo ngại về độ an toàn khi điều trị bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc.19,20 Liệu pháp đơn trị chống tăng áp thường thất bại trong việc đạt được đích HA tâm thu,^21,22 và các hướng dẫn xử trí tăng huyết áp thừa nhận rằng nhiều bệnh nhân sẽ cần ít nhất là 2 thuốc chống tăng áp để đạt được sự kiểm soát HA.^1,9,10,12 Quan trọng hơn, việc sử dụng các phối hợp liều cố định có thể gia tăng sự hài lòng và gắn bó điều trị của bệnh nhân.^23,24
Hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) được cho là can dự vào cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp tâm thu đơn độc bằng cách làm giảm hàm lượng elastin và tăng hàm lượng collagen của thành động mạch, làm dày và tái cấu trúc xơ hóa lớp áo trong của mạch máu, và làm tăng sinh tế bào cơ trơn động mạch, dẫn đến tăng độ dày, cứng và mất một phần khả năng co thắt.25-27 Do đó, những thuốc chẹn RAAS, tức thuốc chẹn thụ thể angiotensin (CTTA) hoặc thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC), đem lại tác dụng có lợi trên tình trạng cứng động mạch ở bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc, độc lập với tác dụng hạ áp của thuốc.^25-27
Sự phối hợp thuốc CTTA irbesartan với thuốc lợi tiểu thiazide hydrochlorothiazide (HCTZ) đã được chứng minh là liệu pháp ban đầu có hiệu quả và an toàn trên bệnh nhân tăng huyết áp vừa và nặng cũng như trên một phổ rộng các bệnh nhân không đạt được đích HA khi dùng liệu pháp đơn trị chống tăng áp.28-32 Trong nghiên cứu INCLUSIVE (Irbesartan/ HCTZ Blood Pressure Reductions In Diverse Patient Populations), mức giảm trung bình của HA tâm thu với irbesartan/HCTZ liều cố định cho phép kiểm soát được HA tâm thu ở 77% số bệnh nhân tăng huyết áp trước đó không kiểm soát được với liệu pháp đơn trị.31 Quần thể nghiên cứu INCLUSIVE là một quần thể lớn và tiêu biểu cho thực hành lâm sàng, cho phép phân tích bổ sung về hiệu quả và độ an toàn của irbesartan/HCTZ ở bệnh nhân bị tăng huyết áp tâm thu đơn độc lúc ban đầu, trên toàn bộ quần thể cũng như bệnh nhân cao tuổi, người Mỹ gốc Phi, bệnh nhân gốc Tây Ban Nha/Mỹ Latin, và bệnh nhân đồng thời có bệnh đái tháo đường týp 2 hoặc một nhóm các yếu tố nguy cơ tim mạch khác được gọi là hội chứng chuyển hóa. Quan trọng hơn, những phân nhóm bệnh nhân này được các hướng dẫn điều trị tăng huyết áp xem là các đối tượng khó điều trị.¹

Bảng 1. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân trong các quần thể tăng huyết áp tâm thu đơn độc có ý định điều trị (ITT) của nghiên cứu INCLUSIVE
Thông số	Quần thể THA tâm thu đơn độc (n = 443)
Tuổi, năm [trung bình (ĐLC] ≥65 tuổi, n (%) <65 tuổi, n (%) Giới tính, n (%) Nam Nữ Nhóm chủng tộc, n (%)a Da trắng Người Mỹ gốc Phi Gốc Tây Ban Nha/Mỹ Latin Chủng tộc khác Đái tháo đường týp 2 , n (%) Hội chứng chuyển hóa , n (%) Đái tháo đường týp 2 và hội chứng chuyển hóa, n (%) Huyết áp, mm Hg [trung bình (ĐLC)] Huyết áp tâm thu Huyết áp tâm trương Đơn liệu pháp chống tăng đã dùng trước đó, n (%)a,b Thuốc ức chế men chuyển Thuốc chẹn kênh calci Thuốc chẹn thụ thể angiotensin Thuốc lợi tiểu Thuốc chẹn β Thuốc chẹn α Thuốc khác Tiền sử bệnh, n (%) Tăng lipid-máu Bệnh động mạch vành Sau nhồi máu cơ tim	60.9 (10.6) 151 (34) 292 (66)   224 (51) 219 (49)   280 (63) 83 (19) 71 (16) 9 (2) 138 (31) 185 (42) 91 (21)   156.2 (10.1) 88.7 (8.5)   147 (33) 93 (21) 87 (19) 64 (14) 43 (10) 7 (2) 6 (1)   218 (49) 21 (5) 9 (2)
Chữ viết tắt:THA = tăng huyết áp; ĐLC = độ lệch chuẩn. a Bệnh nhân có thể thuộc về nhiều hơn 1 nhóm b Bốn bệnh nhân được phân vào hơn 1 nhóm thuốc chống tăng áp .

BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP
Bệnh nhân và thiết kế nghiên cứu
Phương pháp dùng trong nghiên cứu INCLUSIVE đã được mô tả trước đây.31 Nói vắn tắt, những bệnh nhân hợp lệ là người ³ 18 tuổi, bệnh nhân tự khai báo về chủng tộc, có HA tâm thu tăng cao khi tầm soát (140-159 mm Hg; 130-159 mm Hg đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2) sau ít nhất 4 tuần điều trị chống tăng áp bằng đơn liệu pháp. Tiêu chí loại ra gồm HA tâm thu ³ 180 mm Hg, HA tâm trương ³ 110 mm Hg, và tăng huyết áp thứ phát. Có ít nhất 100 bệnh nhân được tuyển chọn vào mỗi phân nhóm sau đây: cao tuổi (³ 65 tuổi); người Mỹ gốc Phi; người gốc Tây Ban Nha/Mỹ Latinh; đái tháo đường týp 2 (đường huyết lúc đói ³ 126 mg/dL và/hoặc đang dùng thuốc chống tiểu đường); và hội chứng chuyển hóa theo tiêu chí NCEP (National Cholesterol Education Program).³³ Tất cả bệnh nhân đều có giấy đồng ý tham gia.
INCLUSIVE là một nghiên cứu tiền cứu, đa trung tâm, công khai tên thuốc, một nhánh, được thực hiện từ tháng 7/2003 đến tháng 8/2004 tại 119 địa điểm khắp nước Mỹ. Đề cương nghiên cứu được ban phê duyệt và hội đồng y đức tại mỗi trung tâm chấp thuận. Sau khi tầm soát và một giai đoạn 4-5 tuần làm quen bằng giả dược, các đối tượng được cho dùng HCTZ 12,5 mg trong 2 tuần, tiếp theo là irbesartan/HCTZ liều cố định 150/12,5 mg trong 8 tuần, rồi dùng irbesartan/HCTZ liều cố định 300/25 mg trong 8 tuần nữa. Sự tiến triển sang mỗi pha nghiên cứu phụ thuộc vào việc HA bệnh nhân có được kiểm soát hay không (HA tâm thu 140-179 mm Hg, hoặc 130-179 mm Hg đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và HA tâm trương 70-109 mm Hg). Tiêu chí HA ở giai đoạn cuối (sử dụng irbesartan/HCTZ 300/25 mg) là HA tâm thu 120-179 mm Hg và HA tâm trương 70-109 mm Hg. Những bệnh nhân không đạt các tiêu chí này được rút ra khỏi nghiên cứu. Tất cả thuốc nghiên cứu đều được uống lúc 8 giờ sáng (±2 giờ), trừ ngày khám lâm sàng thì thuốc được uống sau khi đo HA.
Phân tích bổ sung này chỉ bao gồm những bệnh nhân có tăng huyết áp tâm thu đơn độc lúc tầm soát, được định nghĩa là HA tâm thu ³ 140 mm Hg và HA tâm trương <90 mm Hg.1 Các bệnh nhận tăng huyết áp tâm thu đơn độc được phân tích cả nhóm hoặc phân thành các phân nhóm sau đây: (1) tuổi ³ 65 hoặc tuổi <65, (2) nam và nữ, (3) chủng tộc, (4) có và không có đái tháo đường týp 2, và (5) có và không có hội chứng chuyển hóa. Bệnh nhân có thể thuộc một hoặc nhiều phân nhóm tăng huyết áp tâm thu đơn độc khác nhau.
Đánh giá hiệu quả hạ áp và độ an toàn

Các đánh giá về hiệu quả được thực hiện trên quần thể có ý định điều trị (ITT), được định nghĩa là những bệnh nhân có ítt nhất 1 số đo HA tâm thu có giá trị sau khi dùng một hoặc nhiều liều irbesartan/HCTZ 150/12,5 mg. Tiêu chí chính về hiệu quả là mức thay đổi trung bình của HA tâm thu từ lúc ban đầu (kết thúc giai đoạn giả dược) đến tuần 18 (kết thúc nghiên cứu) trên toàn bộ quần thể ITT. Các tiêu chí phụ về hiệu quả là mức thay đổi trung bình của HA tâm thu và HA tâm trương từ lúc ban đầu đến tuần 18 trên các phân nhóm bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc nói trên và tỉ lệ bệnh nhân đạt được sự kiểm soát HA (<140 mm Hg; <130 mm Hg đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2) ở các phân nhóm tăng huyết áp tâm thu đơn độc.
Quần thể đánh giá tính an toàn bao gồm tất cả bệnh nhân đã uống ít nhất 1 liều thuốc nghiên cứu, kể cả giả dược. Đánh giá độ an toàn bao gồm xuất độ tác dụng phụ, khám thực thể, và các xét nghiệm cận lâm sàng.
Phân tích thống kê
Các tiêu chí về hiệu quả được tính bằng cách dùng số liệu quan sát lần cuối mang sang đối với bệnh nhân ITT được kiểm soát HA hoặc được rút ra khỏi nghiên cứu trước tuần 18.
Các trị số trung bình, độ lệch chuẩn (ĐLC), trung vị, cực tiểu và cực đại được tính đối với các biến liên tục. Khoảng tin cậy (KTC) xấp xỉ  95% được tính cho các ước lượng điểm của điểm số thay đổi trung bình trong các biến liên tục. Mức thay đổi trung bình của HA so với lúc ban đầu được kiểm định bằng test t ghép cặp đối với quần thể có phân phối chuẩn. Nếu số liệu của mẫu tỏ ra được chọn từ một quần thể không có phân phối chuẩn, sẽ dùng test thứ hạng dấu Wilcoxon. Tỉ lệ kiểm soát được biểu diễn bằng tần suất và tỉ lệ phần trăm với KTC 95%. Các công thức thay thế của Fleiss được dùng để tính giới hạn trên và dưới của khoảng đối với các ước lượng điểm <0,1 hoặc >0,9.³⁴

KẾT QUẢ
Các đặc điểm của bệnh nhân
Tổng cộng có 1568 bệnh nhân được tầm soát về tính hợp lệ trong nghiên cứu INCLUSIVE.31 Trong số đó, 471 bệnh nhân bị tăng huyết áp tâm thu đơn độc bước vào giai đoạn điều trị giả dược và được thu nhận vào quần thể tăng huyết áp tâm thu đơn độc được đánh giá độ an toàn. Bệnh nhân được tiếp tục điều trị với HCTZ 12,5 mg (n = 471; tổng quần thể tăng huyết áp tâm thu đơn độc), tiếp theo là irbesartan/HCTZ 150/12,5 mg (n = 470), và sau cùng là irbesartan/HCTZ 300/25 mg (n = 428). Trong thời gian nghiên cứu, có 92 bệnh nhân rút lui, chủ yếu do không đạt tiêu chí lượng hóa HA lúc bắt đầu giai đoạn điều trị kế tiếp (n = 49) hoặc vì tác dụng phụ (n = 16).
Tổng quần thể ITT gồm 736 bệnh nhân, trong đó 443 người (60%) bị tăng huyết áp tâm thu đơn độc lúc tầm soát. Các đặc trưng lúc ban đầu của bệnh nhân trong quần thể tăng huyết áp tâm thu đơn độc tương tự như đặc điểm của tổng quần thể,31 ngoại trừ phân nhóm tăng huyết áp tâm thu đơn độc có tỉ lệ bệnh nhân #65 tuổi cao hơn (34% so với 25%) và tuổi trung bình cao hơn (60,9 tuổi so với 57,8 tuổi) so với tổng quần thể (Bảng 1).31 Huyết áp trung bình ban đầu ở quần thể ITT tăng huyết áp tâm thu đơn độc (156,2 ± 10,1 / 88,7 ± 8,5 mm Hg) tương tự như tổng quần thể (154,4 ± 10,2 / 91,5 ± 8,8 mm Hg).31 Theo đề cương nghiên cứu INCLUSIVE, tất cả bệnh nhân được thu nhận đều không đạt được HA đích sau ít nhất 4 tuần điều trị đơn liệu pháp chống tăng áp, gồm thuốc ƯCMC (33%), thuốc chẹn kênh calci (21%), thuốc CTTA (20%), thuốc lợi tiểu (14%), và thuốc chẹn b (10%).
Trong phân nhóm tăng huyết áp tâm thu đơn độc, có một số bệnh nhân đáng kể được phân loại theo tuổi (³ 65 và <65 tuổi), giới tính, chủng tộc, và tình trạng bệnh đái tháo đường týp 2 và hội chứng chuyển hóa (Bảng 1).
Hiệu quả hạ áp

Hình 1 cho thấy sự thay đổi trung bình của HA tâm thu và HA tâm trương từ lúc ban đầu đến tuần 18 sau khi dùng irbesartan/HCTZ liều cố định ở quần thể ITT tăng huyết áp tâm thu đơn độc. Irbesartan/HCTZ làm giảm có ý nghĩa HA tâm thu/HA tâm trương trung bình so với ban đầu (21,4 ± 13,8 / 10,1 ± 7,8 mm Hg, p < 0,001) khá tương tự với các mức giảm trong tổng quần thể (21,5 ± 14,3 / 10,4 ± 8,7 mm Hg).³¹
Tất cả các phân nhóm tăng huyết áp tâm thu đơn độc được phân loại theo tuổi (³65 hoặc <65 tuổi), giới tính, chủng tộc, và tình trạng có hay không có bệnh đái tháo đường týp 2 và hội chứng chuyển hóa, đều có mức giảm trung bình của HA tâm thu và HA tâm trương một cách có ý nghĩa từ lúc ban đầu đến tuần 18, sau khi dùng irbesartan/ HCTZ liều cố định (p < 0,0001), trừ bệnh nhân người châu Á (p < 0,5)  (Hình 2), nhưng nhóm này chỉ có 7 bệnh nhân. Mức giảm trung bình của HA tâm thu/HA tâm trương ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 nhỏ hơn so với người không bị đái tháo đường týp 2 (17,9/8,7 mm Hg so với 22,9/10,7 mm Hg). Đối với tất cả các phân nhóm bệnh nhân, irbesartan/HCTZ làm giảm HA trung bình tương tự nhau từ lúc ban đầu so với tuần 18, dao động từ 20,2-23,1 mm Hg đối với HA tâm thu, và 9,1-11,0 mm Hg đối với HA tâm trương. Các trị số trung bình của HA tâm thu và HA tâm trương ở tuần 18 trên các phân nhóm tăng huyết áp tâm thu đơn độc, theo thứ tự, ở trong khoảng 133,2-137,3 mm Hg và 74,9-80,7 mm Hg.
Tỉ lệ kiểm soát huyết áp
Điều trị với irbesartan/HCTZ liều cố định đem lại tỉ lệ kiểm soát HA tâm thu tương tự nhau trong tăng huyết áp âm thu đơn độc và tổng quần thể,31 theo thứ tự, ở tuần 10 (49 và 56%) và tuần 18 (74 và 77%).
Bảng 2 trình bày tỉ lệ bệnh nhân kiểm soát HA tâm thu qua 16 tuần điều trị với irbesartan/HCTZ liều cố định trong toàn bộ quần thể tăng huyết áp tâm thu đơn độc và các phân nhóm. Tỉ lệ kiểm soát HA tâm thu thấp hơn trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 (47% đạt được HA tâm thu <130 mm Hg) so với bệnh nhân không bị đái tháo đường týp 2 (87% đạt được HA tâm thu <140 mm Hg). Ngoài ra, tỉ lệ kiểm soát HA tâm thu ở bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa cũng thấp hơn so với bệnh nhân không có hội chứng này (66 so với 80% đạt HA tâm thu <140 mm Hg). Đối với tất cả các phân nhóm tăng huyết áp tâm thu đơn độc khác, tỉ lệ bệnh nhân đạt HA tâm thu <140 mm Hg đều tương tự nhau, dao động từ 69%-79%.
Độ an toàn và khả năng dung nạp
Tần suất tác dụng phụ tương tự nhau ở quần thể tăng huyết áp tâm thu đơn độc (297/471, 63%) và ở tồng quần thể (55%).31 Trên bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc, tỉ lệ tác dụng phụ không tăng ở bệnh nhân dùng phối hợp irbesartan/HCTZ liều cao (24%) so với liều thấp (28%) (Bảng 3). Tác dụng phụ thường gặp nhất là chóng mặt, được báo cáo bởi 9 bệnh nhân (2%) trong thời gian điều trị irbesartan/HCTZ liều thấp và 12 bệnh nhân (3%) trong thời gian điều trị thuốc phối hợp liều cao. Hạ huyết áp không xảy ra với phối hợp irbesartan/HCTZ liều thấp và được báo cáo ở 5 bệnh nhân (1%) dùng phối hợp liều cao. Ngất xảy ra ở 2 bệnh nhân (<1%) dùng irbesartan/HCTZ liều thấp và 1 bệnh nhân (<1%) dùng liều cao; biến cố này không được cho là không liên quan với điều trị. Các tác dụng phụ liên quan với thuốc có xuất độ ³ 2% trong thời gian điều trị irbesartan/HCTZ 150/12,5 mg hoặc 300/25 mg, theo thứ tự, là chóng mặt (2 và 3%) và nhiễm khuẩn đường hô hấp trên (2 và <1%).
Không thấy những thay đổi có ý nghĩa lâm sàng các thông số xét nghiệm hoặc khám thực thể ở bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc (không trình bày số liệu).

BÀN LUẬN
Nghiên cứu INCLUSIVE cho thấy liệu pháp phối hợp liều cố định với irbesartan/ HCTZ 150/12,5 mg và 300/25 mg, mỗi ngày uống một lần, đem lại sự hạ áp và kiểm soát HA tâm thu hữu hiệu trên bệnh nhân tăng huyết áp trước đó không kiểm soát được khi dùng đơn liệu pháp chống tăng áp.31 Phân tích bổ sung này của nghiên cứu INCLUSIVE đã chứng minh hiệu quả và độ an toàn tương tự nhau với irbesartan/HCTZ liều cố định trên một quần thể bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc (HA tâm thu ³ 140 mm Hg và HA tâm trương <90 mm Hg lúc ban đầu) đa dạng. Từ giai đoạn giả dược đến tuần 18, mức thay đổi trung bình của HA tâm thu là –21,4 mm Hg (dao động từ –20,2 đến –23,1 mm Hg), và sự kiểm soát HA tâm thu (<140 mm Hg) đạt được ở 74% (từ 66%-80%) số bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc. Các mức giảm trung bình của HA tâm thu và tỉ lệ kiểm soát HA tâm thu tương tự nhau được nhận thấy ở bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc được phân loại theo tuổi (³ 65 và <65 tuổi), giới tính, chủng tộc, và tình trạng có hoặc không có hội chứng chuyển hóa. Với điều trị irbesartan/HCTZ, những bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc đồng thời có bệnh đái tháo đường týp 2 cũng có mức giảm HA tâm thu trung bình một cách có ý nghĩa so với ban đầu, mặc dù những bệnh nhân này có tỉ lệ kiểm soát HA tâm thu thấp hơn so với bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc không có bệnh đái tháo đường týp 2 (47% so với 87%). Điều này chủ yếu bị ảnh hưởng bởi đích HA nghiêm ngặt hơn ở bệnh nhân có bệnh đái tháo đường týp 2, so với người không có bệnh (<130 mm Hg so với <140 mm Hg) và phù hợp với các hướng dẫn của Hội Đái tháo đườngHoa Kỳ gợi ý rằng cần dùng liệu pháp chống tăng áp mạnh mẽ hơn trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2.9
Tỉ lệ cao kiểm soát HA tâm thu trong phân tích này khẳng định số liệu của các nghiên cứu trước đây cho thấy irbesartan/ HCTZ là một điều trị hữu hiệu để làm giảm HA trên một phổ rộng bệnh nhân.28-31,35,36  Các phân tích phân nhóm khác của tồng quần thể nghiên cứu INCLUSIVE chứng minh rằng điều trị irbesartan/HCTZ đem lại các mức giảm HA trung bình và tỉ lệ kiểm soát HA tâm thu nhất quán trên các phân nhóm chủng tộc khác nhau, với khoảng hai phần ba số bệnh nhân người da trắng, người Mỹ gốc Phi, và người gốc Tây Ban Nha/Mỹ kiểm soát được HA.37 Hơn nữa, sự kiểm soát HA tâm thu đạt được ở hơn phân nửa tổng số bệnh nhân có bệnh đái tháo đường týp 2 của nghiên cứu INCLUSIVE và gần ba phần tư số bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa.38 Các nghiên cứu với những điều trị khác có chứa CTTA cũng chứng minh sự hạ áp hữu hiệu một cách có ý nghĩa ở bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc, 39-46 và làm giảm đột quỵ và các tai biến tim mạch đi kèm.39,43,45

Điều trị irbesartan/HCTZ ngay từ ban đầu cũng có hiệu quả và được dung nạp tốt trên bệnh nhân tăng huyết áp vừa và nặng.30,32 Irbesartan/HCTZ được dung nạp tốt trên quần thể bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc đa dạng, với tỉ lệ tác dụng phụ tương tự như tỉ lệ trong tổng quần thể INCLUSIVE.31 Tần suất tác dụng phụ không tăng ở bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc dùng phối hợp thuốc liều cao so với liều thấp. Hạ huyết áp, ngất, và các tác dụng phụ liên quan với thuốc được báo cáo với xuất độ ³ 3% và tương tự nhau giữa nhóm tăng huyết áp tâm thu đơn độc và tổng quần thể nghiên cứu. Tỉ lệ tác dụng phụ trong phân tích này phù hợp với khả năng dung nạp đã được chứng minh của irbesartan và các thuốc CTTA khác, khi dùng đơn độc lẫn khi phối hợp với HCTZ.28-31,47-50 Các nghiên cứu gần đây cũng chứng minh rằng các phác đồ điều trị có thuốc CTTA được dung nạp tốt ở bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc.39-43,46 Số liệu hiện có về độ an toàn làm thầy thuốc yên tâm về nguy cơ gia tăng hạ huyết áp có triệu chứng do thuốc chống tăng áp trên những bệnh nhân này.20
Điểm hạn chế của nghiên cứu này là một nghiên cứu công khai tên thuốc, một nhánh. Thiết kế mở có thể làm tăng sai số hệ thống trong việc đọc các số đo HA cá biệt, và cả bệnh nhân lẫn thầy thuốc có thể chịu ảnh hưởng của hiệu ứng giả dược. Vì là một nghiên cứu một nhánh, nên không thể thực hiện các so sánh trực tiếp giữa các nhóm liệu pháp phối hợp irbesartan/HCTZ, HCTZ đơn thuần, hoặc giả dược đơn thuần.

TÓM TẮT
Trong một phân tích bổ sung của nghiên cứu INCLUSIVE, điều trị phối hợp irbesartan/HCTZ liều cố định mỗi ngày một lần có tác dụng hạ HA hữu hiệu và được dung nạp tốt trên một quần thể đa dạng gồm những bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc, tương tự như trên tổng quần thể nghiên cứu INCLUSIVE. Những kết quả này phù hợp với các hướng dẫn điều trị chống tăng áp khuyến nghị nên giúp bệnh nhân đạt đích HA bằng nhiều thuốc chống tăng áp, nếu cần. Vì vậy, điều trị phối hợp liều cố định với irbesartan/HCTZ là một phương án tiện lợi để đơn giản hóa điều trị tăng huyết áp trên những phân nhóm bệnh nhân khác nhau, kể cả những bệnh nhân khó điều trị như bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu đơn độc và có bệnh đái tháo đường týp 2 không đạt được sự kiểm soát HA với liệu pháp đơn trị.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.   Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206-1252.
2.   Franklin SS, Jacobs MJ, Wong ND, et al. Predominance of isolated systolic hypertension among middle-aged and elderly US hypertensives: analysis based on National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III. Hypertension. 2001;37:869-874.
3.   Burt VL, Cutler JA, Higgins M, et al. Trends in the prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the adult US population. Data from the health examination surveys, 1960 to 1991. Hypertension. 1995;26:60-69.
4.   US Census Bureau. The 65 years and over population: 2000. Washington, DC: US Census Bureau;2001. www.census.gov/prod/2001pubs/ c2kbr01- 10.pdf. Accessed 02/01/07.
5.   US Census Bureau. International Data Base (IDB) Web site. 2006. www. census.gov/ipc/www/idb/. Accessed 02/01/07.
6.   SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA. 1991;265:3255-3264.
7.   Kostis JB, Davis BR, Cutler J, et al. Prevention of heart failure by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. SHEP Cooperative Research Group. JAMA. 1997;278:212-216.
8.   Staessen JA, Thijs L, Fagard R, et al. Predicting cardiovascular risk using conventional vs ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension. JAMA. 1999;282:539-546.
9.   American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes–2007. Diabetes Care. 2007; 30(Suppl 1):S4–S41.
10. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, et al. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. The Taskforce for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25:1101-1187.
11. Douglas JG, Bakris GL, Epstein M, et al. Management of high blood pressure in African Americans: consensus statement of the Hypertension in African Americans Working Group of the International Society on Hypertension in Blacks. Arch Intern Med. 2003;163:525-541.
12. World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens. 2003;21:1983-1992.
v.v…