Hiệu quả và độ an toàn của việc sử dụng phồi hợp Irbesartan/Hydrochlorothiazide liều cố định từ đầu trên bệnh nhân tăng huyết áp có và không có nguy cơ tim mạch cao

0
332
Efficacy-h2Một phân tích gộp hậu nghiệm gồm 2 nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với thuốc có hoạt tinh, tăng liều nhanh, đánh giá hiệu quả chống tăng áp và khả năng được dung nạp của phối hợp liều cố định

Matthew R. Weir,1 Joel M. Neutel,2 Amitabha Bhaumik,3 Maria Elena De Obaldia;4
Pablo Lapuerta.3
1Trường Y khoa Đại học Maryland, Baltimore; 2 Trung tâm Nghiên cứu và Viện Tim Orange County, Tustin, CA; 3Bristol-Myers Squibb, Lawrenceville; 4Đại học Harvard, Cambridge, MA, Hoa Kỳ.
Tài liệu do Sanofi-Aventis cung cấp

Một phân tích gộp hậu nghiệm gồm 2 nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với thuốc có hoạt tinh, tăng liều nhanh, đánh giá hiệu quả chống tăng áp và khả năng được dung nạp của phối hợp liều cố định irbesartan/hydrochlorothiazide (HCTZ) 300/25 mg, mỗi ngày một lần trong 7-8 tuần, trên  796 bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1 hoặc 2, theo độ tuổi (≥65 tuổi hoặc <65 tuổi) (n=121 hoặc 675) và sự hiện diện hay không hiện diện của béo phì (n=378 hoặc 414), tiểu đường týp 2 (n=99 hoặc 697), và nguy cơ tim mạch cao theo định nghĩa của Tổ chức Y tế Thế giới (n=593 hoặc 202). Các mức giảm huyết áp tâm thu/tâm trương (27-31/16-22 mmHg) đều tương tự nhau bất kể tuổi tác, tình trạng béo phì và tiểu đường týp 2, và đều lớn hơn ở nhóm bệnh nhân nguy cơ cao so với bệnh nhân nguy cơ thấp. Chóng mặt (2,0%-3,7%), hạ huyết áp (0%-0,7%), và ngất (0%) đều hiếm gặp và không tập trung ở bất cứ phân nhóm nào. Không xảy ra hạ huyết áp ở bệnh nhân cao tuổi hoặc bệnh nhân tiểu đường týp 2. Phối hợp irbesartan/HCTZ đem lại sự hạ áp và được dung nạp nhất quán bất luận tuổi tác, tình trạng béo phì và tiểu đường týp 2, và có hiệu quả cao hơn ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao. (J Clin Hypertens. 2007;9(12 suppl 5):23-30)

Tăng huyết áp thường đi kèm với các yếu tố nguy cơ tim mạch khác, như tuổi cao, béo phì, và tiểu đường týp 2, tất cả đều cấu thành nguy cơ tim mạch của bệnh tăng huyết áp.1-3 Kết quả là một quần thể đa dạng gồm những bệnh nhân có nguy cơ cao cần điều trị chống tăng áp để giảm nguy cơ gặp tai biến tim mạch, đột quỵ, hoặc tổn hại cơ quan đích. Tuy vậy, sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể ảnh hưởng sự đáp ứng của cá nhân người bệnh với các phác đồ điều trị chống tăng áp. Do đó, quan trọng là phải đánh giá xem hiệu quả hạ huyết áp (HA) và khả năng được dung nạp của các thuốc được khuyên dùng có giống nhau ở các phân nhóm bệnh nhân nguy cơ cao hay không..

Việc kiểm soát HA không thỏa đáng vẫn làm cho bệnh nhân có nguy cơ bị bệnh tim mạch, đặc biệt là những bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch. Tại Hoa Kỳ, đích HA được đề ra trong các hướng dẫn điều trị tăng huyết áp (<140/90 mmHg; <130/80 mmHg ở bệnh nhân tiểu đường týp 2 hoặc suy thận)1-3 hiện chỉ đạt được ở phân nửa số bệnh nhân được điều trị và ở một phần ba quần thể bệnh nhân.4,5 Tỉ lệ kiểm soát bệnh tăng huyết áp thấp tương tự đã được báo cáo ở khắp thế giới.6 Hơn nữa, tuy số liệu còn hạn chế, nhưng tỉ lệ bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 2 đạt đích HA thậm chí còn thấp hơn nữa. Vì vậy, trên đa số bệnh nhân, các hướng dẫn điều trị khuyên dùng liệu pháp phối hợp để đạt HA đích với bất kỳ thuốc nào (tức thuốc chẹn thụ thể angiotensin [CTTA], thuốc ức chế men chuyển [ƯCMC], hoặc thuốc chẹn b phối hợp với thuốc lợi tiểu thiazid, hydrochlorothiazide [HCTZ], hoặc thuốc chẹn kênh calci phối hợp với thuốc ƯCMC).1-3,7-15 Một phối hợp có thuốc CTTA, irbesartan/HCTZ, là một trong những điều trị như thế đã được chứng minh hiệu quả chống tăng áp và khả năng dung nạp trong việc điều trị tăng huyết áp.16-23 Mặc dù những thử nghiệm lâm sàng trước đây với thuốc này đã nhận một phổ rộng bệnh nhân tăng huyết áp, nhưng sự nhất quán của hiệu quả hạ áp và khả năng được dung nạp chưa được khảo sát trong các nghiên cứu đối chứng mù đôi trên những phân nhóm lớn bệnh nhân nguy cơ cao.

Một phân tích gộp hậu nghiệm đã được thực hiện trên 2 nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi, đối chứng với thuốc có hoạt tính, tương tự nhau, gồm 796 bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1 hoặc 2 được điều trị đến 12 tuần với phối hợp liều cố định irbesartan/HCTZ 150/12,5 mg ở bước đầu, rồi tăng liều nhanh lên 300/25 mg.24,25 Việc gộp chung 2 nghiên cứu này tạo ra các phân nhóm bệnh nhân đủ lớn để đánh giá hiệu quả hạ áp và khả năng được dung nạp theo độ tuổi (≥ 65 tuổi hoặc <65 tuổi) và sự hiện diện hay không hiện diện của béo phì, tiểu đường týp 2, và nguy cơ tim mạch cao theo tiêu chí của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO).2 Tiêu chí này bao gồm các yếu tố nguy cơ cộng thêm là hút thuốc lá, tăng nồng độ cholesterol huyết thanh, hư tổn cơ quan đích, bệnh thận, và tiền sử gia đình có bệnh tim mạch. Như vậy, những bệnh nhân được đưa vào phân tích này là bệnh nhân tăng huyết áp khó điều trị hơn có thể gặp trong thực hành lâm sàng. Điều quan trọng là 2 nghiên cứu có thiết kế tương tự nhau, kể cả những tiêu chí chính để nhận vào và loại ra (trừ mức HA), liều lượng irbesartan/HCTZ, và đánh giá hiệu quả vào tuần 7 và 8.

PHƯƠNG PHÁP

Thiết kế nghiên cứu và bệnh nhân

Đây là một phân tích hậu nghiệm trên số liệu gộp từ 2 nghiên cứu bước đầu, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với thuốc có hoạt tính, tăng liều nhanh, trên bệnh nhân tăng huyết áp từ 18 tuổi trở lên. Phương pháp của hai nghiên cứu này đã được công bố trước đây.24,25 Có thể tóm tắt như sau:

  • Nghiên cứu 1 là một thử nghiệm 7 tuần trên bệnh nhân có HA tâm trương khi ngồi ≥110 mmHg. Sau giai đoạn 7 ngày dùng giả dược mù đơn, bệnh nhân được phân lô ngẫu nhiên theo tỉ lệ 2:1 để dùng phối hợp irbesartan/HCTZ liều cố định 150/12,5 mg, rồi tăng lên 300/25 mg sau tuần 1 (n=468), hoặc dùng irbesartan 150 mg, rồi tăng lên 300 mg sau tuần 1 (n=229).
  • Nghiên cứu 2 là một thử nghiệm 12 tuần trên bệnh nhân có HA tâm thu khi ngồi từ 160 đến 180 mmHg hoặc HA tâm trương khi ngồi từ 100 đến 110 mmHg. Sau giai đoạn 21 ngày dùng giả dược mù đơn, bệnh nhân được phân lô ngẫu nhiên theo tỉ lệ 3:1:1 để dùng phối hợp irbesartan/HCTZ liều cố định 150/12,5 mg, rồi tăng lên 300/25 mg sau tuần 2 (n=328), irbesartan 150 mg tăng lên 300 mg sau tuần 2 (n=106), hoặc HCTZ 12,5 mg tăng lên 25 mg sau tuần 2 (n=104).

Bệnh nhân bị loại ra khỏi nghiên cứu nếu HA của họ cao hơn một giới hạn nhất định (nghiên cứu 1: HA tâm thu khi ngồi ≥220 mmHg hoặc HA tâm trương khi ngồi ≥130 mmHg; nghiên cứu 2: HA tâm thu khi ngồi ≥180 mmHg hoặc HA tâm trương khi ngồi ≥110 mmHg) hoặc nếu đã biết có hoặc nghi có tăng huyết áp thứ phát hoặc bất kỳ bệnh trạng nào cần hạ HA ngay tức thời. Tất cả các thuốc nghiên cứu đều được uống mỗi ngày một lần, trong khoảng từ 6 đến 11 giờ sáng, trừ buổi sáng khám bệnh trong nghiên cứu, sao cho có thể đo HA ở mức đáy (24±3 giờ sau liều thuốc nghiên cứu cuối cùng).

Tổng cộng 185 trung tâm nghiên cứu ở Hoa Kỳ, Canada, Đức, Pháp, Hà Lan, Bỉ, Nga, và Israel đã phân lô ngẫu nhiên bệnh nhân trong nghiên cứu 1. Trong nghiên cứu 2, 135 trung tâm nghiên cứu đã phân lô ngẫu nhiên ở Hoa Kỳ, Canada, Đức, và Pháp. Trước đó, tất cả các trung tâm đều nhận được sự chấp thuận của ban y đức và/hoặc ban phê duyệt cơ sở, và các nghiên cứu được thực hiện theo các nguyên tắc đạo đức của Tuyên ngôn Helsinki.hiện hành và bệnh nhân có văn bản thỏa thuận trước khi nhận vào nghiên cứu.

Phân tích gộp này chỉ tập trung vào những bệnh nhân có số liệu khả dụng về hiệu quả vào tuần 7 (nghiên cứu 1) hoặc tuần 8 (nghiên cứu 2) và đã dùng irbesartan/HCTZ liều cố định. Những bệnh nhân được dùng đơn liệu pháp trong 2 nghiên cứu không được đưa vào phân tích, vì mục đích là đánh giá xem kết quả hạ áp và khả năng được dung nạp của liệu pháp này có nhất quán trong các phân nhóm bệnh nhân nguy cơ cao hay không. Những bệnh nhân nguy cơ cao này được gộp chung và phân tích toàn bộ và được chia thành các phân nhóm sau đây: (1) nhóm từ 65 trở lên hoặc nhóm dưới 65 tuổi; (2) nhóm có hoặc không có béo phì (chỉ số thân khôi [BMI] ≥30 kg/m2); (3) nhóm có hoặc không có bệnh tiểu đường týp 2; và (4) nhóm có hoặc không có nguy cơ tim mạch cao, tức bệnh nhân hội đủ các tiêu chí nguy cơ tim mạch “cao” hoặc “rất cao” theo định nghĩa của WHO.2 Bệnh nhân có thể thuộc nhiều hơn một phân nhóm trong số trên.

Kết điểm hiệu quả và độ an toàn sau khi dùng irbesartan/HCTZ liều cố định 300/25 mg

Các đánh giá hiệu quả được thực hiện trên tất cả bệnh nhân được phân lô ngẫu nhiên. Kết điểm bao gồm sự thay đổi trung bình từ lúc đầu đến tuần 7 (nghiên cứu 1) hoặc tuần 8 (nghiên cứu 2) về HA tâm thu khi ngồi và HA tâm trương khi ngồi ở toàn bộ quần thể các bệnh nhân tăng huyết áp gộp chung và ở các phân nhóm bệnh nhân tăng huyết áp gộp nói trên. Ngoài ra, còn đánh giá tỉ lệ bệnh nhân đạt được sự kiểm soát HA tâm trương khi ngồi (<90 mmHg) và sự kiểm soát kép HA tâm thu khi ngồi/HA tâm trương khi ngồi (<140/90 mmHg; riêng ở các phân nhóm có và không có tiểu đường týp 2 là <130/80 mmHg).

Tất cả bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa đã dùng ít nhất 1 liều thuốc nghiên cứu mù đôi đều được đưa vào phân tích độ an toàn. Xuất độ và độ nặng của tất cả các phản ứng bất lợi xảy ra trong khi điều trị mù đôi đều được báo cáo đối với các bệnh nhân gộp. Đó là những phản ứng bất lợi được xem là có liên quan với điều trị, nghiêm trọng, và là nguyên nhân ngưng tham gia nghiên cứu. Xuất độ các phản ứng bất lợi được qui định trước cũng được báo cáo, gồm chóng mặt, hạ huyết áp, ngất, tăng kali-máu, hạ-kali máu, và nồng độ kali-máu >6,0 mmol/L.

Phân tích thống kê

Mô tả tóm tắt các đặc trưng ban đầu. Xác định mức thay đổi trung bình của HA so với ban đầu, và tính khoảng tin cậy 95% của sự khác biệt giữa các phân nhóm bằng phép kiểm t. Tỉ lệ kiểm soát HA được biểu diễn bằng tần suất và tỉ lệ phần trăm kèm khoảng tin cậy 95% trong  mỗi phân nhóm.

Mức giảm trung bình cỉa HA tâm thu so với ban đầu được hiệu chỉnh bằng mô hình phân tích hiệp phương sai đối với các biến số tuổi, BMI, tiểu đường týp 2, giới, chủng tộc,  cholesterol, tổn hại cơ quan đích, và hội chứng động mạch vành cấp lúc ban đầu.

KẾT QUẢ

Đặc điểm của bệnh nhân

Hai nghiên cứu thu nhận cả thảy 796 bệnh nhân được dùng liệu pháp phối hợp liều cố định irbesartan/HCTZ 300/25 mg. Số bệnh nhân trong các phân nhóm tăng huyết áp gộp chung như sau: (1) từ 65 tuổi trở lên (n=675); (2) có béo phì (n=378) và không béo phì (n=414); (3) có bệnh tiểu đường týp 2 (n=99) vá không có tiểu đường týp 2 (n=697); và (4) có nguy cơ tim mạch cao (n=593) và không có nguy cơ cao (n=202).

Các đặc điểm dân số học và đặc trưng ban đầu của quần thể bệnh nhân tăng huyết áp gộp chung được trình bày trong Bảng I. Trị số trung bình ± ĐLC của HA tâm thu là 167,5±15,5 mmHg và HA tâm trương là 106,8±9,9 mmHg. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 53,4±10,9 tuổi, và 121 bệnh nhân (15%) có tuổi từ 65 trở lên. Phần lớn bệnh nhân là người da trắng (84%), và 58% là nam.

Efficacy-h1

Mức HA ban đầu không bị ảnh hưởng bởi sự hiện diện hay không hiện diện của béo phì  (165,4/107,1 mmHg so với 169,1/106,5 mmHg) hoặc bệnh tiểu đường týp 2 (168,6/104,2 mmHg so với 167,2/107,1 mmHg). Trái lại, bệnh nhân ≤65 tuổi có HA tâm thu hơi cao hơn và HA tâm trương hơi thấp hơn bệnh nhân <65 tuổi (173,5/101,0 so với 166,2/107,8 mmHg). Ngoài ra, bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao bị tăng huyết áp nặng hơn vào lúc ban đầu so với bệnh nhân có nguy cơ tim mạch thấp (169,5/109,8 mmHg so với 161,0/98,2 mmHg). Trong tất cả các phân nhóm bệnh nhân, so với mức HA khuyến nghị là 140/90 mmHg, HA ban đầu cao hơn từ 21 đến 34 mmHg đối với HA tâm thu và 8 đến 20 mmHg đối với HA tâm trương, mà mức khác biệt lớn nhất khi so sánh HA lúc đầu và HA đích được nhận thấy ở bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao (HA tâm thu lẫn tâm trương) và bệnh nhân lớn tuổi (chỉ HA tâm thu mà thôi).

Efficacy-h2

Hình. Mức giảm trung bình so với lúc đầu của huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương khi ngồi sau khi điều trị irbesartan/hydrochlorothiazide liều cố định 300/25 mg trên các bệnh nhân tăng huyết áp gộp chung theo nhóm tuổi (≥65 tuổi hoặc <65 tuổi) và tình trạng béo phì, tiểu đường týp 2, và nguy cơ tim mạch cao. BMI = chỉ số thân khối

Sự thay đổi trung bình của HA tâm thu khi ngồi và HA tâm trương khi ngồi so với ban đầu

Trong quần thể bệnh nhân gộp chung, mức giảm trung bình ± ĐLC từ ban đầu đến tuần 7/8 là  29,9±15,9 mmHg đối với HA tâm thu và 20,4±10,2 mmHg đối với HA tâm trương. Điều trị phối hợp liều cố định irbesartan/ HCTZ 300/25 mg đem lại các mức giảm trung bình của HA tâm thu và HA tâm trương so với ban đầu tương tự nhau ở các phân nhóm bệnh nhân được phân theo tuổi (≥65 tuổi hoặc <65 tuổi), và có hay không có béo phì và bệnh tiểu đường týp 2 (Hình). Các mức giảm so với ban đầu ở những phân nhóm này dao động từ 26,7 đến 30,6 mmHg đối với HA tâm thu và từ 17,0 đến 20,9 mmHg đối với HA tâm trương. Trên bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao, irbesartan/HCTZ 300/25 mg làm giảm HA nhiều hơn so với bệnh nhân có nguy cơ tim mạch thấp (30,4/22,1 mmHg so với 28,4/15,6 mmHg). Khi hiệu chỉnh với tuổi lúc nhận vào, BMI, bệnh tiểu đường týp 2, giới tính, chủng tộc, nồng độ cholesterol, hư tổn cơ quan đích, và hội chứng động mạch vành cấp, mức giảm trung bình của HA tâm thu ở bệnh nhân ≥65 tuổi cao hơn một cách có ý nghĩa so với bệnh nhân <65 tuổi (-24,6 so với -21,0 mmHg; mức khác biệt -3,6 mmHg; P=0,015) (Bảng II). Tình trạng béo phì và tiểu đường týp 2 không ảnh hưởng gì trên mức giảm trung bình hiệu chỉnh của HA tâm thu.

Efficacy-h3

Efficacy-h4

Tỉ lệ kiểm soát HA

Tỉ lệ bệnh nhân đạt được sự kiểm soát HA với irbesartan/HCTZ 150/12,5 mg tăng liều lên 300/25 mg ở các phân nhóm bệnh nhân tăng huyết áp gộp chung được trình bày trong Bảng II. Tỉ lệ kiểm soát HA tâm trương thay đổi từ 51,5% đến 72,7%, và tỉ lệ kiểm soát kép HA tâm thu/tâm trương thay đổi từ 35,4% đến 56,9%. Tỉ lệ kiểm soát HA tương tự nhau ở bệnh nhân có và không có béo phì (tỉ lệ kiểm soát HA tâm trương 57,1% so với 62,3%; Skiểm soát HA tâm thu/tâm trương 46,8% so với 42,0%). Tuy nhiên, ở các phân nhóm bệnh nhân khác được nghiên cứu, thấy có một điểm khác biệt về tỉ lệ bệnh nhân đạt được sự kiểm soát HA. So với bệnh nhân dưới 65 tuổi, bệnh nhân ≥65 tuổi có tỉ lệ kiểm soát HA tâm trương cao hơn (72,7% so với 57,5%) và tỉ lệ kiểm soát kép HA tâm thu/tâm trương thấp hơn (37,2% so với 45,5%). So với bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao, bệnh nhân có nguy cơ tim mạch thấp đạt tỉ lệ kiểm soát cao hơn đối với HA tâm trương (72,3% so với 55,6%) lẫn HA tâm thu/tâm trương (56.9% so với 40,0%). Tỉ lệ đạt HA tâm thu/tâm trương <140/90 mmHg ở bệnh nhân có bệnh tiểu đường týp 2 thấp hơn so với bệnh nhân không bị tiểu đường (35,4% so với 45,5%). Tỉ lệ kiểm soát HA đạt đích thấp hơn (<130/80 mmHg) ở bệnh nhân có và không có tiểu đường týp 2 đều kém (theo thứ tự là 12,1% và 13,2%).

Độ an toàn và khả năng được dung nạp

Tỉ lệ phản ứng bất lợi tương tự nhau bất chấp tuổi tác và sự hiện diện hoặc không hiện diện của béo phì, tiểu đường týp 2, và nguy cơ tim mạch cao (35%-43%) (Bảng IV). Các tác dụng phụ được báo cáo ờ xuất độ ≥3% ở mọi phân nhóm bệnh nhân là nhức đầu (2,9%-5,6%), chóng mặt (2,0%-3,7%), nhiễm khuẩn đường hô hấp trên (0,8%-4,0%), viêm mũi-họng (1,0%-3,0%), và đau lưng (0%-3,5%). Ngoài chóng mặt và nhức đầu, các phản ứng bất lợi được qui định trước là hạ huyết áp (0%-0,8%) và ngất (không xảy ra). Không thấy hạ huyết áp ở bệnh nhân ≥65 tuổi, bệnh nhân có BMI ≥30 kg/m2, hoặc bệnh nhân có bệnh tiểu đường týp 2.

Efficacy-h5

Các phản ứng bất lợi liên quan đến điều trị được báo cáo với xuất độ tương tự nhau ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân được phân theo tuổi (≥65 tuổi hoặc <65 tuổi) và có hay không có béo phì, tiểu đường týp 2, và nguy cơ tim mạch cao (12,3%-14,1%) (Bảng IV). Xuất độ các phản ứng bất lợi nghiêm trọng là 1,5% (n=3) ở nhóm nguy cơ tim mạch thấp và 0,7% (n=4) ở nhóm nguy cơ tim mạch cao. Chỉ có một phản ứng bất lợi nghiêm trọng được xem là có thể liên quan với điều trị (hạ kali-máu trên một bệnh nhân thuốc nhóm nguy cơ thấp, nồng độ kali là 3,2 mEq/L).

BÀN LUẬN

Bệnh nhân tăng huyết áp cần nhanh chóng hạ thấp HA xuống mức đích được khuyến nghị để tránh tăng nguy cơ tai biến tim mạch do chậm trễ hoặc không đạt được đích HA.26 Thừa nhận sự cần thiết của việc dùng ≥2 thuốc chống tăng áp để đạt đích HA, các hướng dẫn trong Báo cáo lần thứ 7 của Ủy ban Liên tịch Quốc gia về Dự phòng, Phát hiện, Đánh giá, và Điều trị Tăng huyết  áp (JNC 7)1 và Hội Tăng huyết áp châu Âu/Hội Tim học châu Âu (ESH/ESC)7 khuyến nghị nên sừ dụng liệu pháp 2 thuốc từ đầu trên bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 2.

Trong phân tích gộp gồm hai nghiên cứu ngẫu nhiên. mù đôi, đối chứng với thuốc có hoạt tính này, hiệu quả chống tăng áp và khả năng được dung nạp của điều trị irbesartan/ HCTZ liều cố định 300/25 mg trong 7 đến 8 tuần tỏ ra nhất quán trên bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1 hoặc 2 được phân theo độ tuổi (≥65 tuổi hoặc <65 tuổi) và có hay không có béo phì và bệnh tiểu đường týp 2. Bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao theo định nghĩa của WHO có mức HA ban đầu cao hơn và giảm được HA nhiều hơn khi điều trị so với bệnh nhân nguy cơ thấp. Lúc ban đầu, HA tâm thu trung bình ở các phân nhóm bệnh nhân cao hơn đích khuyến nghị (140 mmHg) từ 21 đến 34 mmHg, và HA tâm trương trung bình cao hơn đích khuyến nghị (90 mmHg) từ 8 đến 20 mmHg  DBP was 8 to 20 mmHg. Như vậy, các mức giảm HA nhờ điều trị irbesartan/HCTZ trong phân tích này (27-31 mmHg đối với HA tâm thu và 16-22 mmHg đối với HA tâm trương) đều có ý nghĩa lâm sàng ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân.

Người cao tuổi hoặc béo phì hoặc có bệnh tiểu đường týp 2 hoặc có nguy cơ tim mạch cao vì sự hiện diện đồng thời của nhiều yếu tố nguy cơ chiếm một tỉ lệ đáng kể trong số bệnh nhân tăng huyết áp gặp trong thực tiễn lâm sàng.1-3 Các nghiên cứu trước đây gợi ý rằng thuốc CTTA/HCTZ là một phương án điều trị hữu hiệu để làm giảm HA tâm thu và HA tâm trương trên một phổ rộng bệnh nhân tăng huyết áp.16-23 Trước đây, trong một nghiên cứu mở, đa trung tâm, một nhánh, irbesartan/ HCTZ đem lại sự hạ áp hữu hiệu và được dung nạp tốt ở các phân nhóm bệnh nhân có bệnh tiểu đường týp 2 hoặc hội chứng chuyển hóa,23 béo phì,27 và tăng huyết áp tâm thu đơn độc (S.G. Chyrsant, số liệu chưa công bố, 2007) và ở các nhóm chủng tộc khác nhau.22 Phân tích này khẳng định rằng irbesartan/HCTZ có hiệu quả một cách nhất quán và được dung nạp tốt trên bệnh nhân cao tuổi hoặc béo phì, hoặc có bệnh tiểu đường týp 2. Quan trọng hơn, các nghiên cứu được gộp chung ở đây đều là những thử nghiệm đăng ký thuốc được thiết kế để chứng minh và ủng hộ irbesartan/HCTZ như là một điều trị bước đầu cho bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1 và 2.

Điều trị chống tăng áp có chứa một thuốc chẹn hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAAS ) đặc biệt có lợi trên bệnh nhân béo phì và bệnh nhân có bệnh tiểu đường týp 2. Sự hoạt hóa hệ thống renin-angiotensin là một đặc điểm chung của béo phì và cũng can dự vào sự phát triển kháng insulin và bệnh tiểu đường týp 2.28,29 Các liệu pháp có thuốc CTTA cũng có thể đem lại tiềm năng bảo vệ thận và một tiềm năng nhỏ các phản ứng chuyển hóa bất lợi. Do đó, trong các hướng dẫn hiện hành chúng được khuyên dùng cho bệnh nhân có bệnh tiểu đường týp 2, đặc biệt là bệnh nhân có hư tổn cơ quan đích.3,30,31

Hiệu quả hạ áp lớn hơn của điều trị CTTA/HCTZ trên bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao, so với bệnh nhân có nguy cơ thấp, phù hợp với các nghiên cứu tăng huyết áp trước đây. Trong một tổng phân tích gồm 354 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, 5 nhóm thuốc chống tăng áp (thiazide, chẹn b, ức chế men chuyển, CTTA, và chẹn kênh calci) tạo ra các mức giảm HA lớn hơn ở bệnh nhân có mức HA trước điều trị cao hơn so với bệnh nhân có mức HA trước điều trị thấp hơn.32 Hiệu quả trên bệnh nhân có nguy cơ bệnh tim mạch tỏ ra quan trọng vì trị số HA trước điều trị tương đối cao của họ.

Tỉ lệ kiểm soát HA (<140/90 mmHg) với irbesartan/HCTZ 150/12,5 mg tăng liều lên 300/25 mg trong phân tích này dao động trong khoảng 35% đến 57% ở các phân nhóm bệnh nhân. Tỉ lệ kiểm soát HA tâm trương tốt hơn và tỉ lệ kiểm soát HA tâm thu/tâm trương kém hơn ở bệnh nhân cao tuổi có thể giải thích bằng mức HA tâm thu cao hơn và HA tâm thu thấp hơn của họ vào lúc đầu và sự hiện diện phổ biến của tăng huyết áp tâm thu đơn độc ở người cao tuổi. bệnh nhân có nguy cơ tim mạch thấp có tỉ lệ kiểm soát HA tốt hơn bệnh nhân có nguy cơ cao, và điều này được giải thích bởi các trị số HA lúc ban đầu thấp hơn ở nhóm nguy cơ thấp. Tỉ lệ thấp đạt đích HA nghiêm ngặt <130/80 mmHg ở bệnh nhân có và không có bệnh tiểu đường týp 2 cũng phù hợp hướng dẫn của Hội Tiểu đường Hoa Kỳ gợi ý rằng phải dùng ít nhất 3 thuốc chống tăng áp để đạt được đích ấy.3

Sử dụng liệu pháp chống tăng áp phối hợp từ đầu được khuyến nghị trên phần lớn bệnh nhân bị tăng huyết áp giai đoạn 2 và nặng để có sự bảo vệ tim mạch tối đa.1,7 Điều này đặc biệt có ý nghĩa ở bệnh nhân có mức HA tăng quá cao so với đích HA được khuyến nghị. Ngoài việc hạ áp một cách hữu hiệu, một mối lo chính trong điều trị tăng huyết áp là độ an toàn của điều trị (tức là hạ HA quá nhanh có thể dẫn đến tụt huyết áp, chóng mặt và ngất). Trong các nghiên cứu trước đây, việc điều trị với irbesartan/HCTZ lên đến 1 năm đã chứng minh khả năng được dung nạp của điều trị.16-22,33 Phân tích này cho thấy khả năng được dung nạp của điều trị irbesartan/HCTZ liều cố định tỏ ra nhất quán ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân được phân theo tuổi, tình trạng béo phì, tiểu đường týp 2, và nguy cơ tim mạch. Hạ huyết áp không xảy ra ở bệnh nhân cao tuổi hoặc bệnh nhân tiểu đường týp 2, hai quần thể được xem là có nguy cơ gặp tai biến này.1 Quan trọng hơn, phân tích gộp này đã chứng minh rằng không có hạ huyết áp trên người cao tuổi hoặc bệnh nhân tiểu đường týp 2, những quần thể mà xu hướng xảy ra những tai biến như thế là đặc biệt đáng quan tâm. Những kết quả này ủng hộ các khuyến nghị của JNC 7 và ESH/ESC đối với liệu pháp tích cực dùng 2 thuốc như là điều trị ban đầu ở bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 2 và gợi ý rằng cách tiếp cận này có thể áp dụng cho một phổ rộng bệnh nhân tăng huyết áp.

KẾT LUẬN

Các hướng dẫn điều trị khuyến khích đánh giá nguy cơ tim mạch toàn bộ và cá nhân hóa liệu pháp chống tăng áp. Như vậy, kiến thức về hiệu quả hạ áp và khả năng được dung nạp của các phối hợp thuốc chống tăng áp được khuyến nghị trên các quần thể bệnh nhân có nguy cơ cao tỏ ra quan trọng. Điều trị chống tăng áp với liều tối đa của irbesartan/HCTZ liều cố định, 300/25 mg, đem lại sự hạ áp hữu hiệu và nhất quán ở các phân nhóm bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1 hoặc 2, bất luận tuổi tác, tình trạng béo phì và tiểu đường týp 2. Bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao theo định nghĩa của WHO có mức HA ban đầu cao hơn và giảm được HA nhiều hơn với điều trị CTTA/HCTZ này, so với bệnh nhân có nguy cơ  thấp. Phối hợp liều cố định cũng được dung nạp tốt trên một phổ rộng bệnh nhân tăng huyết áp.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1  Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206-1252.

2 World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/ International Society of Hypertension  (IS H) statement on management of hypertension. J Hypertens. 2003;21:1983-1992.

3    American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2007. Diabetes Care. 2007;30(suppl 1):S4-S41.

4  Hajjar I, Kotchen TA. Trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the United States, 1988-2000. JAMA. 2003;290:199-206.

5   Ong KL, Cheung BM, Man YB, et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension among United States adults 1999-2004. Hypertension. 2007; 49:69-75.

6    Wolf-Maier K, Cooper RS, Kramer H, et al. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada, and the United States. Hypertension. 2004;43:10-17.

7 Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens. 2003; 21:1011-1053.

8 Benedict CR . Safe and effective management of hypertension with fixed-dose combination therapy: focus on  losartan plus hydrochlorothiazide. Int J Clin Pract. 2000; 54: 48-54.

9   Chrysant SG. Fixed combination therapy of hypertension: focus on valsartan/hydrochlorothiazide combination (Diovan/HCT). Expert Rev Cardiovasc Ther. 2003;1:335-343.

10  Croom KF, Curran MP, Goa KL, et al. Irbesartan: a review of its use in hypertension and in the management of diabetic nephropathy. Drugs. 2004;64:999-1028.

11  Bohm M, Sachse A. Safety and tolerability of eprosartan in combination with hydrochlorothiazide. Drug Saf. 2002; 25: 599-611.

12  Maillard M, Burnier M. Telmisartan/hydrochlorothiazide: a new fixed dose combination. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:375-386.

13 Melian EB, Jarvis B. Candesartan cilexetil plus hydrochlorothiazide combination: a review of its use in hypertension. Drugs. 2002;62:787-816.

14  Chrysant SG, Chrysant GS. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil alone and in combination with hydrochlorothiazide. Expert Opin Pharmacother. 2004;5: 657-667.

15 Waeber B. Combination therapy with ACE inhibitors/ angiotensin II receptor antagonists and diuretics in  hypertension. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2003;1:43-50.

16 Kochar M, Guthrie R, Triscari J, et al. Matrix study of irbesartan with hydrochlorothiazide in mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens. 1999;12:797-805.

17 Rosenstock J, Rossi L, Lin CS, et al. The effects of irbesartan added to hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension in patients non-responsive to hydrochloro-thiazide alone. J Clin Pharm Ther. 1998; 23: 433-440.

18  Howe P, Phillips P, Saini R, et al, on behalf of the Irbesartan Multicenter Study Group. The antihypertensive  efficacy of the combination of irbesartan and hydro chlorothiazide assessed by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Clin Exp Hypertens. 1999;21:1373-1396.

19 Raskin P, Guthrie R, Flack J, et al. The long-term antihypertensive activity and tolerability of irbesartan with hydrochlorothiazide. J Hum Hypertens. 1999;13:683-687.

20 Coca A, Calvo C, Sobrino J, et al. Once-daily fixed-combination irbesartan 300 mg/hydrochlorothiazide 25 mg and circadian blood pressure profile in patients with essential hypertension. Clin Ther. 2003;25:2849-2864.

21  Neutel JM, Saunders E, Bakris GL, et al. The efficacy and safety of low- and high-dose fixed combinations of  irbesartan/ HCTZ in patients with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy: the INCLUSIVE trial. J Clin Hypertens (Greenwich). 2005;7:578-586.

22  Ofili EO, Ferdinand KC, Saunders E, et al. Irbesartan/ HCTZ fixed combinations in patients of different racial/ ethnic groups with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy. J Natl Med Assoc. 2006;98:618-626.

23  Sowers JR, Neutel JM, Saunders E, et al. Antihypertensive efficacy of Irbesartan/HCTZ in men and women with  the metabolic syndrome and type 2 diabetes. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006;8:470-480.

24  Neutel JM, Franklin SS, Oparil S, et al. Efficacy and safety of irbesartan/HCTZ combination therapy as initial treatment for rapid control of severe hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2006;8:850-857.

25 Lapuerta PBA, Ptaszynska A. Irbesartan/HCTZ as initial treatment in patients with moderate hypertension. Poster #493 presented at: 16th Meeting of the European Society of Hypertension; June 12-16, 2006; Madrid, Spain.

26 Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004;363:2022-2031.

27  Lewin AJ, Cable G, Weir MR. Antihypertensive efficacy and safety of irbesartan/HCTZ fixed-dose combination in obese patients with or without diabetes in the INCLUSIVE trial. Presented at: 67th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 22-26, 2007; Chicago, IL.  Abstract #2744-PO.

28 Rahmouni K, Correia ML, Haynes WG, et al. Obesityassociated hypertension: new insights into mechanisms Hypertension. 2005;45:9-14.

29  Sharma AM. Is there a rationale for angiotensin blockade in the management of obesity hypertension?  Hypertension. 2004; 44:12-19.

30  Pohl MA, Blumenthal S, Cordonnier DJ, et al. Independent and additive impact of blood pressure control and  angiotensin II receptor blockade on renal outcomes in the irbesartan diabetic nephropathy trial: clinical implications and limitations. J Am Soc Nephrol. 2005;16:3027-3037.

31  Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). K/ DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2004;43(5 suppl 1):S1-S290.

32  Law MR, Wald NJ, Morris JK, et al. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials. BMJ. 2003;326:1427.

33  Meredith PA . Angiotensin II receptor antagonists alone and combined with hydrochlorothiazide: potential benefits beyond the antihypertensive effect. Am J Cardiovasc Drugs. 2005;5:171-183.