Diễn giải nghiên cứu tiên lượng: ROC (Receiver Operating Characteristic)

Trong bài trước, chúng ta đã bàn qua cách diễn giải kết quả chẩn đoán và tiên lượng, với kết quả xét nghiệm mang tính “nhị phân” (tức chỉ có hai giá trị “dương tính” hay “âm tính).  Trong bài này, chúng ta sẽ tìm hiểu cách diễn giải kết quả tiên

Trong bài trước, chúng ta đã bàn qua cách diễn giải kết quả chẩn đoán và tiên lượng, với kết quả xét nghiệm mang tính “nhị phân” (tức chỉ có hai giá trị “dương tính” hay “âm tính).  Trong bài này, chúng ta sẽ tìm hiểu cách diễn giải kết quả tiên lượng của một yếu tố có đơn vị đo lường liên tục (còn gọi là continuous variable).  Yếu tố tiên lượng mang tính liên tục bao gồm những biến như huyết áp, insulin, glucose, creatinine, prostate-specific antigen, v.v… Việc phân tích và diễn giải khả năng tiên lượng của các yếu tố lâm sàng và sinh hóa này tương đối phức tạp hơn là những biến nhị phân.

Chấn đoán là một qui trình bất định.  Tính bất định xuất phát từ phương pháp xét nghiệm, dù là xét nghiệm sinh hóa hay điện tử, ít khi nào có những kết quả chính xác tuyệt đối.  Do đó, kết quả chẩn đoán thường được diễn giải bằng xác suất.  Chính vì thế mà William Osler (1849 – 1919), một người thấy thuốc lớn của Mĩ từng nói một câu bất hủ: “Medicine is a science of uncertainty, and an art of probability” (y học là một khoa học về tính bất định, và là một nghệ thuật xác suất).

		Bệnh trạng
		Có bệnh	Không có bệnh
Kết quả xét nghiệm	+ve	True positive Dương tính thật	False positive Dương tính giả
	-ve	False negative Âm tính giá	True negative Âm tính thật

Nói cách khác, so sánh giữa kết quả xét nghiệm và bệnh trạng thực tế của bệnh nhân, chúng ta có 4 tình huống khả dĩ:

• Bệnh nhân mắc bệnh, và kết quả xét nghiệm là dương tính (dương tính thật hay true positive) – không có vấn đề gì;

• Bệnh nhân mắc bệnh, nhưng kết quả xét nghiệm là âm tính (còn gọi là dương tính giả hay false positive;

• Bệnh nhân không mắc bệnh, và kết quả xét nghiệm là âm tính (âm tính giả hay false negative);

• Bệnh nhân không mắc bệnh, nhưng kết quả xét nghiệm là âm tính (còn gọi là âm tính thật hay true negative;

Tỉ lệ dương tính thật, dương tính giả, âm tính thật, và âm tính giả có thể ước tính qua các nghiên cứu tiên lượng.  Cách tính các chỉ số này đã được mô tả trong bài trước, nên chúng ta sẽ không lặp lại ở đây, chỉ xin nhắc lại một vài điểm chính: tỉ lệ dương tính thật được gọi là độ nhạy hay sensititivit; tỉ lệ âm tính thật được gọi là độ đặc hiệu hay specificity.  Việc chọn phương pháp có độ nhạy hay độ đặc hiệu cao tùy thuộc vào tình hình thực tế của bệnh và nhất là tùy thuộc vào sự trả giá cho “sai lầm”.

Sử dụng xét nghiệm có độ nhạy cao. Phương pháp có độ nhạy cao cho phép chúng ta loại bỏ khả năng mắc bệnh.  Do đó, nên chọn phương pháp xét nghiệm có độ nhạy cao nếu bỏ sót bệnh dẫn đến hệ quả nghiêm trọng cho bệnh nhân.  Chẳng hạn như nếu chúng ta có lí do để nghi ngờ rằng một bệnh nguy hiểm (như lao phổi, chứng huyết khối tĩnh mạch sâu [deep vein thrombosis hay DVT], bệnh Hodgkin, v.v…), chúng ta cần phương pháp xét nghiệm có độ nhạy cao, để loại trừ khả năng bệnh nhân mắc bệnh với kết quả âm tính.  Trong trường hợp khác, chúng ta nên chọn xét nghiệm có độ nhạy cao như kháng HIV để loại trừ nhiễm trùng liên quan đến AIDS.  Nói tóm lại, một phương pháp xét nghiệm có độ nhạy cao rất có ích cho người thầy thuốc khi kết quả xét nghiệm là âm tính.

Sử dụng xét nghiệm có độ đặc hiệu cao.  Phương pháp xét nghiệm đặc hiệu cao có nghĩa là nếu đối tượng không có bệnh, phương pháp xét nghiệm ít khi nào cho ra kết quả dương tính.  Điều này có nghĩa là các xét nghiệm có độ đặc hiệu cao rất có ích cho việc xác định bệnh trạng.  Chẳng hạn như trong trường hợp DVT, xét nghiệm D-dimer không có độ đặc hiệu cao (khoảng 63%); do đó, khó mà quyết định điều trị cho dù kết quà xét nghiệm là dương tính.  Tất cả các bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính thường được xét nghiệm tiếp tục bằng siêu âm (compression ultrasonography) – một phương pháp có độ đặc hiệu cao.  Các xét nghiệm đặc hiệu cao rất cần thiết khi kết quả dương tính giả dẫn đến hệ quả nghiêm trọng cho bệnh nhân.  Chẳng hạn như trước quyết định hóa học trị liệu cho bệnh nhân, các phương pháp xét nghiệm mô (tissue tests) cần phải được tiến hành.  Nói tóm lại, phương pháp xét nghiệm đặc hiệu cao rất có ích khi kết quả xét nghiệm là dương tính.

Cân bằng giữa độ nhạy và đặc hiệu
Một phương pháp xét nghiệm lí tưởng có độ nhạy và đặc hiệu gần 100%.  Nhưng trong thực tế, ít khi nào chúng ta có một phương pháp xét nghiệm hoàn hảo như thế.  Có những xét nghiệm có độ nhạy cao, nhưng độc đặc hiệu thấp (và ngược lại).  Do đó, vấn đề là cần phải cân bằng giữa hai khía cạnh nhạy và đặc hiệu của một phương pháp xét nghiệm, nhất là trong trường hợp kết quả xét nghiệm là một biến liên tục. 

Trong trường hợp kết quả xét nghiệm có nhiều giá trị (biến liên tục), việc xác định một giá trị tham chiếu (reference cut-off value) để phân biệt giữa “dương tính” và “âm tính” (hay giữa “bình thường” và “bất bình thường”) là điều rất quan trọng.  Thông thường, các một xét nghiệm có nhiều giá trị liên tục, độ nhạy và độ đặc hiệu thường thay đổi nghịch chiều.  Khi độ nhạy tăng thì độ đặc hiệu giảm; ngược lại, khi độ nhạy giảm thì độ đặc hiệu tăng.  Không có cách gì để gia tăng độ đặc hiệu và độ nhạy trong cùng một lúc cho một xét nghiệm.

Số liệu sau đây (Bảng 1) cho thấy mối liên hệ giữa xét nghiệm PSA (prostate-specific antigen) và ung thư tiền liệt tuyến ở đàn ông người Mĩ trong độ tuổi 70.  Nếu giá trị tham chiếu được chọn là # 3 ng/mL thì độ nhạy là 100%, nhưng độ đặc hiệu chỉ 60%.  Điều này có nghĩa là dương tính giả lên đến 40%, tức rất nhiều người có kết quả “dương tính” (trên# 3 ng/mL) nhưng họ không bị ung thư.  Nếu chọn giá trị tham chiếu là # 13 ng/mL thì độc đặc hiệu là 97% nhưng độ nhạy chỉ 23%; nói cách khác, xét nghiệm bỏ sót 77% người mắc bệnh!  Các tác giả đề nghị lấy giá trị tham chiếu là # 5.5 ng/mL vì ở ngưỡng này, độ nhạy là 95% và đặc hiệu là 78%, tức có thể chấp nhận được. 

Bảng 1. Độ nhạy và đặc hiệu của xét nghiệm PSA trong tiên lượng ung thư tiền liệt tuyến ở đàn ông người Mĩ da đen
PSA (ng/mL)	Độ nhạy	Độ đặc hiệu
≥ 1	1.00	0.21
≥ 2	1.00	0.48
≥ 3	1.00	0.60
≥ 4	0.99	0.73
≥ 5	0.96	0.76
≥ 6	0.94	0.79
≥ 7	0.90	0.83
≥ 8	0.90	0.88
≥ 9	0.68	0.90
≥ 10	0.54	0.93
≥ 11	0.47	0.94
≥ 12	0.30	0.95
≥ 13	0.23	0.96
≥ 14	0.17	0.97
≥ 15	0.11	0.97
Nguồn: xem tài liệu tham khảo [1]

Biểu đồ ROC
Một cách khác để mô tả mối liên hệ giữa độ nhạy và đặc hiệu là biểu đồ ROC (receiver operating characteristic) [2].  Biều đồ ROC có nguồn gốc quân sự, vì nó được ứng dụng trong việc phát hiện tàu của địch trên màn hình radar trong Thế chiến thứ II, nhưng trong thời gian 3 thập niên qua, biểu đồ ROC đã được ứng dụng trong chẩn đoán và tiên lượng y khoa rất thành công. 

Biểu đồ ROC có trục tung (y-axis) là tỉ lệ dương tính thật, và trục hoành (x-axis) là tỉ lệ dương tính giả (tức 1 trừ cho độ đặc hiệu).  Cả hai tỉ lệ dĩ nhiên có giá trị dao động từ 0 đến 100 (hay từ 0 đến 1, nếu dùng xác suất).  Hai tỉ lệ này được ước tính cho từng giá trị tham chiếu.  Phương pháp xét nghiệm tốt sẽ có những điểm tham chiếu tập trung vào khu vực “Tây Bắc”, tức là những điểm ở góc trái thuộc phía trên của biểu đồ.  Những điểm này cho chúng ta biết đó là những giá trị tham chiếu có độ nhạy cao và độ dương tính giả thấp.  Biểu đồ 1 dưới đây thể hiện số liệu từ Bảng 1:

Chẳng hạn như nếu chúng ta muốn nghiên cứu về một phương pháp xét nghiệm mà chúng ta nghĩ rằng độ nhạy là 80% (p = 0.80), và khoảng tin cậy 95% của thông số này dao động trong khoảng 0.75 đến 0.85 (tức w = 0.10), với xác suất 95% (tức z = 1.96).  Số cỡ mẫu cần thiết là 246 người: 

Nhưng chúng ta cũng cần ước tính độ đặc hiệu, và giả dụ chúng ta cũng cần có độ đặc hiệu là 0.80, thì số cỡ mẫu là 246.  Tổng cộng chúng ta cần 492 đối tượng (246 bệnh nhân và 246 người không mắc bệnh) để nghiên cứu. 

Bảng 3 dưới đây trình bày số cỡ mẫu cần thiết cho một thông số theo từng w khác nhau, với khoảng tin cậy 95%.

Nói chung, cỡ mẫu cần thiết cho một nghiên cứu đánh giá một phương pháp xét nghiệm càng cao nếu độ nhạy và đặc hiệu cao, và ở mỗi độ nhạy và đặc hiệu khi yêu cầu chính cao (thể hiện qua độ rộng của khoảng tin cậy hẹp). 

Kết luận
Tiên lượng và chẩn đoán đóng vai trò rất quan trọng trong thực hành lâm sàng, nhưng điều khó khăn là vấn đề diễn giải kết quả nghiên cứu và áp dụng cho một bệnh nhân. Vấn đề càng khó khăn hơn đối với các phương pháp xét nghiệm có kết quả là một biến liên tục (thay vì một biến nhị phân).  Đối với các xét nghiệm có nhiều giá trị, phương pháp đánh giá độ chính xác của xét nghiệm là dựa vào sự quân bình giữa độ nhạy và độ đặc hiệu cho từng giá trị tham chiếu, và thể hiện bằng chỉ số AUC.  Tuy AUC (diện tích dưới đường biểu diễn ROC) là một chỉ số quan trọng và có ích cho việc đánh giá sự hữu hiệu của một xét nghiệm, nhưng phần lớn diện tích này xuất phát từ các giá trị dương tính giả. 

Như đề cập, AUC là một chỉ số có thể sử dụng để so sánh các phương pháp xét nghiệm.  Nhưng vì một phần lớn của AUC chịu sự chi phối của tỉ lệ dương tính giả, cho nên nói chung AUC rất thiếu tính nhạy.  Chẳng hạn như nếu xét nghiệm thứ nhất có AUC là 0.80, và nếu thêm xét nghiệm hai AUC tăng lên 0.82, thì điều đó không có nghĩa là xét nghiệm hai góp phần khiêm tốn vào tiên lượng, mà vì chỉ số AUC thay đổi rất nhỏ.  Vài năm gần đây, các nhà nghiên cứu đã phát triển một số phương pháp phân tích mới để đánh giá các xét nghiệm mới so với các xét nghiệm chuẩn, và các phương pháp phân tích mới này đang dần dần được áp dụng rộng rãi trong y văn, nên chúng ta có lẽ sẽ quay lại một bài sau [4,5]. 

Cần ghi nhận rằng các chỉ số như độ nhạy, đặc hiệu, hay AUC phản ảnh độ chính xác của phương pháp xét nghiệm; chúng không cung cấp xác suất mắc bệnh cho một cá nhân.  Để ước tính xác suất này chúng ta cần một thông số quan trọng: đó là tỉ lệ lưu hành (prevalence) hoặc tỉ lệ phát sinh (incidence) của bệnh.  Thông số này cần kết hợp với các chỉ số về độ chính xác của phương pháp xét nghiệm để cung cấp một chẩn đoán hay tiên lượng cho bệnh nhân. Nghệ thuật xác suất trong y khoa chính là ở khía cạnh áp dụng nhuần nhuyễn các chỉ số này nhằm nâng cao tính chính xác của chẩn đoán và tiên lượng.

Tài liệu tham khảo và đọc thêm
[1] Morgan TO, et al. Age-specific reference ranges for serum prostate specific antigen in black men. N Engl J Med 1996;335:304-310
[2] Hanley JA, McNeil BJ. The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology 1982 Apr;143(1):29-36.
[3] Pepe MS. The statistical evaluation of medical tests for classification and prediction. Oxford University Press 2004.
[4] Michael J. Pencina, Ralph B. D’ Agostino Sr, Ralph B. D’ Agostino Jr, Ramachandran S. Vasan. Evaluating the added predictive ability of a new marker: From area under the ROC curve to reclassification and beyond. Stat Med 2008; 27:157-316.
[5]  Cook NR, Ridker PM.  Advances in Measuring the Effect of Individual Predictors of Cardiovascular Risk: The Role of Reclassification Measures. Ann Intern Med 2009; 150:11795-802.