Enoxaparin trong hội chứng vành cấp và trong can thiệp mạch vành qua da

0
1708
Enoxaparin-h2Hội chứng vành cấp là một trong những nguyên nhân gây tử vong cao nhất trên thế giới. Hội chứng vành cấp xẩy ra do tạo huyết khối trong lòng mạch vành sau khi nứt vỡ mảng xơ vữa, do đó thuốc chống kết dính tiểu cầu và thuốc kháng đông

TS.BS. Đỗ Quang Huân
Viện Tim TP.HCM
I. MỞ ĐẦU :
Hội chứng vành cấp là một trong những nguyên nhân gây tử vong cao nhất trên thế giới. Hội chứng vành cấp xẩy ra do tạo huyết khối trong lòng mạch vành sau khi nứt vỡ mảng xơ vữa, do đó thuốc chống kết dính tiểu cầu và thuốc kháng đông, kháng thrombin có thể ngừa huyết khối hình thành tiếp tục, và ngừa biến cố tim mạch xẩy ra nặng thêm. Trong hội chứng vành cấp, vai trò của Aspirin và Clopidogrel đã được nhiều nghiên cứu chứng minh là cần thiết. Heparin không phân đoạn trước đây vẫn là thuốc kháng đông chuẩn sử dụng trên những bệnh nhân được tái thông mạch vành. Tuy nhiên, do những hạn chế của Heparin như dược động học không ổn định, có tác dụng kích thích kết dính tiểu cầu nhiều hơn khi ngưng thuốc, gây biến chứng giảm tiểu cầu, xuất huyết tắc mạch… vì vậy cần có một loại thuốc kháng đông thay thế Heparin trong hội chứng vành cấp và trong can thiệp mạch vành : Enoxaparin (Heparin trọng lượng phân tử thấp) là thuốc được sử dụng thay thế Heparin trong hầu hết các trung tâm tim mạch hiện nay trên thế giới.

II. HÌNH THÀNH HUYẾT KHỐI
Khi thành mạch bị tổn thương, lớp dưới mạc bị bộc lộ: tiểu cầu dính vào lớp dưới nội mạc với sự có mặt của yếu tố Von Willebrand và yếu tố tiểu cầu GPIb, chúng giải phóng ra các sản phẩm ADP, serotonin, epinephrin và các dẫn suất của prostaglandin, đặc biệt là thromboxan A2. Một số sản phẩm này thúc đẩy quá trình ngưng tập tiểu cầu.
Các tiểu cầu dính vào nhau bắt đầu từ sự kết dính tiểu cầu vào lớp dưới nội mạc, những tiểu cầu kết dính ban đầu nhanh chóng lớn lên về mặt thể tích và sau một vài phút hoàn thành huyết khối chỗ mạch máu bị tổn thương.Đây là quá trình phức tạp với phản ứng kết dính tiểu cầu, phản ứng giải phóng, ngưng tập tiểu cầu và làm hoạt hóa quá trình đông máu. Yếu tố 3 tiểu cầu là một phospholipid bề mặt được bộc lộ khi  tiểu cầu bắt đầu kết dính và tham gia thúc đẩy quá trình đông máu. Huyết khối trắng do tiểu cầu kết dính ban đầu chỉ hình thành huyết khối tạm thời, sau đó sự hình thành cục đông qua từng bước của quá trình đông máu với sự tham gia của các yếu tố đông máu huyết tương ( sơ đồ 1.1).

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ hình thành huyết khối khi thành mạch bị tổn thương
Enoxaparin-sd1
* Giai đoạn đông máu huyết tương:
Sự hoạt hóa đông máu phát động bằng đường nội sinh do sự tiếp xúc của máu với bề mặt mang điện tích âm dẫn đến sự hoạt hóa yếu tố X- Xa, là yếu tố tác động biến prothrombin thành thrombin, một men có nhiệm vụ chuyển fibrinogen thành fibrin mà yếu tố XIII có nhiệm vụ ổn định. Fibrin như cái lưới chứa các đám dính tiểu cầu ở chỗ tổn thương, các tiểu cầu kết dính ban đầu không bền vững thành vững chắc và cuối cùng là cục máu ổn định.
Cả dòng thác các phản ứng men với sự có mặt các yếu tố đông máu ở chỗ tổn thương. Trừ fibrinogen, các yếu tố đông máu khác là những tiền men hoặc đồng yếu tố. Tất cả các men, trừ yếu tố XIII, đều là các serin protease tức là các chất có khả năng thủy phân các dây peptid. Đây là hệ thống hoạt động rất mạnh: chỉ cần một phân tử gam yếu tố XI hoạt hóa, có thể liên tục hoạt hóa yếu tố IX, X và prothrombin để đi đến hình thành 2 x108 phân tử gam fibrin.
Quá trình đông máu huyết tương có thể chia thành ba thời kỳ.
– Hình thành thromboplastin hoạt hóa (phức hợp prothrombinase).
– Hình thành thrombin.
– Hình thành fibrin.
Thành mạch bị tổn thương kích thích hoạt hóa bốn yếu tố nhóm tiếp xúc XII, XI, Prekallikrein, kininogen trọng lượng phân tử cao (H.M.W.K) làm hoạt hóa yếu tố IX. Sự hoạt hóa yếu tố X được thực hiện với sự tham gia của một phức hợp bao gồm men (yếu tố IXa), một đồng yếu tố (yếu tố VIII : C) , ion Ca++ và phospholipid của tiểu cầu là sự hình thành thrombiplastin (prothrombinase)
Thromboplastin hoạt hóa (phức hợp prothrombinase) tác động chuyển prothrombin thành thrombin. Thrombin đóng vai trò quan trọng trong các phản ứng của quá trình hình thành huyết khối.  Tác động men của nó ảnh hưởng đến nhiều cơ chất và can thiệp vào nhiều khâu, chủ yếu là chìa khóa của sự hình thành fibrin. Nó chuyển fibrinogen thành  fibrin, hoạt hóa yếu tố XIII ổn định sợi huyết. Nó cũng tự làm tăng tốc độ hình thành của bản thân. Nó hoạt hóa yếu tố VIII: C và yếu tố VIII, như vậy làm gia tốc sự hình thành yếu tố Xa. Nó cũng hoạt hóa yếu tố V làm gia tốc sự hoạt hóa prothrombin bởi Xa. Hơn nữa nó cũng tác động lên tế bào, nó là chất kích thích tiểu cầu mạnh nhất bằng cách cố định lên tế bào và hoạt hóa chúng. Cố định lên tế bào nội mạc, kích thích sự sản xuất ra prostacyclin ức chế chất hoạt hóa plasminogen do nội mạc sản xuất và tăng sự phát triển tế bào do nội tiết tố sinh trưởng đặc hiệu. Nó cũng cố định lên tế bào sợi non (fibroblast) và kích thích chúng tăng sinh.
Thrombin tác động thủy phân fibrinogen thành fibrinopeptid A và B. Như vậy, fibrinogen được chuyển thành fibrin monome. Với sự thay đổi về diện tích, xuất hiện các lực hút tĩnh điện fibrin monome thành fibrin polime. Yếu tố XIII được  hoạt hóa bởi thrombin và có ion Ca++ đã làm ổn định fibrin polyme. Cục huyết khối là những khối gel hóa được tạo thành bởi lưới fibrin đường kính khoảng 1 micromet. Mạng lưới này bao bọc hồng cầu, bạch cầu và nhất là tiểu cầu (sơ đồ 1.2).
Sơ đồ 1.2: Sơ đồ hình thành huyết khối có sự tham gia các yếu tố huyết tương
Enoxaparin-sd2
Hình 1.1: Phân tử Thrombin
Enoxaparin-h1
III. CẤU TẠO SINH HỌC CỦA THROMBIN
Trên phân tử thrombin có nhiều vị trí với những nhiệm vụ khác nhau như vị trí gây xúc tác, vị trí gắn cơ chất có điện tích âm, vị trí gắn cơ chất không mang điện tích và một loạt vị trí có thể gây kết hợp với Heparin (H.1.1). Vị trí gây xúc tác là trung tâm hoạt hóa quá trình chuyển fibrinogen thành fibrin, vị trí này là một khe hẹp nằm riêng lẽ trên phân tử thrombin, do đó những phân tử lớn khó tiếp cận được. Bên cạnh vị trí gây xúc tác là vị trí gắn cơ chất, đây là vị trí mà Fibrinogen gắn vào. Heparin và fibrin gắn vào 2 vị trí khác nhau trên phân tử thrombin. Do khi fibrin gắn vào phân tử thrombin làm thay đổi hình dạng phân tử thrombin và gây cản trở phân tử Heparin gắn vào thrombin, nên Heparin không có tác dụng lên những phân tử thrombin nằm trên huyết khối hoặc đã gắn với phân tử thrombin (hình 1.2). Ngược lại với tác dụng của Heparin, các phân tử ức chế trực tiếp thrombin (hoặc Heparin trọng lượng phân tử thấp) có thể tác dụng ức chế thrombin ngay cả khi thrombin có gắn với sợi fibrin, do Heparin trọng lượng phân tử thấp có thể gắn vào vị trí gắn cơ chất hoặc vị trí gây xúc tác (hình 1.3).
Hình 1.2:  Heparin không có tác dụng lên những phân tử thrombin nằm trên huyết khối
Enoxaparin-h2
Hình 1.3: Heparin trọng lương phân tử thấp tác dụng lên những phân tử thrombin nằm trên huyết khối
Enoxaparin-h3
Hình 1.4: Tác dụng của Heparin lên antithrombin ( chủ yếu là chuỗi đường 5) làm thay đổi trung tâm hình dạng tác dụng của antithrombin, làm antithrombin có thể kết hợp dược với yếu tố Xa và làm ức chế yếu tố Xa. Trong khi đó để ức chế thrombin thì Heparin phải bao quanh phức hợp thrombin-antithrombin, điều này đòi hỏi phân tử Heparin dài ít nhất 18 đơn vị đường.
Enoxaparin-h4
Hình 1.5: Tác dụng của Heparin trọng lượng phân tử thấp lên antithrombin ( chủ yếu là chuỗi đường 5) làm thay đổi trung tâm hình dạng tác dụng của antithrombin, làm antithrombin có thể kết hợp dược với yếu tố Xa và làm ức chế yếu tố Xa. Do phân tử Heparin trọng lượng phân tử thấp ngắn nên ít tác dụng lên thrombin.
Enoxaparin-h5
IV. HEPARIN VÀ HEPARIN TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP:
1. Heparin:
a.  Lịch sử, cấu tạo và tác dụng của Heparin:

Heparin được phát hiện lần đầu tiên bởi Jay McLean, sinh viên Y khoa năm thứ hai tại Đại học Johns Hopkins năm 1916. Jay McLean (1890 – 1957) trong khi chiết xuất phosphatides từ não (cephalin) của chó là chất có hoạt tính làm đông máu: ông có suy nghĩ rằng các phosphatides của tim và gan cũng có hoạt tính tương tự. Tuy nhiên khi cho heparphosphatide (hepar: là gan) chiết xuất từ gan, Jay McLean  ngạc nhiên thấy rằng heparphosphatide  không làm đông máu nhanh mà ngược lại có tính chất kháng đông. Từ đó chất kháng đông được chiết xuất bởi Jay McLean được đặt tên là Heparin. Heparin đầu tiên đó không sử dụng được cho người, và do có giá thành cao cho nên không được đưa vào thực tế lâm sàng lúc bấy giờ .
Đến năm 1928, BS Charles H. Best tại phòng nghiên cứu y khoa Connaught (thuộc Đại học Toronto) cùng với các cộng sự là tiến sĩ Arthur F.Charles (1905 – 1972) làm trong lĩnh vực hóa hữu cơ, BS David A.Scott (1872 – 1971) và BS. Gordon Murray (1896-1976)là BS. phẫu thuật: tiến hành chiết xuất tinh khiết  Heparin. Heparin của nhóm nghiên cứu của BS. Charles H. Best được tinh chế từ gan bò, sau đó tim phổi và ruột bò, rồi được cho kết tinh lại thành dạng bột. Heparin từ phòng thí nghiệm của BS. Charles H. Best được chuyển cho BS Murray làm thực nghiệm phẫu thuật trên xúc vật.
Đến tháng 5/1935 Heparin được thử nghiệm đầu tiên trên người và đến năm1937 Heparin được chiết xuất tại phòng thí nghiệm Connaught – Canada được giới y khoa công nhận là thuốc kháng đông an toàn, hiệu quả.
Heparin là một glycosaminoglycan gồm hỗn hợp các chuỗi đường (polysaccharide) với các độ dài khác nhau (từ 14 đến 100 đơn vị đường) và trọng lượng phân tử thay đổi nhiều (từ 3.000 đến 50.000 Da). Phân tử Heparin làm thay đổi vị trí hoạt hóa của thrombin, do đó giúp phân tử antithrombin gắn vào được phân tử thrombin và làm mất hoạt tính của thrombin. Những phân tử Heparin dài hơn 18 đơn vị đường mới có thể bao quanh phức hợp thrombin và antithrombin do đó có tác dụng ức chế thrombin, trong khi đó những phân tử Heparin ngắn hơn 18 đơn vị đường không có tác dụng lên thrombin  do không đủ độ dài để có thể kết hợp được với cả thrombin và antithrombin. Như vậy cơ chế kháng đông chủ yếu của Heparin là ức chế thrombin (Heparin gắn kết thrombin, antithrombin tạo thành phức hợp)( hình 1.4). Những Heparin trọng lượng phân tử thấp có ít tác dụng hoặc không tác dụng lên thrombin, nhưng quan trọng là lại có tác dụng ức chế yếu tố X hoạt hóa ( hình 1.5).
Ngoài tác dụng chính lên thrombin, Heparin còn tác dụng lên tiểu cầu, tác dụng lên nội mạc mạch  máu. Phân tử Heparin có điện tích âm nên có thể gắn kết vào tế bào nội mạc  mạch máu, macrophage, phân tử protein huyết tương như yếu tố tiểu cầu 4, vitronectin, fibronectin và yếu tố von Willebrand. Với những kết hợp với những tế bào khác ngoài thrombin kể trên, Heparin tạo ra một số tác dụng khác ngoài  tác dụng kháng đông như giảm Lysosom protease, giảm hoạt tính tế bào lympho T, giảm tác động gây viêm do histamin. Những tác dụng đó của Heparin xẩy ra ngay sau khi tiêm tĩnh mạch Heparin. Do Heparin tác dụng lên nhiều tế bào khác ngoài thrombin, nên tác dụng kháng đông của Heparin không ổn định được khi sử dụng liều thấp và trung bình. Tác dụng của Heparin chỉ đạt tốt  khi tất cả các mô tế bào mà Heparin tác dụng đã bão hòa bởi liều nạp Heparin hoặc bởi nhiều tác dụng cộng lại bởi liều nhỏ Heparin. Chế độ liều thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân, vì vậy cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu và chỉnh liều theo aPTT thường xuyên. Heparin thoái hóa chủ yếu bởi hệ võng nội mô và đào thải qua thận. Thời gian bán hủy của Heparin là 60 – 90 phút.
b. Những giới hạn khi điều trị với Heparin:
Heparin có những giới hạn nghiêm trọng trong điều trị kháng đông do cấu tạo phân tử cũng như tính chất sinh học và dược động học của bản thân Heparin. Thứ nhất: Do Heparin gắn kết lên nhiều mô khác nhau, nên tác dụng của Heparin không tương quan với liều sử dụng trong thời gian đầu, cho đến khi các mô và Heparin có thể gắn kết bão hòa Heparin. Thứ hai: Heparin  là hỗn hợp những phân tử có kích thước và trọng lượng khác nhau, nên tác dụng cũng không đồng nhất. Heparin được sản xuất từ nhiều nguồn khác nhau như ruột heo, phổi bò, và có trọng lượng phân tử khác nhau, các phương pháp điều chế khác nhau, tất cả những điều này ảnh hưởng lên tác dụng chuẩn của Heparin. Thứ ba: Heparin là thuốc tác dụng gián tiếp ức chế thrombin do phải có sự hiện diện của antithrombin gắn kết với thrombin. Thứ tư: có nhiều  bệnh  nhân kháng Heparin (không đáp ứng với điều trị bởi Heparin) do yếu tố 4 tiểu cầu (giải phóng từ hạt alpha của tiểu cầu đã được kích hoạt) ngăn cản Heparin gắn với antithrombin. Thứ năm: Khi thrombin đã nằm trên sợi fibrin thì Heparin không còn tác dụng lên được, do Heparin bị sợi fibrin ngăn cản, không bao quanh phức hợp thrombin và antithrombin được. Chính những phân tử thrombin vẫn nằm trên sợi fibrin không bị ức chế bởi  Heparin này lại là nguồn kích tiếp quá trình đông máu tiếp diễn. Kháng Heparin có thể vẫn xảy ra ngay khi cho đủ liều nạp Heparin và truyền tĩnh mạch đủ liều, do cơ thể tiết ra chất kháng Heparin và tăng quá trình đào thải Heparin. Thứ sáu và là hạn chế quan trọng nhất của Heparin là tương tác với tiểu cầu. Bình thường thì khi  điều trị bởi Heparin thì khả năng tiểu cầu kết dính với nhau giảm đi do Heparin đã ức chế thrombin (chất góp phần làm hoạt hóa tiểu cầu). Tuy nhiên trên một số bệnh nhân, Heparin lại góp phần làm tiểu cầu kết dính nhiều hơn. Nghiên cứu của Brace trong phòng thí nghiệm trên invitro cho thấy Heparin có thể kích thích sinh ra nhiều Thromboxane A2 và làm tiểu cầu đáp ứng mạnh hơn với ADP và epinephrine [8]. Nghiên cứu của Theroux trên 403  bệnh nhân có cơn đau thắt ngực không ổn định, thì có đến 14 bệnh nhân (trong 107 bệnh nhân) chỉ được truyền Heparin có cơn đau  thắt ngực trở lại và cần phải can thiệp tái thông mạch vành (sử dụng thuốc tiêu sợi huyết, nong mạch vành, bắc cầu mạch vành) so với 5 bệnh nhân có cơn đau thắt ngực trở lại và cần tái thông mạch vành (trong nhóm sử dụng Heparin kết hợp với Aspirin hoặc Aspirin một mình)(P < 0,01). Như vậy Heparin  có tác dụng nẩy ngược (rebound effect) làm kết dính tiểu cầu nhiều hơn khi ngưng Heparin (trong nghiên cứu của Theroux, thời gian bệnh nhân đau ngực lại sau ngưng Heparin trung bình là 9,5 + 5 giờ [9]. Hiện tượng  nẩy ngược tạo huyết khối lại là một hạn chế quan trọng của Heparin, khi tác dụng ức chế thrombin của Heparin đã hết, trong khi đó tiểu cầu được hoạt hóa vẫn còn nhiều. Tiểu cầu khi sản sinh ra yếu tố 4 tiểu cầu có tính chất đối nghịch với tác dụng của Heparin. Yếu tố 4 tiểu cầu là một heparinase làm cản tác dụng của Heparin lên phức hợp thrombin – antithrombin và còn làm tạo ra nhiều thrombin hơn. Hiện tượng nẩy ngược tác dụng của Heparin còn được quan sát trong nghiên cứu TRIM (Thrombin Inhibition in Myocardial Ischaemia) được tiến hành tại 61 trung tâm tim mạch ở Châu Âu trên 1.209 bệnh nhân. Các tác giả của nghiên cứu TRIM nhận thấy sau khi ngưng truyền Heparin thì tỷ lệ tử vong và tái nhồi máu cơ tim tăng lên do hiện tượng “nẩy ngược” [10]. Trong nghiên cứu GUSTO IIb (the Global Use of Strategies to  Open Occluded Coronary Arteries IIb) trên  12.142 bệnh nhân bị hội chứng vành cấp. Trong nhóm sử dụng Heparin thì tỷ lệ tử vong, tái nhồi máu cơ tim tăng lên sau khi ngưng Heparin [11].
Hạn chế quan trọng khác của Heparin  là gây xuất huyết, tắc mạch giảm tiểu cầu. Giảm tiểu cầu khoảng 5% trong số bệnh nhân được điều trị với Heparin được chiết xuất từ ruột heo và tỷ lệ này nhiều hơn khi điều trị với Heparin được chiết xuất từ phổi bò. Giảm tiểu cầu do miễn dịch thường xuất hiện từ 4 đến 14 ngày sau khi điều trị bằng Heparin với sự tăng nồng độ của IgG đối với tiểu cầu và phức hợp yếu tố tiểu cầu 4 + Heparin [12,13]. Tiểu cầu giảm sau khi điều trị với Heparin với cơ chế miễn dịch (HIT type II : Heparin-Induced thrombocytopenia type II): yếu tố 4 tiểu cầu hợp với kháng nguyên là Heparin, sau đó kết hợp với kháng thể của cơ thể (IgG) tạo thành phức hợp gây tắc mạch. Có đến 50% số bệnh nhân bị giảm tiểu cầu do Heparin bị tắc mạch : chủ yếu là tĩnh mạch, một số bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim nhất là sau can thiệp mạch vành có đặt stent hoặc sau bắc cầu động mạch vành.
Hạn chế cuối cùng của điều trị với Heparin là cửa sổ điều trị hẹp, do đó cần xét nghiệm theo dõi tác dụng kháng đông của Heparin. Trong thống kê sổ bộ 6 nghiên cứu trên 5.216 bệnh nhân của Derek Chew: Khi điều trị bằng Heparin cần theo dõi ACT, và ACT nằm trong khoảng từ 350 – 375 giây có tỷ lệ biến cố tim mạch (tử vong, nhồi máu cơ tim, phải tái thông mạch vành) thấp nhất so với các nhóm bệnh nhân có ACT < 350 giây và ACT > 375 giây ( hình 1.6). Tuy nhiên tỷ lệ bệnh nhân bị chảy máu ít nhất khi ACT :300 – 325 giây (8,6%), còn ACT từ 350 – 375 giây có tỷ lệ chẩy máu là 12,4% [14]  (hình 1.7)
Hình 1.6: ACT nằm trong khoảng từ 350 – 375 giây có tỷ lệ biến cố tim mạch (tử vong, nhồi máu cơ tim, phải tái thông mạch vành) thấp nhất
Enoxaparin-h6
Hình 1.7: Tỷ lệ bệnh nhân bị chảy máu ít nhất khi ACT : 300 – 325 giây
Enoxaparin-h7
Do có quá nhiều hạn chế trong khi sử dụng Heparin như đã nêu trên, nên cần thiết chuyển kháng đông trong hội chứng vành cấp qua sử dụng Heparin trọng lượng phân tử thấp. Heparin  trọng lượng phân tử thấp khắc phục được những hạn chế của Heparin và có nhiều ưu điểm vượt trội hơn Heparin trong kháng đông đối với những bệnh nhân hội chứng vành cấp.
2. Heparin trọng lượng phân tử thấp:
Heparin trọng lượng phân tử thấp là những đoạn ngắn được cắt ra từ phân tử Heparin bằng phương pháp hóa học hoặc men. Trọng lượng phân tử trung bình của Heparin trọng lượng phân tử thấp khoảng từ 4.000 đến 6.000 Da. 15 – 20% Heparin trọng lượng phân tử thấp có chuỗi đường 5 (pentasaccharide) có thể gắn với antithrombin và chỉ có một nửa trongsố Heparin trọng lượng phân tử thấp có độ dài cần thiết ( > 18 đơn vị đường) để kết hợp với thrombin. Do tính chất sinh học khác nhau giữa Heparin bình thường và Heparin trọng lượng phân tử thấp nên Heparin trọng lượng phân tử thấp có tính ức chế ít lên thrombin, và ức chế chọn lọc nhiều lên yếu tố Xa trong quá trình tạo huyết khối. Tỷ lệ ức chế yếu tố Xa/ thrombin (IIa) của Heparin trọng lượng phân tử thấp dao động tùy theo cách bào chế Heparin trọng lượng phân tử thấp, tỷ lệ này dao động từ 2/1 đến 4/1 [15,16].
Rất nhiều hạn chế trong chống đông máu của Heparin được khắc phục khi sử dụng Heparin trọng lượng phân tử thấp : Heparin trọng lượng phân tử thấp ít gắn vào protein huyết tương, ít gắn vào tế bào  nội mạc nên do đó hoạt tính sinh học, đáp ứng liều, tốc  độ thanh thải cũng có thể dự báo tốt hơn. Heparin trọng lượng phân tử thấp không kết hợp và không bị trung hòa với yếu tố 4 tiểu cầu, do đó thời gian bán hủy dài hơn. Heparin trọng lượng phân tử thấp có thể được tiêm cho bệnh nhân từ 1 đến 2 lần/ ngày và tác dụng ức chế yếu tố Xa tồn tại suốt trong ngày. Ưu điểm nổi bật của Heparin trọng lượng phân tử thấp là không cần dùng xét nghiệm theo dõi hiệu quả chống đông máu. Tương tác giữa Heparin trọng lượng phân tử thấp với tiểu cầu khác với tương tác giữa Heparin và tiểu cầu. Heparin trọng  lượng phân tử thấp ức chế yếu tố Xa tiếp xúc với tiểu cầu và ngay cả yếu tố Xa đã nằm trên sợi fibrin, nhưng không có tác dụnglên yếu tố von Willebrand, do đó Heparin trọng lượng phân tử thấp làm giảm tiểu cầu đã kết dính với nhau và làm giảm tính thấm thành mạch Điều này giải thích tại sao Heparin trọng lượng phân tử thấp làm ít chẩy máu mao mạch hơn Heparin thường.

V. KHÁNG ĐÔNG TRONG NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP:
1. Heparin
Thuốc kháng đông mà chủ yếu là Heparin được sử dụng đầu tiên trong nhồi máu cơ tim khi bệnh nhân được nong mạch vành tiên phát, hoặc để ngăn ngừa tạo tái tạo huyết khối trên những bệnh nhân  đã được tái thông mạch vành. Trước thời đại thuốc tiêu sợi huyết được đưa vào sử dụng, có nhiều  nghiên cứu chứng minh rằng Heparin sử dụng trên những bệnh nhân nhồi máu cơ tim  cấp tốt hơn là giả dược: Heparin làm giảm tỷ lệ tử vong, tái nhồi máu cơ tim [17,18]. Thống kê sổ bộ của 6 nghiên cứu ngẫu nhiên về Heparin trên 1.735 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp: Heparin làm giảm tỷ lệ tử vong trong bệnh viện (5,1% ở nhóm  có sử dụng Heparin so với 5,6% ở nhóm giả dược). Tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê ([OR], 0,91 : 95% CI, 0,59 – 1,39)[19]. Trong thống kê sổ bộ này Heparin làm giảm tỷ lệ tái nhồi máu cơ tim, tuy nhiên lại làm tăng tỷ lệ chảy máu. Có nhiều nghiên cứu được thực hiện để xem Heparin liều cao (300U/ Kg) tiêm tĩnh mạch có thể thay thế thuốc tiên sợi huyết hay không. Nghiên cứu HEAP (Heparin and Early Patency pilot ) và nghiên cứu HAPI (the High dose Intravenous Heparin as an Altervative to thrombolytic in Treatment of patients with Acute Myocardial Infarction) trên 105 bệnh nhân với Heparin liều cao, thì chỉ có 52% số bệnh nhân có dòng chảy TIMI 2-3 [20, 21].

Bảng so sánh khác biệt giữa Heparin thường và Heparin trọng lượng phân tử
Enoxaparin-b1
Liều sử dụng và thời gian sử dụng Heparin khác nhau tùy theo Heparin được sử dụng kèm theo thuốc tiêu sợi huyết gì hoặc có sử dụng thuốc ức chế thụ thể IIb IIIa hay không. Thí dụ, trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp được dùng thuốc tiêu sợi huyết là Streptokinase thì sau khi sử dụng Streptokinase: Heparin không cần sử dụng thường xuyên. Trong nghiên cứu GISSI – 2 (The Second Gruppo Intalian o per Lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico) [22] và nghiên cứu ISIS – 3 (the third International Study of Infact Survival) : thì không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa 2 nhóm bệnh nhân có sử dụng Heparin và không sử dụng Heparin sau 30 ngày, mặc dù trong thời gian điều trị với Heparin thì tỷ lệ tử vong, tái nhồi máu cơ tim ở nhóm bệnh nhân có Heparin ít hơn nhóm không điều trị với Heparin. Trong tổng số 41.299 bệnh nhân của 2 nghiên cứu GISSI–2 và ISIS–3: không có sự khác biệt giữa nhóm bệnh nhân điều trị với Heparin và không điều trị với  Heparin (tỷ lệ tử vong ngày thứ 35 là 10,6% ở nhóm không điều trị với Heparin và 10,2% ở nhóm có điều trị với Heparin). Trong cả 2 nghiên cứu GISSI–2 và ISIS-3, Heparin được tiêm dưới da (12 giờ sau khi dùng thuốc tiêu sợi huyết trong nghiên cứu GISSI–2, và 4 giờ sau khi dùng thuốc tiêu sợi huyết trong nghiên cứu ISIS-3) cho nên trong cả 2 nghiên cứu này: tác dụng kháng thrombin chưa đạt trước và trong khi sử dụng thuốc tiêu sợi huyết. Nột câu hởi khác là: khi dùng thuốc tiêu sợi huyết thì có sự khác nhau giữa Heparin tiêm dưới da và tiêm tĩnh mạch không? Nghiên cứu GUSTO- I [23] cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong giữa bệnh nhân được sử dụng Streptokinase có chích tĩnh mạch Heparin hoặc chích dưới da Heparin. Vai trò của Heparin trong cải thiện dòng chẩy mạch vành sau nhồi máu cơ tim, ngăn tái tạo huyết khối và làm giảm tỷ lệ tử vong vẫn chưa được chứng minh.
2. Enoxaparin:
Trong khi đó những nghiên cứu gần đây: nghiên cứu GUSTO–V [24] và nghiên cứu ASSENT-3 cho thấy Abciximab và Enoxaparin ngừa tái tạo huyết khối, ngừa tái nhồi máu cơ tim tốt hơn, hiệu quả hơn Heparin [25].
Nghiên cứu  HART–II (the Heparin and Aspirin Reperfusion Therapy) [26] trên 400 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp sử dụng Heparin hoặc Enoxaparin khi dùng thuốc tiêu sợi huyết tPA. Nhóm bệnh nhân sử dụng Enoxaparin làm dòng chẩy mạch vành sau 90 phút tốt hơn và dòng chẩy mạch vành khi chụp mạch vành trước xuất viện tốt hơn nhóm sử dụng Heparin.
Nghiên cứu ASSENT-3 là nghiên cứu lớn trên 6.095 bệnh nhân nhối máu cơ tim với ST chênh lên. Các bệnh nhân được chia làm 3 nhóm: a/ Đủ liều Tenectephase với Heparin. b/ Đủ liều Tenecteplase với Enoxaparin và c/ Nửa liều Tenecteplase với Abciximab + Heparin . So sánh những bệnh nhân được sử dụng Heparin và Enoxaparin: thì ở nhóm bệnh nhân sử dụng Enoxaparin giảm 26% biến cố tim mạch (tỷ lệ tái nhồi máu cơ tim, tử vong tim mạch sau 30 ngày). Kết quả của nghiên cứu ASSENT–3 cho thấy ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp, sử dụng Enoxaparin và Tenecteplase tốt hơn là Heparin và Tenecteplase.
Nghiên cứu Extract TIMI 25 (the Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infaction Treatment – thrombolysis in Myocardial Infarction 25) [27] là nghiên cứu so sánh hiệu quả của Enoxaparin và Heparin trên những bệnh nhân nhồi máu cơ tim với ST chênh lên trên số lượng bệnh nhân rất lớn 20.479 bệnh nhân tại 674 trung tâm tim mạch của 48 quốc gia. Tất cả các bệnh nhân nhồi máu cơ tim < 6 giờ được điều trị với thuốc tiêu sợi huyết (chọn lựa thuốc tiêu sợi huyết bởi BS điều trị : TNK, tPA, rPA, SK) và Aspirin; các bệnh nhân được chia mù đôi: Enoxaparin (nếu bệnh nhân trẻ hơn 75 tuổi :tiêm bolus 30 mg tĩnh mạch, sau đó 1 mg/kg cân nặng tiêm dưới da 2lần/ ngày; nếu bệnh nhân > 75 tuổi; không có liều bolus, tiêm dưới da 0,75mg/ kg cân nặng 2 lần/ ngày ; nếu bệh nhân suy thận với Clcr < 30ml/ph/1,73m2 chỉ tiêm dưới da 1mg/kg cân nặng/ ngày) cho đến khi xuất viện hoặc tối đa 8 ngày, hoặc Heparin (bolus tĩnh mạch 60U/kg, sau đó truyền 12U/ kg/giờ) tối thiểu 48 giờ. Kết quả nghiên cứu cho thấy Enoxaparin làm giảm tương đối 17% tiêu chí đánh giá chính (tỷ lệ tử vong, nhồi máu cơ tim không tử vong) sau 30 ngày (9,9% ở nhóm Enoxaparin so với 12% ở nhóm Heparin;
P < 0,0001), Enoxaparin  làm giảm 19% tiêu chí đánh giá phụ (tỷ lệ tái can thiệp mạch vành cấp) (11,7% ở nhóm Enoxaparin so với 14,5% ở nhóm Heparin, P < 0,001). Trong đó: Enoxaparin làm giảm tương đối 33% tỷ lệ nhồi máu cơ tim không tử vong (3% ở nhóm Enoxaparin so với 4,5% ở nhóm Heparin, P < 0,006) và giảm tương đối 26% tỷ lệ phải tái can thiệp mạch vành cấp (2,1% ở nhóm Enoxaparin so với 2,8% ở nhóm Heparin, P=0,0008). Phân tích kỹ hơn các phân nhóm dân số thì Enoxaparin đều cho kết quả tốt hơn Heparin ở nam, nữ, bệnh nhân lớn hơn hoặc nhỏ hơn 75 tuổi, nhồi máu cơ tim vùng trước vách hoặc các vùng khác, bệnh nhân có tiểu đường hay không mắc bệnh tiểu đường. Trong 2 phân nhóm bệnh nhân chỉ điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết hoặc can thiệp mạch vành qua da thì Enoxaparin làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong, tái nhồi máu cơ tim của cả 2 phân nhóm. Trong số 15.223 bệnh nhân điều trị nội khoa tỷ lệ biến cố tim mạch gộp giảm 16% ở nhóm được điều trị với Enoxaparin (9,7% ở nhóm Enoxaparin so với Heparin là 11,4% ; P = 0,004). Trong số bệnh nhân được nong mạch vành qua da (4.676 bệnh nhân) thì Enoxaparin làm giảm tương đối 23% tỷ lệ biến cố tim mạch.
Như vậy trên những bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp: Enoxaparin làm giảm tỷ lệ tử vong, tỷ lệ tái nhồi máu cơ tim tốt hơn Heparin. Trên những bệnh nhân được tái thông mạch vành: Enoxaparin làm giảm tỷ lệ phải tái thông mạch vành cấp, đồng thời làm giảm tỷ lệ tử vong, tỷ lệ tái nhồi máu cơ tim tốt hơn Heparin.

VI. KHÁNG ĐÔNG TRONG CƠN ĐAU THẮT NGỰC KHÔNG ỔN ĐỊNH:
1. Heparin:

Heparin là thuốc kháng đông được sử dụng và nghiên cứu đầu tiên trên những bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định. Nghiên cứu của Telford và Wilson [28] trên 400 bệnh nhân chia làm 4 nhóm bệnh nhân sử dụng Atenolol, Heparin, cả hai thuốc  Atenolol + Heparin hoặc giả dược. Kết quả cuối cùng trên 214 bệnh nhân : trong 7 ngày điều trị thì nhồi máu cơ tim xảy ra 3% trong số 100 bệnh nhân được sử dụng Heparin và 15% trong số 114 bệnh nhân không được sử dụng Heparin. Théroux và cộng sự nghiên cứu tác dụng của Heparin, Aspirin hoặc cả 2 thuốc trong điều trị cơn đau thắt ngực không ổn định [29].  Theroux nhận thấy Heparin làm giảm tỷ lệ tử vong, nhồi máu cơ tim, cơn đau ngực kháng tri từ 26%, ở nhóm giả dược xuống còn 9% ở nhóm chỉ sử dụng Heparin; 17% ở nhóm  chỉ sử dụng Heparin và 11% ở nhóm sử dụng cả 2 thuốc Heparin và Aspirin. Trong nghiên cứu của Théroux, tiêu chí đánh giá cuối cùng là tỷ lệ tử vong, nhồi máu cơ tim không tử vong được giảm như nhau khi bệnh nhân sử dụng Aspirin, Heparin hoặc cả 2 thuốc (sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê). Trong nghiên cứu này, Heparin làm giảm tỷ lệ cơn đau ngực kháng trị 57%, tỷ lệ nhồi máu cơ tim tử vong 85% và tỷ lệ nhồi máu cơ tim không tử vong 57% (với P < 0,01). Aspirin sử dụng một mình cũng làm giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim tử vong và nhồi máu cơ tim không tử vong (63%; P = 0,04), tuy nhiên Aspirin lại không có tác dụng lên cơn đau ngực kháng trị. Nghiên cứu của Theroux cho thấy Hepain khi sử dụng chung với Aspirin cho kết quả giảm biến cố tim mạch tốt hơn là sử dụng Aspirin  một mình.
Nghiên cứu RISC (the Research Group on Instability in Cororary Artery Disease) [30] ngẫu nhiên trên 796 bệnh nhân nam có cơn đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không sóng Q: bệnh nhân được điều trị với Aspirin hoặc giả dược, Heparin hoặc giả dược; Heparin + Aspirin. Tiêu chí đánh giá biến cố tim mạch vào ngày 5, 30 và 90. Aspirin làm giảm có ý nghĩa thống kê tỷ lệ nhồi máu cơ tim tử vong 57% và không tử vong 69% và biến cố tim mạch chung 64%. Heparin làm giảm tỷ lệ tử vong và nhồi máu cơ tim trong bệnh viện (ngày thứ 5) và sau 30 ngày theo dõi (8,1% ở nhóm điều trị với Heparin so với 9,57% ở nhóm giả dược). Trong nhóm bệnh nhân điều trị với cả Heparin và Aspirin thì biến cố tim mạch thấp nhất so với chỉ điều trị Heparin hoặc Aspirin một mình.
Osler thực hiện thống kê sổ bộ trên 1.300 bệnh nhân điều trị Heparin kết hợp với Aspirin (liều Aspirin 75mg đến 650mg/ ngày) và liều Heparin được điều chỉnh với aPTT từ 1,5 đến 2 lần chứng. Thống kê sơ bộ của Osler cho thấy Heparin có khuynh hướng làm giảm tỷ lệ tử vong, nhồi máu cơ tim so với nhóm bệnh nhân không được điều trị với Heparin (P=0,06; nguy cơ tương đối = 0,67). Thống kê sổ bộ kết luận rằng Heparin khi được điều trị kết hợp với thuốc chống kết dính tiểu cầu làm giảm rõ rệt có ý nghĩa thống kê tỷ lệ tử vong, tái nhồi máu cơ tim (giảm 33%) so với chỉ điều trị thuốc chống kết dính tiểu cầu một mình trên những bệnh nhân có cơn đau thắt ngực không ổn định [31].
2. Enoxaparin:
Sử dụng Enoxaparin trong cơn đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không sóng Q được thực hiện trong nghiên cứu  ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non–Q wave Coronary events) trên 3.171 bệnh nhân : được chia ngẫu nhiên, điều trị với Heparin hoặc Enoxaparin từ 2 đến 8 ngày. Sau 30 ngày theo dõi, Enoxaparin làm giảm rõ rệt tỷ lệ tử vong, tái nhồi máu cơ tim, và tái đau thắt ngực đến 15% (P = 0,017) so với Heparin. Biến cố tim mạch gộp (tữ vong và tái nhồi máu cơ tim) giảm 20% ở nhóm  bệnh nhân điều trị với Enoxaparin so với nhóm bệnh nhân điều trị với Heparin (P=0,081), và sự ưu việt của Enoxaparin trên tỷ lệ tử vong, tái nhồi máu cơ tim kéo dài đến 1 năm theo dõi (13,5% nhóm điều trị vớ Heparin so với 11,5% nhóm điều trị với Enoxaparin, P=0,082) [31].
Trong nghiên cứu TIMI–11B nghiên cứu ngẫu nhiên trên 3.910 bệnh nhân được sử dụng Heparin hoặc tiêm dưới da Enoxaparin. Trong nhóm bệnh nhân điều trị với Enoxaparin: liều đầu tiên tĩnh mạch 30mg, sau đó 1mg/kg cân nặng trên dưới da mỗi 12 giờ. Tỷ lệ biến cố tim mạch gộp (tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc cần tái thông mạch máu khẩn) tại ngày thứ 43 ở nhóm điều trị bằng Enoxaparin thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm điều trị bằng Heparin (17,3% ở nhóm Enoxaparin so với 19,7% ở nhóm Heparin, P=0,048). Thống kê sổ bộ 2 nghiên cứu ESSENCE và TIM-11B cho thấy Enoxaparin hơn hẳn Heparin trong cơn điều trị cơn đau thắt ngực không ổn định làm giảm đến 20% tỷ lệ tử vong, tỷ lệ tái nhồi máu cơ tim, tỷ lệ phải tái thông mạch vành cấp [33].
Như vậy trong cơn đau thắt ngực không ổn định, Heparin làm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ tái nhồi máu cơ tim, giảm tỷ lệ cơn đau ngực kháng trị. Tuy nhiên Enoxaparin tốt hơn Heparin trong việc làm giảm nhiều hơn tỷ lệ tử vong, tỷ lệ tái nhồi máu cơ tim và tỷ lệ cần tái thông mạch vành cấp cứu trên những bệnh nhân có cơn đau thắt ngực không ổn định.

VII. ENOXAPARIN TRONG CAN THIỆP MẠCH VÀNH TRÊN NHỮNG BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP.
1. Enoxaparin trong can thiệp mạch vành trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp:

Trong hướng dẫn của Hiệp Hội Tim mạch Hoa Kỳ và Trường môn tim mạch Hoa Kỳ năm 2008 về điều trị bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim với ST chênh lên dùng thuốc tiêu sợi huyết: Thuốc cần thiết khi tiếp nhận bệnh nhân nhồi máu cơ tim là Aspirin và Enoxaparin (mức chứng cứ A), Aspirin và Fondaparinux (mức chứng cứ: B) hoặc Aspirin và Heparin (mức chứng cứ C). Nghiên cứu gần nhất, ExTRACT–TIMI 25 trên 20.506 bệnh nhân : nghiên cứu ngẫu nhiên bệnh nhân được điều trị với Enoxaparin (30mg tiêm tĩnh mạch, sau đó 1mg/kg cân nặng tiêm dưới da 2 lần/ ngày) cho đến khi xuất viện hoặc tối đa 8 ngày; hoặc Heparin (60U/kg cân nặng tiêm tĩnh mạch, sau đó truyền 12U/kg cân nặng) tối thiểu 48 giờ. Phân tích phân nhóm can thiệp mạch vành qua da của nghiên cứu ExTRACT TIMI 25 gồm 4.676 bệnh nhân (2.272 bệnh nhân được điều trị với Enoxaparin, 2.404 bệnh nhân được sử dụng Heparin): kết quả phân tích cho thấy tiêu chí đánh giá chính gồm tỷ lệ tử vong, nhồi máu cơ tim không tử vong ở nhóm bệnh nhân điều trị với Enoxaparin thấp hơn có ý nghĩa thống kê nhóm bệnh nhân được điều trị với Heparin (10,7% so với 13,8%, P < 0,001). Trong khi đó nhóm bệnh nhân điều trị với Enoxaparin có tỷ lệ tai biến mạch máu não là 0,3% thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với điều trị với Heparin là 0,9% (P=0,006).
Trong nghiên cứu ExTRACT TIMI 25: tỷ lệ chẩy máu ở  2 nhóm Enoxaparin và Heparin là như nhau: tỷ lệ chẩy máu nặng theo định nghĩa trong nghiên cứu TIMI là 1,4% (nhóm Enoxaparin)  và 1,6%  (nhóm Heparin) (P=0,56). Trong phân nhóm can thiệp mạch vành qua da của nghiên cứu ExTRACT TIMI 25 cho thấy Enoxaparin tốt hơn Heparin trong can thiệp mạch vành, làm giảm có ý nghĩa thống kê tỷ lệ tử vong, tái nhồi máu cơ tim, tái thông mạch vành cấp cứu.
Trên những bệnh nhân nhồi máu cơ tim không ST chênh lên thì Petersen làm thống kê sổ bộ 6 nghiên cứu trên 21.946 bệnh nhân cho thấy: Enoxaparin làm giảm tỷ lệ tử vong và ngừa tái nhồi máu cơ tim hiệu quả hơn Heparin (10,1% ở Enoxaparin so với 11% ở nhóm Heparin; [OR] 0,91%; 95%CI 0.83 – 0.99). Trong khi đó tỷ lệ chẩy máu ở 2 nhóm bệnh nhân điều trị với Enoxaparin và Heparin như nhau (4,7% ở nhóm Enoxaparin so với 4,5% ở nhóm Heparin; [OR] 1,04 : 95% CI 0.89 – 1.3) [34]
2. Enoxaparin sử dụng trước khi bệnh nhân nhập viện:
Trên những bệnh nhân nhồi máu cơ tim với ST chênh lên khi tiếp nhận bệnh nhân ở tuyến y tế cơ sở, trước khi chuyển bệnh nhân đến trung tâm can thiệp mạch vành thì nên sử dụng Enoxaparin như thế nào?
Trong nghiên cứu của Labèque trên 143 bệnh nhân nhồi máu cơ tim với ST chênh lên: các bệnh nhân trước khi chuyển đến trung tâm can thiệp mạch vành được tiêm tĩnh mạch bolus 0,5mg/kg cân nặng Enoxaparin, sau đó 1mg/kg cân nặng Eroxaparin tiêm dưới da, rồi bệnh nhân được chuyển đến phòng thông tim. Trong thời gian tiến hành can thiếp mạch vành (từ 90 đến 150 phút sau khi bệnh nhân được chích Enoxaparin), có đến 99% số bệnh nhân đạt nồng độ thuốc kháng yếu tố Xa (trên  0,5 IU/ml), và 9% trong số bệnh nhân đó nồng độ kháng Xa lên đến 1,5 IU/ml. Trước khi can thiệp, số bệnh nhân có dòng chẩy TIMI 2 và 3 là 40,6%. Sau khi can thiệp dòng chẩy TIMI 3 là 88,1%. Tỷ lệ chẩy máu (1,4%) và biến cố tim mạch (5,6%) sau 30 ngày theo dõi thấp [35].
Trong nghiên cứu SWEDES (the Swedish Early Decison) trên 205 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp: so sánh sử dụng Enoxaparin+ thuốc tiêu sợi huyết và Enoxaparin + can thiệp mạch vành qua da. Kết quả nghiên cứu cho thấy biến có tim mạch gộp ( tử vong, tai biến mạch máu não, tái nhồi máu cơ tim ) ở nhóm bệnh nhân sử dụng Enoxaparin + can thiệp mạch vành qua da thấp hơn nhóm Enoxaparin + thuốc tiêu sợi huyết ( 3% ở nhóm Enoxaparin + can thiệp mạch vành qua da so với 8% ở nhóm Enoxaparin + thuốc tiêu sợi huyết). Như vậy trong nhồi máu cơ tim cấp: Enoxaparin sử dụng trong can thiệp mạch vành qua da tốt hơn Enoxaparin sử dụng chung với thuớc tiêu sợi huyết [36].
Trong nghiên cứu WEST (the Which Early ST elevation Myocardial Infarction Therapy ) trên những bệnh nhân nhồi máu cơ tim ST chênh lên được điều trị bằngEnoxaparin + thuốc tiêu sợi huyết, thuốc tiêu sợi huyết sau đó can thiệp mạch vành qua da và can thiệp mạch vành qua da tiên phát. Tiêu chí đánh giá chính sau 30 ngày ( tử vong, tái nhồi máu cơ tim, suy tim, shock tim và loạn nhịp thất nặng) ở cả 3 phân nhóm điều trị khác nhau không có ý nghĩa thống kê: 25%, 24% và 23%. Tỷ lệ chảy máu ở 3 phân nhóm điều trị cũng không khác nhau có  ý nghĩa thống kê 1%; 1,9%; 1%. Tuy nhiên trên những bệnh nhân chỉ được chích 1 liều Enoxaparin 1mg/kg cân nặng tiêm dưới da sau  đó can thiệp mạch vành thì có đến 3 bệnh nhân  (trên tổng số 36 bệnh nhân) có huyết khối trong ống thông. Trên những bệnh nhân kết hợp 0,3–0,5 mg/kg cân nặng Enoxaparin trên tĩnh mạch bolus sau khi tiêm dưới da 1mg/kg cân nặng thì không quan sát thấy huyết khối [37].
Như vậy trong can thiệp mạch vành qua da trong nhóm bệnh nhân nhồi máu cơ tim ST chênh lên cần thiết tiêm  bolus tĩnh mạch Eroxaparin sau đó tiêm dưới da Enoxaparin

VIII. EROXAPARIN TRONG CAN THIỆP MẠCH VÀNH THEO CHƯƠNG TRÌNH:
1. Enoxaparin trong can thiệp mạch vành theo chương trình:

Enoxaparin chứng tỏ tốt hơn Heparin trên những bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp, cơn đau thắt ngực không ổn định được điều trị thuốc tiêu sợi huyết, điều trị nội khoa hoặc được can thiếp mạch vành qua da tiên phát. Còn trên những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định cần can thiếp mạch vành qua da theo chương trình thì nghiên cứu STEEPLE (the Safey and Efficacy of Enoxaparin in Percutaneous  Cororary Intervention : An International Randomized Evaluation) [38] thực hiện trên 3.528 bệnh nhân nong mạch vành theo chương trình được chia làm 3 nhóm : Enoxaparin tiêm tĩnh mạch 0,5mg/kg (1.070 bệnh nhân), Eroxaparin trên tĩnh mạch 0,75 mg/kg (1.228 bệnh nhân) và tiêm tĩnh mạch Heparin với liều 70 – 100 IU/kg và liều Heparin được điều chỉnh sao cho ACT từ 300 – 350 (nếu không có sử dụng thuốc ức chế thụ thể IIbIIIa) hoặc liều 50-70 IU/ kg và ACT từ 200 – 300 (nếu có sử dụng thuốc ức chế thụ thể IIbIIIa). Kết quả nghiên cứu : Heparin có biến chứng chảy máu nặng nhiều hơn Enoxaparin (2,8% so với 1,2%; P = 0,005). Vì  những bệnh nhân sử dụng Enoxaparin có tỷ lệ chảy máu thấp hơn Heparin nên làm tỷ lệ tử vong ở nhóm có sử dụng Enoxaparin thấp hơn so với Heparin (3,3% so với 4,7%; P=0,03). Nhóm bệnh nhân sử dụng Enoxaparin với liều bolus 0,5mg/kg cân nặng và liều bolus 0,75mg/ kg cân nặng có tỷ lệ biến cố tim mạch gộp (tử vong, tái nhồi máu cơ tim, cần tái thông mạch máu cấp cứu) ít hơn nhóm bệnh nhân sử dụng nhóm sử dụng Heparin (6,0%, 7,7% và 8,2%).
Borentain và Montalescot thực hiện thống kê sổ bộ trên 2015 bệnh nhân sử dụng Heparin trọng lượng phân tử thấp (trong đó đến 81% Heparin trọng lượng phân tử thấp là Enoxaparin được sử dụng) so sánh với bệnh nhân sử dụng Heparin (1.037 bệnh nhân sử dụng Heparin trọng lượng phân tử thấp, và 978 bệnh nhân sử dụng Heparin) cho thấy Heparin  trọng lượng phân tử thấp hiệu quả hơn Heparin trong việc làm giảm biến cố  tim mạch (tử vong, nhồi máu cơ tim, tái thông mạch máu cấp) 5,8% ở nhóm Heparin trọng lượng phân tử thấp và 7,6% ở nhóm Heparin (P=0,03); đồng thời Heparin trọng lượng, phân tử thấp làm giảm  biến chứng chảy máu so với Heparin 0,6% so với 1,8% (P= 0,0001) [39]
2. Ưu điểm trong thực hành của Enoxaparin trong can thiệp mạch vành theo chương trình:
Do dược động học của Heparin không ổn định, tùy thuộc vào từng bệnh nhân, nên cần theo dõi xét nghiệm để xác định liều kháng đông hiệu quả của Heparin. Trong khi đó Enoxaparin có dược động học ổn định, không cần phải theo dõi xét nghiệm khi sử dụng.
Trong nghiên cứu GUSTO IIb cho thấy có đến 93% số bệnh nhân sau khi sử dụng Enoxaparin đạt liều ức chế yếu tố Xa (> 0,5 IU/ml), trong khi đó chỉ có 70% số bệnh nhân sử dụng Heparin đạt hiệu quả ức chế thrombin  với aPTT > 60 giây) [40]. Trong nghiên cứu STEEPLE:  78,8% bệnh nhân với liều 0,5mg/kg Enoxaparin, 91,7% bệnh nhân với liều 0,75mg/kg Eroxaparin sau khi chích bolus đạt liều ức chế yếu tố Xa (0,5 –1,8 IU/ml); trong  khi đó chỉ có 19,7% số bệnh nhân được điều trị với Heparin với liều bolus ban đầu đạt liều mong muốn (với ACT từ 300 – 350 giây nếu không sử dụng thuốc ức chế IIbIIIa, và với ACT từ 200 – 300 giây nếu có sử dụng thuốc ức chế IIbIIIa). Sự khác biệt giữa số bệnh nhân đạt liều điều trị khi sử dụng Enoxaparin và Heparin có ý nghĩa thống kê (P < 0,001). Như vậy Enoxaparin đạt liều điều trị tốt hơn, nhiều hơn và tin tưởng hơn so với Heparin. Trong nghiên cứuSTEEPLE khi tiến hành nong mạch vành thì có 16,5% số bệnh nhân cần thích thêm liều bolus Heparin do ACT thấp; trong khi đó ở nhóm Eroxaparin, khi thời gian thủ thuật kéo dài (> 2 giờ) chỉ có 0,6% ở nhóm Enoxaparin 0,5 mg/kg bolus và 0,2% ở nhóm Eroxaparin 0,75 mg/kg bolus là cần tiêm thêm bolus Enoxaparin.
3. Sử dụng Enoxaparin có thể giúp rút ống luồn (Seath) ngay:
Một  ưu điểm khác của Eroxaparin là có thể rút ống luồn ngay sau khi nong mạch vành qua da, trong khi đó nếu sử dụng Heparin  thì phải chờ ACT giảm xuống còn 150 – 180 giây mới rút ống luồn (seath) được (hoặc 4-6 giờ sau nong mạch vành) [41,42]. Trong nghiên cứu của Zalc, thì trên những bệnh nhân nong mạch vành theo chương trình, 96% số bệnh nhân được điều trị với Aspirin, Clopidogrel và 0,5mg/ kg Enoxaparin tiêm tĩnh mạch có thể rút ống luồn ngay khi chích động mạch đùi mà không có biến chứng chảy máu tại chỗ chích [43].
Chích động mạch đùi, nếu rút ống luồn ngay được sẽ giúp cho bệnh nhân dễ chịu hơn, giảm nguy cơ chảy máu và máu tụ tại chỗ chích động mạch.
4. Liều Eroxaparin trong nong mạch vành theo chương trình:
Trong nghiên cứu của G.Montaklescot trên 803 bệnh nhân có cơn đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không ST chênh lên: kết quả nghiên cứu cho thấy những bệnh nhân có kháng yếu tố Xa hoạt hóa < 0,5 IU/ml có tỷ lệ tử vong tăng gấp 3 lần so với những bệnh nhân có kháng yếu tố Xa hoạt hóa trong khoảng 0,5- 1,2 IU/ml (P=0,004) [44]. Tác giả Montalescot cũng nhận thấy trên những bệnh nhân có kháng yếu tố Xa hoạt hóa trong máu từ 1,2 – 1,8 IU/ml có tỷ lệ tử vong , tỷ lệ biến có tim mạch tương tự nhóm bệnh nhân có kháng yếu tố Xa > 1,8 IU/ml, và những bệnh nhân có nồng độ kháng yếu tố Xa > 1,8 IU/ml không làm tăng tỷ lệ chảy máu. Như vậy khi điều trị với Enoxaparin, thì liều sử dụng của Enoxaparin phải làm sao để nồng độ Enoxaparin > 0,5 IU/ml trong máu trong thời gian tiến hành nong mạch vành qua da..
Trong nghiên cứu của Collet trên 451 bệnh nhân có cơn đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không sóng Q tại bệnh viện Pitié–Salpêtrière–Paris–Pháp: Nếu tiêm dưới da Enoxaparin( liều 1mg/kg mỗi 12 giờ ) thì 48 giờ sau liều đầu tiên của Enoxaparin thì kháng yếu tố Xa > 0,5 IU/ml đạt được 97,6% số bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Tác giả Collet cũng nhận thấy, sau liều chích dưới da cuối cùng < 8 giờ: nồng độ kháng yếu tố Xa vẫn còn trong giới hạn điều trị cho phép  để tiến hành nong mạch vành qua da [45].
Trong nghiên cứu PEPCI (the Pharmacokinetics of Enoxaparin in PCI Study) những bệnh nhân được chích dưới da Enoxaparin liều 1mg/kg mỗì giờ, nếu lần chích cuối cùng dưới da Enoxaparin > 8giờ thì chích thêm  Bolus 0,3mg/kg, tĩnh mạch Enoxaparin giúp cho nồng độ Enoxaparin trong máu vẫn nằm trong giới hạn an toàn có thể nong mạch vành qua da được [46].
Các nghiên cứu PEPCI, ELECT (the Evaluating Enoxaparin Clotting Times), TIMI 11A (Dose Ranging trial of Enoxaparin for Unstable Angina : Results of TIMI–11A: The Thrombolysis in Myocardial Infarction 11–A trial Investigators) và STEEPLE [38,46-48], cho thấy khi sử dụng Enoxaparin thì nồng độ Enoxaparin từ 0,5 – 1,8 IU/ml là an toàn cho bệnh nhân khi tiến hành nong mạch vành qua da.
Các tác giả Zalc, Diez, Aslan [43,49,50] nhận thấy nếu Enoxaparin được tiêm tĩnh mạch thì sau 10 phút nồng độ Enoxaparin đạt đỉnh ngay. Nồng độ Enoxaparin  nằm trong giới hạn điều trị sau liều tiêm tĩnh mạch 10 phút và kéo dài từ 3 – 4 giờ nếu sử dụng liều Enoxaparin 0,75 mg/kg tiêm mạch, và nồng độ Enoxaparin nằm trong giới hạn điều trị sau liều tiêm tĩnh mạch 10 phút và kéo dài từ 1 – 2 giờ nếu sử dụng liều Enoxaparin 0,5 mg/kg tiêm mạch.
Đối với liều tiêm dưới da, Jose Diez nghiên cứu trên 51 bệnh nhân tại Bệnh viên Tulare–New Orlean-Hoa Kỳ nhận thấy sau 3 lần Enoxaparin tiêm dưới da (liều 1mg/kg) thì nồng độ Enoxaparin mới ổn định để tiến hành nong mạch vành qua da [49].
Nghiên cứu SYNERGY (Efficacy and Safety of Enoxaparin compared with unfractionated Heparin in high Risk Patients with Non ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome undergoing Percutaneons coronary Intervention in the Superior Yield of the new strategy of Enoxaparin, Revascularization and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors trial) trên 6.138 bệnh nhân có cơn đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không ST chênh lên nguy cơ cao : Nếu chỉ có 1 liều tiêm dưới da Enoxaparin (1mg/kg) và tiến hành nong mạch vành qua da sau liều duy nhất tiêm dưới da Enoxaparin vài giờ thì có thể làm tăng nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim [51].
Vậy trong nong mạch vành qua da, nếu bệnh nhân chỉ được tiêm dưới da Enoxaparin, thì cần chờ sau 3 lần tiêm dưới da mới tiến hành nong mạch vành qua da được; còn bệnh nhân được tiêm tĩnh mạch Enoxaparin thì có thể tiến hành nong mạch vành qua da ngay.

5. Chọn liều Enoxaparin:
Chú ý: Đối với bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp được nhận vào bệnh viện: liều nạp Enoxaparin là 30mg bolus tĩnh mạch. Sau đó bệnh nhân được tiêm dưới da liều 1mg/kg (nếu bệnh nhân > 75 tuổi : không có liều nạp, bệnh nhân được tiêm dưới da 0,75mg/kg). Đối với BN suy thận ClCr < 30ml/ph/1,73m²: Enoxaparin 1mg/kg chích dưới da 1 lần/ ngày. Khi chuyển bệnh nhân đến phòng thông tin để nong mạch vành qua da thì theo hướng dẫn của bảng (1)
Bảng 1: Liều Enoxaparin sử dụng trong can thiệp mạch vành qua da:
Enoxaparin-b2
Theo nghiên cứu củaSTEEPLE: có đến 91,7% bệnh nhân được chích tĩnh mạch 0,75mg/kg Enoxaparin đạt liều điều trị trong khi nong mạch vành qua da  và 78,8% số bệnh nhân được chích tĩnh mạch 0,5mg/kg Enoxaparin đạt liều điều trị [38]. Liều tiêm tĩnh mạch 1mg/kg Enoxaparin không làm tăng tỷ lệ chẩy máu.
6. Chuyển đổi giữa Heparin vàEroxaparin :
Rất nhiều bệnh nhân bị Hội chứng vành cấp trước khi được chuyển đến các trung tâm can thiệp mạch vành qua da đã được sử dụng Enoxaparin. Tại một số trung tâm can thiệp, khi bệnh nhân được nong mạch vành, các bác sĩ can thiệp lại chuyển qua sử dụng Enoxaparin. Trong nghiên cứu SYNERGY, khi chuyển từ Enoxaparin qua Heparin có ảnh hưởng không tốt lên  kết quả cuối cùng, làm tăng biến cố tim mạch của bệnh nhân [51]. Nếu tiếp tục sử dụng Enoxaparin thì tỷ lệ tử vong, nhồi máu cơ tim ít hơn là chuyển qua sử dụng Heparin(13,3% so với  15,9%; P  hiệu chỉnh=0,041). Nghiên cứu STEEPLE cho thấy không cần thiết phải chuyển từ Enoxaparin qua Heparin khi tiến hành can thiệp mạch vành qua da. Nghiên cứu ExTRACT TIMI 25 cho thấy nếu giữ nguyên điều trị thì nhóm bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim với ST chênh lên điều trị với Enoxaparin và tiếp tục sử dụng Enoxaparin trong nong mạch vành qua da có tỷ lệ tử vong, nhồi máu cơ tim ít hơn sử dụng Heparin (13% với 16,7%; P = 0,013) và không có sự khác biệt về biến chứng chảy máu ở 2 nhóm bệnh nhân sử dụng Enoxaparin và Heparin (1,8% so với 2,4%; P= 0,33).
Điều quan trọng khi sử dụng Enoxaparin tiêm tĩnh mạch là pha Enoxaparin với dung dịch Dextrose 5% hoặc NaCl 0,9%, bảo đảm đường tĩnh mạch thông suốt khi tiêm, và sau khi tiêm cần tiêm thêm 10ml dung dịch Dextrose 5% hoặc NaCl 0,9% để bảo đảm rằng thuốc chắc chắn vào người bệnh.
Trong nong mạch vành qua da theo chương trình hay cấp cứu Enoxaparin tiêm tĩnh mạch cho kết quả kháng đông tương tự Heparin, tuy nhiên có biến chứng chẩy máu ít hơn, không cần theo dõi xét nghiệm để kiểm tra nồng độ thuốc, Enoxaparin trong nong mạch vành qua da có 2 ưu điểm quan trọng : an toàn (ít chẩy máu) và thuận lợi (1 liều tiêm tĩnh mạch, không phải theo xét nghiệm).

IX. KẾT LUẬN:
Thuốc kháng đông đóng vai trò rất quan trọng trong điều trị và phòng ngừa biến chứng trong Hội chứng vành cấp. Heparin là thuốc kháng đông được sử dụng từ lâu, tuy nhiên do dược động học không ổn định, gây kết dính tiểu cầu nhiều hơn khi ngưng thuốc, có biến chứng xuất huyết, tắc mạch do giảm tiểu cầu, nên ngày nay Enoxaparin đã dần thay thế Heparin trong điều trị nhồi máu cơ tim, cơn đau thắt ngực không ổn định. Enoxaparin làm giảm tỷ lệ tử vong, tái nhồi máu cơ tim, cần tái thông mạch cấp trong hội chứng vành cấp và có ít biến chứng chẩy máu hơn Heparin. Trong nong mạch vành qua da thì khi tiến hành nong cấp cứu hay theo chương trình Enoxaparin làm giảm biến chứng chảy máu, an toàn hơn Heparin và làm giảm biến cố tim mạch, tỷ lệ tử vong so với sử dụng Heparin.

Tài liệu tham khảo:
1.    Lefkovits J, Plow EF, Topol EJ: Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptors in cardiovascular medicine. N Engl J Med 1995; 332 : 1553 – 1559.
2.    Wilensky RL, Bourdillon P, Vix VA, Zeller JA : Intracoronary artery thrombus formation in unstable angina : A clinical, biochemical and angiographic correlation. J Am Coll Cardiol 1993 ; 21 : 692-699.
3.    Kruskal JB, Commerford PJ, Franks JJ, Krirsch RE: Fibrin and fibrinogen-related antigens in patients with stable and unstable coronary artery disease. N Engl J Med 1987;309: 1361 – 1365.
4.    Huang ZF, Wun T-C Broze GJJ : Kinetics of factor Xa inhibition by tissue factor pathway inhibitor. J Biol Chem 1993; 268: 26950-26955.
5.    Lindahl U, Hook M : Glycosaminoglycans and their binding to biological macromolecules. Annu Rev Biochem 1978; 47 : 385-417.
6.    DanielssonA, Raub E, Lindahl U, Bjork I : Role of ternary complexes in which heparin binds to antithrombin and protein-ase, in the acceleration of the reactions between  antithrombin and thrombin or factor Xa. J Biol Chem 1986; 261 : 15467-15473.
7.    Théroux P, lidón RM : Anticoagulants and their use in acureischemic syndromes. In Topol EJ (ed) : Textbook of Interventional Cardiology, ed 2. Philadelphia, WB Saunders, 1994 : 23-45.
8.    Brace LD, Issleib S, Fareed J :Heparin-induced platelet aggregation is inhibited by antagonists of the thromboxane pathway. Thromb Res 1985; 39:533-537.
9.    Théroux P, Waters D, La J, et al : Reactivation of unstable angina after the discontinuation of heparin.  N Engl J Med 1992 ; 327 : 141-145.
10.    Thrombin Inhibition in Myocardial Ischaemia (TRIM) Study Group: A low molecular weight, selective thrombin inhibitor, inogatran, vs heparin, in unstable coronary artery disease in 1209 patients. Eur Heart J 1997 ; 18 : 1416-1425.
11.    The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) IIb Investigators : A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute recoronary syndromes. N Engl J Med 1996; 335 : 775 – 782.
12.    Warkentin TE Kelton JE: A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 1996;101: 502-507.
13.    Chong BH: Heparin-induced thrombocytopenia. Br J Haematol 1995;89:431-439.
14.    Derek P. Chew, Deepak L. Bhatt, A. Michael Lincof.: Defining the Optimal Activated Clotting Time During Percutaneous Coronary Intervention : Aggregate Results From 6 Randomized, Controlled Trials. Circulaton 2001; 103: 961-966.
15.    Weitz J: Low molecular-weight heparin. N Engl J Med 1997; 337:688-698.
16.    Hirsh J: heparin. N Engl J Med 1991;324: 1565-1574.
17.    Hsia J, Hamilton WP, Kleiman N, et al: A comparision between haarin and low-dose aspirin as adjunctive therapy with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction.N engl J Med 1990; 323: 1433-1437.
18.    Bleich SD, Nichol TC, Schumacher RR, et al: Effect of heparin on coronary arterial patency after thrombolysis with tissue plasminogen activatior in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990; 66: 1412-1417.
19.    Mahaffrey KW, Granger CB, Collins R, et al: Overvier og randomized trial of intravenous heparin in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolytic therapy. Am J Cardiol 1996; 77: 551-556.
20.    Verheught FWA, Marsh RC, Veen G, et al: High dose bolus heparin as initial therapy before primary angioplasty for acute myocardial infarction: results of the heparin in Early Patency ( HEAP ) pilot study. J Am Coll Cardiol 1998;
21.    Esteves F, Braga J, Latado A, et al: High-dose intravenous heparin as an altenative to thrombolytics in treatment of patients with acute myocardial infarction-the HAPI study, Eur Heart J 1996; 17:122.
22.    The International Study Group: In-hospital mortality and clinical course of 20.891 patients with suspected acute myocardial infarctio randomized between alteplase and streptokinase with or without heparin. Lancat 1990;336:71-75.
23.    Granger CB, Becker R, Tracy RP, et al: Thrombin generation, inhibition and clinical outcomes in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolytic therapy and heparin: results from the GUSTO I trial. J Am Coll Cardiol 1998;31: 49-505.
24.    Topol EJ : Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/ IIIa inhibition : The GUSTO V RANDOMISED TRIAL. lancet 2001; 357 : 1905-1914.
25.    ASSENT-3 Investigators : Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: The ASSENT randomized trial in acute myocardial infarction. Lancet 20001; 358: 605-613.
26.    Ross A, Molhoek P, Lundergan C, et al : Randomized comparison of enoxaparin, a low-molecular-weight heparin, with unfractionated heparin adjunctive to recombinant tissue plasminogen activator thrombolysis and aspirin: Second trial of Heparin and Aspirin Reperfusion Therapy (HART II). Circulation 2001 ; 104: 648-652.
27.    Antnan EM, Morrow DA, McCabe CH, et al; ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus unfractioned heparin with fibrinolysis ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med 2006;354: 1477-1488.
28.    Telford A, Wilson C: Trial of heparin versus atenolol in prevention of myocardial infarction in intermediate coronary syndrome. :amcat 1981;1:1225-1228.
29.    Theroux P, Ouimet H, McCans J, et al: Aspirin, heparin or both to treat acute unstable angina. N Engl J Med 1988; 319: 1105-1111.
30.    The RISC Group: Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 1990 ; 336: 827-830.
31.    Osler A, Whooley MA, Oler Grady D: Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina: A meta- analysis. JAMA 1996; 276: 811-815.
32.    Goodman SG, Cohen M, Bigonzi F, et al: Randomized trial of low molecular weigh heparin ( Enoxaparin ) versus unfragtionaed heparin for unstable coronary artery disease: one year results of the ESSENCE study . Efficacy and safety of subcutaneous Enoxaparin in No Q wave coronary events. J Am Coll Cardiol 2000;36:693-698.
33.    Antnan EM, Cohen M, Radley D, et al: Assessment of the treatment effect of Enoxaparin for unstable angina/ Non Q wave myocardial infarction. TIMI 11B-ESSENCE trial meta-analysis. Circulaton 1999;100:1602-1608.
34.    Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, et al. Efficacy and bleeding complication among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-segment elevation acute coronary syndrome: Asystematic overview. JAMA 2004;292: 89-96.
35.    Labèque JN, Jas C, Dubos O, et al. Prehospital administration of enoxaparin before primary angioplasty for ST-elevation acute myocardial infarctio. Cathter Cardiovasc Interv 2006;67: 207-213.
36.    Svensson L, Aasa M, Dellborg M, et al. Comparision of very earle treatmnt with either fibrinolysis or percutaneous coronary intervention facilitated with abciximab with respect to ST recovery and infarct-related artery epicardial flow in patients with acute ST-elevation myocardial infarction : The Swedish Early Decision ( SWEDES ) reperfusion trial. Am Heart J 2006; 151: 798e1-e7
37.    Amstrong PW; WEST Steering Committee. A comparison of pharmacologic therapy with/without timely coronary intervention vs. primary percutaneous intervention early after ST-elevation myocardial infarction: The WEST (Which Early ST- elevation myocardial infarction Therapy) study. Eur Heart J 2006; 27:1530-1538.
38.    Montalescot G, White HỢP ĐỒNG, Gallo R, et al; STEEPLE Investigators. Enoxaparin versus unfractionated heparin in elective percutaneous coronary intervention. N Engi J Med 2006; 355: 1006-1017.
39.    Borentain M, Montalescot G, et al. Low molecular weight heparin vs unfractionated heparin in percutaneuos coronary intervention: A comparision analysis. Catheter Cardiovasc Interv 2005; 65: 212-221.
40.    The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Ar-teries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO IIb) Angioplasty Substudy Investigators: A clinical trial comparing primary cor-onary angioplasty with tissue plasminogen activator  for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1997; 336: 1621-1628.
41.    Galli A, Palatnik A. What is the proper activated clotting time (ACT) at which to remove a femoral sheath after PCI? What are the best “protocols” for sheath removal? Crit Care Nurse 2005; 25:88-92, 94-95.
42.    Niederstadt JA. Frequency and timing of activated clotting time levels for sheath removal. J Nurs Care Qual 2004; 19:34-38.
43.    Zalc S, Lemos PA, Esteves A, et al. Early ambulation and variability in anticoagulation during  elective coronary stenting with a single intravenous bolus of low dose, low-molecular weight heparin enoxaparin. J Invasive Cardiol 2006; 18:45-48.
44.    Montalescot G, Collet JP,  Tanguy ML, et al. Anti-Xa activity relates to survival and efficacy in  unselected acute coronary syndrome patients treated with enoxaparin. Circulation 2004; 110:392-398.
45.    Collet J, Montalescot G, Linson L, et al : Percutaneous coronary intervention after subcutaneous enoxaparin pretreatment in patients with unstable angina pectoris. Circulation 2001; 103: 658-663.
46.    Martin JL, Ery ET, Sanderink GJ, et al. Reliable anticoagulation with enoxaparin in patients undergoing percutaneous coronary intervention : The pharmacokinetics of enoxaparin in PCI (PEPCI) study. Catheter Cardiovasc Interv 2004; 61:163-170.
47.    Molitermo DJ, Hemiller JB, Kereiakes DJ, et al; ELECT Investigators. A novel point-pf care enoxaparin monitor of use during percutaneous coronary intervention., Results of the Evaluating Enoxaparin Clotting Times (ELECT) Study. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1132-1139.
48.    The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 11A Trial Investigators. Dose-ranging trialof enoxaparin for unstable angina : Results of TIMI 11A. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1474-1482.
49.    Diez JG, Cheong BY, O’Meallie LP, Alt EU. Monitoring of enoxaparin level using citrated clotting time during percutaneous coronary intervention.J Intervent Cardiol 2004 : 17: 307-313.
50.    Aslam MS, Sundberg S, Sabri MN, et al. Pharmacokinetics of intravenous. subcutaneous  enoxaparin in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary  interventions.Catheter Cardiovasc Interv 2002; 57: 187-190.
51.    Petersen JL, Mahaffey KW, Hasselblad V, et al. Efficacy and safety of enoxaparin cpmpared with unfractionated  heparin in ghigh-risj patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention in the Superios Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularization and Glycoprotein IIb/ IIIa Inhibitors (SYNERGY) trial. Am Heart J 2006; 152: 1042-1050. v.v…v.v…