Xem xét dược động học trong điều trị đái tháo đường ở bệnh nhân có bệnh thận mạn – Phần I

0
719

Tóm tắt

Giới thiệu: 25% bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có bệnh thận mạn (BTM) giai đoạn 3-5 (độ thanh lọc creatinine < 60 ml/phút), nhưng trên thực hành lâm sàng, vấn đề này thường không được nhận thức

Andre´ J Scheen

University of Lie`ge, Division of Diabetes, Nutrition and Metabolic Disorders, Division of ClinicalPharmacology, Department of Medicine, Lie`ge, Belgium

 

Biên dịch: BS Tạ Bình Minh

Khoa Nội Tiết – BV Chợ rẫy TP.HCM

 

Tóm tắt

Giới thiệu: 25% bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có bệnh thận mạn (BTM) giai đoạn 3-5 (độ thanh lọc creatinine < 60 ml/phút), nhưng trên thực hành lâm sàng, vấn đề này thường không được nhận thức đầy đủ hoặc bị xem thường. Trong khi đó, hầu hết các thuốc viên hạ đường huyết đều có những hạn chế trong suy thận vì cần phải điều chỉnh liều hoặc rơi vào chống chỉ định vì lý do an toàn.

Phạm vi bài báo: Tác giả thực hiện tra cứu y văn để phân tích ảnh hưởng của suy thận trên dược động học của các thuốc viên hạ đường huyết và những hậu quả tiềm tàng trong thực hành lâm sàng.

Quan điểm chuyên gia: Do hậu quả của các biến đổi trên dược động học cũng như vì lý do an toàn, nên giảm liều thuốc uống trong ngày theo độ lọc cầu thận (GFR) hoặc thậm chí chống chỉ định sử dụng khi bệnh thận mạn ở giai đoạn nặng. Đó là trường hợp của metformin (nguy cơ nhiễm toan acid lactic) và nhiều thuốc thuộc nhóm sulfonylurea (nguy cơ hạ đường huyết). Tuy nhiên, ở thời điểm hiện tại, điểm cắt chính xác của GFR đối với việc sử dụng metformine vẫn còn tranh cãi. Các thuốc điều trị đái tháo đường mới dung nạp tốt hơn trong bệnh thận mạn mặc dù đa số chúng vẫn còn có hạn chế về kinh nghiệm lâm sàng. Liều của các thuốc thuộc nhóm ức chế men DPP-4 nên giảm xuống (ngoại trừ linagliptin) trong khi hiệu quả và tính an toàn của nhóm ức chế SGLT-2 trong bệnh thận mạn vẫn chưa rõ.

 

1. Giới thiệu

Tỷ lệ lưu hành của đái tháo đường típ 2 đang tăng nhanh trên toàn thế giới. Nhiều bệnh nhân đái tháo đường típ 2 bị suy thận ở vài mức độ qua đánh giá trên giảm độ lọc cầu thận (GFR) và được phân loại theo nhiều giai đoạn tùy thuộc vào mức độ nặng (từ giai đoạn 1 đến 5) [1,2]. Sự xuất hiện của suy thận có thể tác động đến điều trị bệnh đái tháo đường típ 2. Tỷ lệ lưu hành bệnh thận mạn (BTM) liên quan đến đái tháo đường tại Hoa Kỳ gia tăng từ năm 1988 đến 2008, tương ứng với sự tăng về tỷ lệ lưu hành của đái tháo đường, và trong những bệnh nhân bị đái tháo đường, tỷ lệ lưu hành của BTM vẫn không thay đổi dù có thêm nhiều phương pháp điều trị đặc hiệu. Có nhiều nguyên nhân gây BTM ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, đa số là do phối hợp giữa hậu quả của biến chứng thận do đái tháo đường gây ra bởi tình trạng tăng đường huyết mạn tính (có thể không phát hiện trong thời gian dài vì không có triệu chứng), xơ hóa mạch máu thận thứ phát sau tăng huyết áp (là một bệnh lý đi kèm hay gặp trong đái tháo đường típ 2), nhiễm trùng tiểu (đa số không triệu chứng), sử dụng các thuốc gây độc thận (trong đó có các thuốc kháng viêm non-steroid được sử dụng rộng rãi) hoặc đơn giản là do tuổi cao.[3]

Trong khảo sát về sức khỏe và dinh dưỡng quốc gia Hoa Kỳ (NHANES), 39.7% bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có BTM ở nhiều mức độ [6]. Tỷ lệ bệnh nhân điều trị bởi ít nhất một loại thuốc viên hạ đường huyết (OAD) tăng đáng kể từ 36.3% ở BTM giai đoạn 1 lên 62.9% ở giai đoạn 4-5. Kết quả này đã củng cố tính khả thi về độ an toàn và hiệu quả của các thuốc hạ đường huyết kê toa cho bệnh nhân đái tháo đường có BTM. Trong chương trình đánh giá thận sớm (KEEP) có 77,077 người tham gia, 26,2% có bệnh thận mạn và 29,9% có đái tháo đường. Trong nhóm có đái tháo đường lẫn bệnh thận, chỉ 9,4% được nhận biết có sự hiện diện của suy thận [7]. Một điều thú vị là những bệnh nhân đã được chẩn đoán suy thận có nguy cơ tiến triển lên bệnh thận mạn giai đoạn cuối (BTMGĐC) thấp hơn. Sự hiện diện của BTM có thể ảnh hưởng đến việc sử dụng đầy đủ các thuốc hạ đường huyết trong đái tháo đường típ 2[8-10]. Không có gì bất ngờ khi những thuốc viên hạ đường huyết hay được kê toa như metformin và sitagliptin thường được cho với liều không đủ ở những bệnh nhân có suy thận [11]. Kết quả này tái thúc đẩy nhu cầu gia tăng nhận thức giữa bác sĩ lẫn bệnh nhân đái tháo đường về tầm quan trọng của BTM. Các mục tiêu chung bao gồm bệnh nhân đái tháo đường típ 2 nên được kiểm tra thường xuyên về chức năng thận và các thuốc hạ đường huyết được sử dụng một cách hiệu quả và an toàn khi có BTM [12-14]. Cuối cùng, bên cạnh quản lý chuyên biệt tăng đường huyết, những yếu tố nguy cơ khác (tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, v..v) cũng cần được điều trị để cải thiện kết cục về tim mạch và thận[2,3,12,15].

Bằng chứng về việc điều trị hạ đường huyết tích cực có hiệu quả trên sự giảm của GFR còn ít. Cập nhật  các hướng dẫn thực hành lâm sàng năm 2012 của KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) đối với đái tháo đường và BTM đã khuyến cáo mục tiêu HbA1c khoảng  7% nhằm ngăn ngừa hoặc làm chậm tiến triển các biến chứng mạch máu nhỏ, bao gồm BTM (mức độ bằng chứng 1A); khuyến cáo không đưa mục tiêu HbA1c <7% ở bệnh nhân có nguy cơ hạ đường huyết (mức độ bằng chứng 1B) và mở rộng mục tiêu HbA1c trên 7% ở bệnh nhân mang nhiều bệnh đồng thời hoặc kỳ vọng sống thấp và có nguy cơ hạ đường huyết (mức độ bằng chứng 2C) [3]. Hướng tiếp cận theo bệnh nhân này cũng được đồng thuận trong tuyên bố ADA-EASD 2012.

Thận đóng vai trò lớn trong thải loại thuốc nói chung [17] và đối với thuốc hạ đường huyết trong đái tháo đường típ 2 nói riêng [13]. Do đó, điều trị đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường và BTM là một thách thức [10], và câu hỏi về loại thuốc hạ đường huyết nào được sử dụng trên nhóm bệnh nhân này cũng như cách sử dụng chúng có tầm quan trọng thực tiễn [18]. Ngoài cơ chế thuốc hạ đường huyết, bác sĩ cũng tính đến chức năng thận. Thật vậy, sự xuất hiện của suy thận tác động mạnh đến dược động học và do đó ảnh hưởng đến việc lựa chọn, liều và theo dõi các thuốc hạ đường huyết theo mức giảm GFR [9]. Vấn đề này càng trở nên phức tạp hơn ở nhóm dân số già do hay gặp tình trạng suy thận kèm uống nhiều thuốc [20].

Mục đích của bài báo này chính là cung cấp một phân tích cập nhật về việc sử dụng thuốc viên hạ đường huyết và thuốc dạng tiêm trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có BTM [8-10]. Sau đề cập ngắn gọn về cách đánh giá chức năng thận ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, tác giả sẽ mô tả các đặc tính dược động học cũng như thông số tính hiệu quả/an toàn của mỗi thuốc hạ đường huyết trên bệnh nhân với các mức độ suy thận khác nhau (Bảng 12).

Để xác định những nghiên cứu phù hợp, việc tìm kiếm y văn mở rộng trong MEDLINE từ năm 1970 đến tháng 12 năm 2012 với các nhóm dược lý sau: biguanides, sulfonylureas, meglitinides (glinides), thuốc ức alpha-glucosidase, thiazolidinedions (TZDs), thuốc ức chế men dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), thuốc ức chế men đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2), thuốc đồng vận thụ thể glucagon-like peptide 1 (GLP-1), insulin người và các đồng phân insulin kèm với bất kỳ từ khóa sau: ‘’bệnh thận mạn’’, ‘’ suy thận’’, hoặc ”bệnh thận”. Mỗi tên generic – ‘’metformin’’, glibenclamide (glyburide), glimepiride, glipizide, gliclazide, gliquidone, repaglinide, nateglinide, acarbose, miglitol, voglibose, pioglitazone, rosiglitazone, sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin, dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin, exenatide, liraglutide, insulin, insulin lispro, insulin aspart, insulin glulisine, insulin glargine, insulin detemir – cũng được kết hợp với nhiều từ khóa tương ứng với BTM. Việc tìm kiếm không giới hạn ngôn ngữ. Các danh sách tham khảo của nghiên cứu gốc, bài báo tổng quan hẹp và các bài tổng quan hệ thống trước đó cũng được đọc kỹ.

 

2. Đánh giá chức năng thận và phân tầng BTM trong đái tháo đường

Chức năng thận được đánh giá kinh điển bằng GFR, có thể ước lượng qua độ thanh thải creatinine (CLCR) bằng công thức Cockroft-Gault [1]. Tuy nhiên, công thức này có thể bị sai lệch bởi trọng lượng cơ thể là một yếu tố gây nhiễu dẫn đến ước lượng quá mức GFR thực sự ở người quá cân/béo phì vốn rất hay gặp trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2. Hiện tại,  công thức MDRD được ưa dùng làm phương pháp lựa chọn để ước lượng GFR (eGFR), mặc dù công thức này ước lượng kém GFR ở bệnh nhân có GFR > 60 ml/phút/1.73 m2 da và chưa được lượng giá dùng trong dân số chung. Bảng 3 tóm tắt các giá trị tương ứng với các giai đoạn khác nhau của suy thận. Gần đây các nhà thận học đưa ra nhiều công thức mới phù hợp hơn mặc dù chúng vẫn chưa được sử dụng trên lâm sàng bởi các bác sĩ đái tháo đường [21]. Tuy nhiên, sự xuất hiện đồng thời của hai công thức như Cockroft-Gault và MDRD có thể dẫn tới một số sai lệch trong điều chỉnh liều như là trường hợp mới đây của sitagliptin trong thực hành lâm sàng [22].

 

3. Biguanides (metformin)

Trong nhóm biguanide, chỉ có metformin vẫn còn trên thị trường. Hai thuốc khác là phenformin và buformin đã bị rút khỏi do nguy cơ cao nhiễm acid lactic, đặc biệt khi sử dụng trong suy thận [23]. Mặc dù cũng có thể xảy ra với metformin, biến cố này vẫn hiếm gặp nếu tôn trọng chống chỉ định, và điều thú vị là thậm chí trên cả nhóm bệnh nhân được xem có nguy cơ cao (xem bên dưới) [24]. Hiện tại, metformin được chấp nhận là thuốc viên hạ đường huyết được chọn lựa đầu tay trong điều trị bệnh đái tháo đường típ 2 [16]. Mặc dù vậy, thuốc cũng có rất nhiều chống chỉ định do nguy cơ trên lý thuyết bị nhiễm acid lactic [24]. Tuy nhiên, nguy cơ này có lẽ bị thổi phồng trong nhiều tình huống. Do đó, các chống chỉ định sử dụng metformin có thể khiến nhiều bệnh nhân đái tháo đường típ 2 không sử dụng được thuốc vốn đem lại lợi ích nhiều hơn nguy cơ [25, 26]. Đặc biệt là trường hợp bệnh nhân có BTM mức độ nhẹ đến trung bình cần nhận được nhiều mối quan tâm do có tỷ lệ đang tăng trong dân số đái tháo đường típ 2, nhất là người già [20].

Các đặc tính dược động học của metformin được biết rõ trong thời gian dài [27], cho dù gần đây đã có xuất bản nhiều dữ liệu cơ chế lý thú [28]. Metformin được hấp thu chủ yếu ở ruột non và bài tiết dưới dạng không thay đổi trong nước tiểu. Thời gian bán hủy đào thải (t1/2) của metformin với các liều khác nhau ở bệnh nhân có chức năng thận tốt xấp xỉ 5 giờ. Độ thanh thải của thận trung bình trong dân số (CLR) và độ thanh thải toàn bộ sau uống metformin (CL/F) được ước lượng lần lượt là 510 ± 130 và 1140 ± 330 ml/phút (trung bình ± độ lệch chuẩn SD) ở người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường có chức năng thận tốt. Trong một biên độ chức năng thận, giá trị trung bình trong dân số về CLR và CL/F của metformin lần lượt gấp 4.3 ± 1.5 và 10.7 ± 3.5 lần so với độ thanh thải creatinin CLCR. Khi CLR và CL/F giảm xấp xỉ tương ứng với CLCR, nên giảm liều metformin ở bệnh nhân BTM theo sự giảm của CLCR [28]. Tuy nhiên, có rất ít dữ liệu về dược động học trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 với mức độ suy thận khác nhau. Những dữ liệu gần đây sự bài tiết metformin ở thận (cũng như sự hấp thu qua đường uống và ở gan) phần lớn qua trung gian các chất vận chuyển ion dương hữu cơ (OCTs) [28]. CLR của metformin ở nam giới da trắng khỏe mạnh thay đổi 3.8 lần và phụ thuộc chủ yếu không chỉ vào CLCR, tuổi mà còn tính đa hình của OCT1 [29]. Cuối cùng, gần đây các biến thể vùng khởi động promoter đa thuốc và protein bộc lộ độc tố (toxin extrusion protein) MATE1 và  MATE2 đã cho thấy là những yếu tố quyết định quan trọng trong đặc tính của metformin thông qua ảnh hưởng lên sự bài tiết của thận, đáp ứng giảm đường huyết trên người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường [30].

 

3.1 Dược động học của metformin sau liều duy nhất ở bệnh nhân suy thận

Các thông số dược động học của metformin được xác định trên người tình nguyện có chức năng thận bình thường và bệnh nhân với các mức độ suy thận khác nhau. T1/2 của metformin trong huyết tương sau khi được tiêm mạch cao hơn nhiều (4.94 ± 1.1 giờ) ở bệnh nhân suy thận so với người bình thường (1.52 ± 0.3 giờ). Có sự tương quan có ý nghĩa giữa thời gian bán hủy t1/2 và CLCR. Sau khi uống metformin, chỉ có 36.7% thuốc còn trong nước tiểu do gắn vào thành ruột. Metformin nhanh chóng bị thải loại thông qua cơ chế tiết chủ động của thận với CLR trung bình là 440 ml/phút (gấp gần 3 đến 4 lần giá trị CLCR) [31]. Một nghiên cứu khác trên người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường típ 2 với các mức độ suy thận khác nhau đã đưa ra thông tin về độ thanh thải metformin trong một biên độ CLCR từ 47 đến 179 ml/phút. CLR huyết tương của metformin có tương quan cao với CLCR (r = 0.85, p < 0.001). Tuy nhiên, mối liên hệ giữa độ thanh thải toàn phần qua đường uống của thuốc với CLCR yếu hơn, gợi ý độ thanh thải creatinin có thể không luôn là một yếu tố chỉ điểm quan trọng về khả năng tích tụ metformin. Giá trị CLR của metformin tốt hơn CLCR đã khẳng định sự tiết tại ống thận của hợp chất ion hóa cao này là cơ chế chính trong sự bài tiết ở thận [32].

Trong một nghiên cứu chi tiết đánh giá các tác động của suy thận và tuổi tác trên dược động học của metformin, người trưởng thành khỏe mạnh (thanh niên, trung niên và người già) và người trưởng thành có các mức độ STM khác nhau (từ nhẹ đến nặng) được cho dùng một viên metformin HCL 850 mg [33]. Trong nhóm chứng (CLCR: 112 ± 8ml/phút), CLR trung bình của metformin là 636 ± 84 ml/phút, trong khi ở nhóm STM nhẹ (CLCR: 61 – 90 ml/phút), CLR metformin bị giảm còn 384 ± 122 ml/phút. CLR trung bình của metformin thấp hơn ở nhóm STM mức độ trung bình (CLCR: 31 – 60 ml/phút) và mức độ nặng (CLCR: 10 – 30 ml/phút) lần lượt là 108 ± 57 và 130 ± 90 ml/phút. Nồng độ tối đa (Cmax) và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (AUC) tăng ở nhóm STM mức độ trung bình đến nặng so với nhóm mức độ nhẹ hoặc chức năng thận bình thường. Trong nhóm STM mức độ trung bình và nặng, các giá trị thanh thải ở mức 74-78% thấp hơn so với nhóm thanh niên/trung niên khỏe mạnh, và tất cả thông số dược động học khác có thể đánh giá được (ngoại trừ tmax) đều khác biệt có ý nghĩa. Tuy nhiên, trong nhóm  STM nhẹ, giá trị thanh thải của metformin vốn thấp hơn 23-33% so với nhóm thanh niên/trung niên là thông số duy nhất khác biệt có ý nghĩa. Dựa trên phân tích hồi qui các dữ liệu gộp, CLCR và tuổi là hai yếu tố tiên đoán độ thanh thải metformin [33].

Trong đối tượng già khỏe mạnh (tuổi trung bình: 71, dao động từ 65-81 tuổi), độ thanh thải metformin huyết tương toàn phần bị giảm, thời gian bán hủy kéo dài và Cmax tăng so với nhóm thanh niên khỏe mạnh. Từ những dữ liệu này, có lẽ sự thay đổi của dược động học metformin theo tuổi chủ yếu là do sự thay đổi của chức năng thận. CLR­ metformin trung bình 412 ± 98 ml/phút ở người già so với 522 ± 139 ml/phút ở nhóm trẻ hơn (giảm 21%) [33].

 

3.2 Dược động học của metformin sau khi sử dụng lâu dài với nhiều liều

Bệnh nhân đái tháo đường típ 2 tuổi từ 70 đến 88 được dùng metformin ở liều 850 mg hoặc 1700 mg/ngày tùy thuộc lần lượt vào CLCR là 30 – 60 ml/phút và lớn hơn 60 ml/phút. Sau 2 tháng, nồng độ metformin vẫn nằm trong khoảng điều trị và nồng độ lactate trong giới hạn tham chiếu ở tất cả đối tượng tham gia mà không có khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm có hay không có suy thận [34].

Nồng độ đáy metformin trong huyết thanh được tiến hành đo trên 137 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 với chức năng thận khác nhau và theo dõi liên tục trong 2 tháng ở bệnh nhân có eGFR < 60 ml/phút/1.73 m2. Bệnh nhân có eGFR > 60, 30 – 60 và < 30 ml/phút/1.73 m2 có nồng độ đáy trung vị của metformin lần lượt là 4.5, 7.71 và 8.88 μmol/L. Điều đáng chú ý là trong mỗi nhóm, độ dao động quanh các mức trên rộng với rất ít bệnh nhân có nồng độ huyết thanh > 20 μmol/l (> ~ 2.6 μg/ml). Hệ số biến thiên trung vị bên trong mỗi cá thể là khoảng 30% [35]. Ở bệnh nhân có suy thận nặng (CLCR 15 – 40 ml/phút) với liều metformin được kê từ 250 – 2000 mg/ngày, rất ít trường hợp có nồng độ lactate cao (> 2.7 mmol/l) cũng như có nồng độ metformin cao (3 – 5 mg/l) và không có sự tương quan giữa nồng độ metformin và lactate [36]. Việc đo nồng độ metformin có thật sự giúp ích cho việc tiên đoán nguy cơ nhiễm acid lactic vẫn chưa rõ và do đó không được khuyến cáo trong thực hành lâm sàng [37].

 

3.3 Metformin và lọc thận

Metformin không gắn với protein huyết tương, và do đó dễ lọc [27]. Có một nghiên cứu xác định các đặc tính thải metformin trong quá trình lọc thận. Metformin có thể bị loại bỏ thậm chí sau khi đạt cân bằng nồng độ trong máu và dịch lọc trong hệ thống tái tuần hoàn, gợi ý rằng có việc dự trữ metformin trong khoang sâu với một khuynh độ về nồng độ giữa khoang này với máu. Metformin dễ lọc với độ thanh thải tới 170 ml/phút trong điều kiện huyết động tốt. Do đó, lọc thận có thể loại hiệu quả metformin, đặc biệt trên bệnh nhân nghi ngờ quá liều và khắc phục được tình trạng nhiễm toan chuyển hóa ở bệnh nhân nhiễm acid lactic do metformin [38]. Việc chẩn đoán đúng nhiễm toan lactic do metformin và điều trị lọc thận ngay là những bước quan trọng để hồi phục nhanh [39].

 

3.4 Tranh cãi về nguy cơ metformin trên bệnh nhân BTM

Theo kinh điển, BTM (CLCR < 60 ml/phút) là một chống chỉ định sử dụng metformin ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 [40]. Thật vậy, trong suy thận, metformin có thể tích tụ, ngăn quá trình tân sinh đường và gây nhiễm toan lactic, một biến chứng nguy hiểm có thể gây tử vong [41, 42]. Tuy nhiên, các dữ liệu gần đây gợi ý rằng metformin có thể dùng thận trọng  ở bệnh nhân có CLCR 45 – 60 ml/phút hoặc thậm chí thấp hơn (30 – 45 ml/phút) với liều hàng ngày được giảm một nửa và chức năng thận được theo dõi đều đặn [37]. Ở những bệnh nhân không có các bệnh đi kèm khiến họ dễ bị nhiễm acid lactic, việc tăng nồng độ creatinine huyết thanh (hoặc giảm GFR) nên được xem là một yếu tố nguy cơ xuất hiện nhiễm acid lactic nhưng không phải là một chống chỉ định tuyệt đối [43]. Trong thực hành lâm sàng hàng ngày, việc xuất hiện các chống chỉ định như suy thận ít khi đưa đến việc dừng kê toa metformin; tuy nhiên, nhiễm toan acid lactic vẫn hiếm khi xuất hiện [44, 45]. Trong một số nghiên cứu, độ lưu hành của đái tháo đường típ 2 có dùng metformin cho dù gặp chống chỉ định (bao gồm GFR < 60 ml/phút) chiếm hơn 80%. Mặc dù vậy, việc sử dụng metformin trong những điều kiện như vậy dường như không làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic, nhập viện và tử vong [46]. Có ít nhất ba kịch bản lý giải việc sử dụng metformin ở bệnh nhân suy thận: i) nồng độ creatinine không được đánh giá đầy đủ và nhất quán, ii) nồng độ bình thường lúc bắt đầu kê metformin và sau đó gia tăng nhưng không được nhận biết hoặc iii) các bác sĩ cân nhắc lợi ích điều trị lớn hơn nguy cơ tiềm tàng [47]. Ở những bệnh nhân có đái tháo đường típ 2 có huyết khối động mạch tham gia vào nghiên cứu REACH (the Reduction of Atherothrombosis for Continued Health), tử suất 2 năm liên quan đến metformin so với những thuốc hạ đường huyết khác thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân eGFR từ 30 – 60 ml/phút/1.73 m2 (HR hiệu chỉnh là 0.64; khoảng tin cậy 95% (CI) từ 0.48 – 0.86; p = 0.003) [48]. Ngày càng có nhiều dữ liệu gợi ý metformin có thể sử dụng trong BTM ổn định giai đoạn nhẹ đến trung bình và việc không sử dụng thuốc này trên nhóm bệnh nhân trên có thể gây hại nhiều hơn so với lợi ích tránh được những biến chứng hiếm gặp tiềm tàng [25, 49, 50]. Những quan sát này dẫn đến một tuyên bố gần đây từ ADA-EASD trong đó metformin có thể sử dụng ở GFR 30 ml/phút với đề nghị giảm liều ở mức 45 ml/phút (Bảng 4). Điều này có thể dẫn đến việc kê toa thuốc viên hạ đường huyết một cách an toàn theo luật ở bệnh nhân có eGFR < 60 ml/phút/1.73 m2 trên thực hành y khoa [51]. Tuy nhiên, không nên chủ quan với nguy cơ nhiễm acid lactic [42, 50, 52] và thuốc phải được ngưng ngay khi có suy thận giai đoạn không ổn định, bất kỳ tình huống cấp cứu nào (ví dụ như sốt cao), rối loạn tiêu hóa (tiêu chảy, nôn ói) và mất nước [42, 52].

 

4. Sulfonylureas

Các thuốc nhóm sulfonylurea vẫn còn đang được sử dụng rộng rãi trong điều trị đái tháo đường típ 2 và là nhóm thuốc đứng hàng thứ hai sau thất bại với metformin đơn trị liệu [16]. Nhóm thuốc này có nguy cơ hạ đường huyết nặng cao hơn so với metformin và các thuốc hạ đường huyết mới [53], đặc biệt ở nhóm dân số già và bệnh nhân BTM [20,54]. Trong một nghiên cứu ở Đức khảo sát suất độ hạ đường huyết nặng cũng như các đặc điểm lâm sàng để mô tả nhóm nguy cơ điển hình ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, kết quả là lớn tuổi, CLCR thấp (46 ± 24 ml/phút) với suy thận trong 73% và sử dụng nhiều thuốc [56]. Việc tử suất quá cao liên quan đến hạ đường huyết cho thấy đây là biến chứng đe dọa đáng kể đến sự an toàn của bệnh nhân BTM [56].

Điều ngạc nhiên là trong một phân tích hồi cứu gần đây trên dữ liệu của Tổ Chức Cựu Chiến Binh Hoa Kỳ cho thấy so với metformin, bệnh nhân sử dụng sulfonylurea có tăng nguy cơ các biến cố thận (eGFR giảm liên tục từ 25% so với lúc bắt đầu nghiên cứu hoặc bị chẩn đoán bệnh thận giai đoạn cuối và/hoặc tử vong), với HR (tỷ số nguy cơ) hiệu chỉnh là 1.20 [57]. Nguyên nhân vẫn chưa được biết và cần được khẳng định lại qua các nghiên cứu thêm nữa.

Đa số sulfonylureas được bài tiết qua thận dưới dạng không thay đổi hoặc ở dạng chuyển hóa (một số có hoạt tính dược lý) [41, 58]. Dược động học lâm sàng của sulfonylureas đã được xem xét nhiều. Tuy nhiên, rất ít nghiên cứu về dược động học của sulfonylureas được tiến hành ở bệnh nhân suy thận và đa số chúng đều cũ, chất lượng kém về mặt số lượng đối tượng tham gia và thông số dược động học (Bảng 1). Sulfonylurea thế hệ thứ nhất như tolbutamide, chlorpropamide được bài tiết ở thận dẫn đến nguy cơ hạ đường huyết nặng cao hơn ở bệnh nhân BTM. Hiện nay, thuốc đã được thay thế bằng các sulfonylurea thế hệ thứ hai.

 

4.1 Glibenclamide (glyburide)

Các quan sát trái ngược về glibelclamide (glyburide) đã được báo cáo cho thấy không có tăng nồng độ thuốc trên các bệnh nhân BTM mức độ khác nhau, nhưng có tỷ suất độ hạ đường huyết nặng cao hơn ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có suy thận. Điều này có thể do sự xuất hiện của hai chất chuyển hóa có hoạt tính (M1 và M2) đều được thanh lọc ở thận [62].

 

4.1.1 Dược động học của glibenclamide ở bệnh nhân suy thận

Dược động học của glyburide đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ C14 được nghiên cứu trên nam giới với các mức độ suy thận có sử dụng một liều duy nhất 5 mg glyburide dưới dạng dung dịch (10 μCi/ml/mg) sau bữa sáng nhiều carbohydrate. Bệnh nhân bình thường hoặc suy thận trung bình (CLCR từ 29 – 131 ml/phút/1.73 m2) có thời gian bán hủy t1/2 của glyburide huyết tương là 2-5 giờ và không có mối liên hệ giữa CLCR với độ thanh lọc glyburide. Một bệnh nhân suy thận nặng (CLCR = 5 ml/phút/1.73 m2) có giảm độ thanh lọc glyburide dẫn đến thời gian bán hủy t1/2 là 11 giờ. Việc loại bỏ các chất chuyển hóa phụ thuộc nhiều hơn vào chức năng thận nhưng trong nghiên cứu này chỉ bị ảnh hưởng đáng kể khi bệnh nhân suy thận nặng [63].

Dược động học của glibenclamide cùng các chất chuyển hóa có hoạt tính của nó là 4-trans-hydroxyglibenlamide (M1) và 3-cis-hydroxy-glibenclamide (M2) được so sánh với nhau sau khi uống một liều 7 mg ở hai nhóm đái tháo đường có suy thận (khoảng thanh thải iohexol: 7 – 42 ml/phút/1.73 m2) hoặc chức năng thận bình thường (khoảng thanh thải iohexo: 75 – 140 ml/phút/1.73 m2) [64]. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh của M1 (24 – 85 so với 16 -57 ng/ml) và M2 (7 – 22 so với 5 – 18 ng/ml) cao hơn ở nhóm có suy thận. AUC và Cmax của glibenclamide thấp hơn và tỷ số giữa độ thanh thải trên tính sinh khả dụng (CL/F) cao hơn trong nhóm suy thận. Ngược lại, AUC và Cmax của M1 cao hơn trong khi CL/F thấp hơn trong nhóm suy thận. Một lượng thấp hơn nhiều M1 và M2 được bài tiết trong nước tiểu ở bệnh nhân suy thận (7.2 so với 26.4% trong 24 giờ). Phân suất liều glibenclamide được bài tiết dưới dạng các chất chuyển hóa tương quan đáng kể đến chức năng thận đo bằng độ thanh thải iohexol. Sự khác biệt trong AUC, Cmax­ và CL/F của glibenclamide có thể được giải thích bằng một phân suất tự do cao hơn trong nhóm suy thận vốn có thể làm tăng độ thanh thải chuyển hóa glibenclamide. Các phát hiện ngược lại về M1 có thể lý giải do các chất chuyển hóa được đào thải chủ yếu ở thận. Do chỉ một lượng nhỏ M1 và M2 được đào thải trong nước tiểu, có thể có một hoặc vài con đường thải loại bổ sung không qua thận khác [64]. Cuối cùng, dược động học của glyburide được so sánh ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 trong nhóm có bệnh thận giai đoạn cuối (BTGĐC) cần lọc thận với nhóm chức năng thận bình thường. Nồng độ glyburide huyết thanh trung bình và các thông số dược động học không khác nhau sau khi khởi đầu hoặc điều trị lâu dài glybrudie (3 mg ngày một lần) ở bệnh nhân BTGĐC đang lọc thận so với nhóm chứng. T1/2 của glyburide trung bình là 3.3 giờ ở nhóm chứng và 5.0 giờ ở nhóm lọc thận [65].

 

4.1.2 Hạ đường huyết ở bệnh nhân suy thận điều trị bằng glibenclamide

Trong một nghiên cứu đoàn hệ với 33,243 bệnh nhân sử dụng sulfonylurea, tỷ lệ chẩn đoán hạ đường huyết bởi bác sĩ cao hơn đối với glibenclamide so với những thuốc sulfonylurea khác (glipizide, gliclazide, tolbutamide). Hơn nữa, suy thận cho thấy có liên quan đến tăng nguy cơ hạ đường huyết (tỷ số chênh OR: 4.32, khoảng tin cậy 95%: 2.4 – 7.77) [66]. Một nghiên cứu bệnh chứng ở Canada cho thấy hậu quả nặng nề tiềm tàng của điều trị bằng thuốc sulfonylurea (đa số glibenclamide/glyburide) ở bệnh nhân BTGĐC với sự xuất hiện của hạ đường huyết nặng và kéo dài. Các bệnh nhân có nguy cơ cao nhất dường như là những bệnh nhân  bỏ ăn, có hạ đường huyết trước đó và thời gian bị bệnh đái tháo đường lâu, do đó những thuốc thay thế khác cần được xem xét ở nhóm bệnh nhân này [67]. Tuy nhiên, có một kết luận ngược lại trong một nghiên cứu bệnh chứng lồng ghép (nested case-control) sử dụng các ghi chép hành chính và dữ liệu cận lâm sàng ở Ontario, Canada, trong đó bao gồm bệnh nhân ngoại trú từ 66 tuổi bị đái tháo đường típ 2. So với metformin, glyburide liên quan đến nguy cơ hạ đường huyết cao hơn ở nhóm chức năng thận bình thường  (OR hiệu chỉnh 9.0, khoảng tin cậy 95%: 4.9 – 16.4) lẫn suy giảm (OR 6.0, 95& khoảng tin cậy 3.8 – 9.5). Kết luận của nghiên cứu dân số này là suy thận không làm tăng nguy cơ hạ đường huyết liên quan đến sử dụng glyburide ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 [68]. Tuy nhiên, có một kế hoạch giảm nguy cơ sử dụng  can thiệp một thời điểm (one-time intervention) làm giảm sử dụng glyburide trong giai đoạn 3 tháng ở nhóm bệnh nhân ngoại trú lớn tuổi có suy thận mà không ảnh hưởng đến kiểm soát đường huyết và có khuynh hướng giảm suất độ hạ đường huyết [69].

 

4.2 Glimepiride

Dược động học của glimepiride được khảo sát trong một nghiên cứu mở sử dụng một liều duy nhất (3mg) và nhiều liều (1-8 mg/ngày trong 3 tháng) ở bệnh nhân đái tháo đường và suy thận [70]. Bệnh nhân được chia làm ba nhóm theo CLCR: trên 50 ml/phút, 20-50 ml/phút và 10-20 ml/phút. Giá trị trung bình của độ thanh lọc toàn phần tương đối và thể tích phân bố ở nhóm liều duy nhất (lần lượt là 41.6 ml/phút và 8.47 L ở nhóm bệnh nhân có CLCR trên 50 ml/phút) tăng tương ứng với mức độ suy thật (lên tới 91.1 ml/phút và 14.98 l khi CLCR dưới 20 ml/phút) trong khi t1/2 cuối cùng và thời gian trung bình không thay đổi. Các kết quả cũng tương tự đối với nhóm dùng nhiều liều glimepiride. Các giá trị thấp hơn về độ thanh lọc toàn phần tương đối và CLR của các chất chuyển hóa glimepiride có tương quan có ý nghĩa với các giá trị CLCR thấp hơn. Glimepiride được dung nạp tốt mà không gây các biến cố có hại liên quan đến thuốc. Sự tăng đào thải glimepiride huyết tương khi giảm chức năng thận có thể được lý giải dựa trên sự thay đổi gắn kết protein với việc gia tăng các thuốc dạng không gắn kết [58, 70].

Glimepiride liên quan với ít cơn hạ đường huyết nặng hơn glibenclamide trong thực hành lâm sàng thường ngày [53]. Tuy nhiên, hạ đường huyết nặng có xảy ra với glimepiride, đặc biệt ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 lớn tuổi có suy thận [71]. Việc kê toa dễ dãi sulfonylurea (bao gồm một tỷ lệ lớn glimepiride trong nghiên cứu ở Đức) xem thường các chống chỉ định quan trọng – đặc biệt là suy thận – đã góp phần đáng kể vào nguy cơ hạ đường huyết do sulfonylurea trên nhóm bệnh nhân già này [55].

 

4.3 Glipizide

Trong nhóm tình nguyện viên khỏe mạnh, t1/2 đào thải glipizide trung bình là 3.3 giờ sau khi dùng đường uống lẫn đường tĩnh mạch. Độ thanh thải toàn phần trong huyết tương của glipizide là 42.2 ± 5.4 ml/phút. CLR glipizide tùy thuộc vào pH nước tiểu, nhưng nhìn chung điều này chỉ góp 5% vào độ thanh thải toàn phần của thuốc gốc [72]. Ở những người sử dụng 5 mg 14C-glipizide, 85% hoạt tính phóng xạ toàn phần trong huyết tương tương ứng với glipizide ở dạng không đổi. Trong nước tiểu, 98% hoạt tính phóng xạ tương ứng với các chất chuyển hóa phân cực hơn và dễ bài tiết hơn. Việc cho 14C-glipizide ở bệnh nhân suy thận cho thấy tốc độ biến mất của glipizide dạng không đổi xấp xỉ bằng với cá thể bình thường, nhưng t1/2 của các chất chuyển hóa hydroxyl hóa tăng tới 20 giờ hoặc lâu hơn nữa. Do những chất chuyển hóa là dạng không hoạt tính, việc tích tụ chúng không dẫn tới tăng nguy cơ hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có suy thận [73].

Glipizide (2.5 mg ngày một lần, điều chỉnh theo kiểm soát đường huyết tới tối đa 10 mg ngày 2 lần) được đánh giá trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 và BTM mức độ trung bình đến nặng và chưa kiểm soát đường huyết đầy đủ. Suất độ cơn hạ đường huyết có triệu chứng cao hơn ở nhóm glipizide so với sitagliptin (17 so với 6.2%, p = 0.001) với mức hiệu quả hạ đường huyết như nhau – một kết quả tương tự với báo cáo trước đó trên bệnh nhân không có suy thận [74]. Một nghiên cứu gần đây cũng có kết quả tương tự khi so sánh hiệu quả và tính an toàn của đơn trị sitagliptin và glipizide trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 và BTGĐC đang lọc thận [ 75]. Do đó, glipizide không làm tăng hạ đường huyết ở bệnh nhân BTM và thuốc dường như thích hợp hơn glibenclamide hoặc thậm chí glimepiride trong nhóm dân số này.

 

4.4 Gliclazide

Gliclazide được chuyến hóa tại gan thành chất bất hoạt và bài tiết chủ yếu trong nước tiểu (80%). Dược động học của gliclazide được nghiên cứu trên 6 bệnh nhân đái tháo đường (CLCR trung bình = 44 ml/phút) và 11 bệnh nhân không đái tháo đường (CLCR trung bình = 13 ml/phút) với các mức độ suy thận khác nhau, so sánh với 9 tình nguyện viên khỏe mạnh (CLCR trung bình = 118 ml/phút). Gliclazide được hấp thu như nhau ở cả ba nhóm. Một khi đạt nồng độ tối đa trong huyết tương, gliclazide có khuynh hướng giảm chậm hơn trong nhóm suy thận (thời gian bán hủy đào thải trung bình ở nhóm đái tháo đường và không đái tháo đường lần lượt là 14.8 và 22.4 giờ) so với nhóm tình nguyện khỏe mạnh (12.7 giờ). Tuy nhiên, độ giao động trong mỗi đối tượng lại lớn và sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Không có sự khác biệt có ý nghĩa về các thông số khác được đo và cũng không có mối tương quan giữa bất kỳ thông số dược động học nào với CLCR (số liệu chỉ được báo cáo ở dạng tóm tắt) [76].

Mặc dù không có nhiều dữ liệu trên bệnh nhân suy thận nặng, các nghiên cứu đã cho thấy không có các thay đổi về dược động học của thuốc cũng như làm tăng nguy cơ hạ đường huyết ở bệnh nhân có GFR > 40 ml/phút [41]. Ở Thụy Điển, gliclazide là sulphonylurea duy nhất có thể sử dụng trên bệnh nhân có GFR 40-60 ml/phút, nhưng thuốc không được dùng một khi GFR giảm dưới 40 ml/phút [77].

Từ nhiều năm nay, gliclazide có dưới dạng phóng thích chậm [73]. Hiệu quả và độ an toàn lâu dài của dạng phóng thích chậm này trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 suy thận nhẹ đến trung bình được khẳng định trong các kết quả nghiên cứu pha III. Trong 507 bệnh nhân hoàn tất hai năm nghiên cứu, 20% có suy thận nhẹ đến trung bình dựa trên CL­CR từ 20 – 80 ml/phút. Trong những bệnh nhân này, sự thay đổi trung bình của HbA1c trong 2 năm tương đương nhau với nhóm bệnh nhân chức năng thận bình thường mà không làm tăng cơn hạ đường huyết [78].

Trong nghiên cứu GUIDE ở Châu Âu phân bố ngẫu nhiên 845 bệnh nhân đái tháo đường típ 2 (gần 42% có CLCR < 80 ml/phút) dùng gliclazide phóng thích chậm 30 – 120 mg/ngày hoặc glimepiride 1-6 mg/ngày, gliclazide hiệu quả tương đương glimepiride nhưng có nguy cơ hạ đường huyết thấp đáng kể [79]. Một lý giải được đưa ra là hai thuốc có dược động học khác biệt với sự xuất hiện của chất chuyển hóa có hoạt tính được đào thải qua thận của glimepiride và không có chất chuyển hóa có hoạt tính trong tuần hoàn của gliclazide, đồng nhất với suất độ hạ đường huyết cao hơn ở bệnh nhân suy thận [79].

Trong nghiên cứu tiền cứu lớn ADVANCE, chiến lược kiểm soát đường huyết tích cực bao gồm gliclazide (dạng phóng thích chậm) và những thuốc khác khi cần để làm giảm HbA1c xuống 6.5% đã làm giảm có ý nghĩa 21% suất độ bệnh thận (4.1% so với 5.2%; HR 0.79; 95% khoảng tin cậy 0.66 – 0.93; p = 0.006). Thành tố gây ra bệnh thận mới hoặc làm bệnh thận xấu đi vốn bị giảm rõ rệt trong nhóm kiểm soát đường huyết tích cực chính là sự xuất hiện của tiểu đạm đại thể, với khuynh hướng lệch về phía làm giảm nhu cầu điều trị thay thế thận hoặc tử vong do nguyên nhân thận nhưng không có tác dụng trên việc tăng gấp đôi nồng độ creatinine. Trong nhóm dân số này bao gồm phần lớn bệnh nhân có chức năng thận bình thường, gliclazide được dụng nạp tốt với ít hạ đường huyết [80].

 

4.5 Gliquidone

Gliquidone  được nhanh chóng hấp thu gần như hoàn toàn sau khi uống, và có thời gian bán hủy đào thải ngắn (khoảng 1.5 giờ). Thuốc được chuyển hóa ở gan nên sự tích tụ không xảy ra ở bệnh nhân suy thận [41, 81]. Tuy nhiên, không có những nghiên cứu lớn được công bố về thuốc này do chỉ bán trên ít thị trường.

 

5. Meglitinides (glinides)

So với sulfonylureas, glinide có đặc tính thời gian bán hủy ngắn hơn cũng như không bài tiết đáng kể qua thận [82, 83]. Do đó, theo nguyên tắc, thuốc có thể sử dụng trên bệnh nhân BTM mà không cần chỉnh liều [84]. Kết luận này tới từ các nghiên cứu dược động học ở bệnh nhân suy thận đối với repaglinide [85] và nateglinide (mặc dù cần thận trọng đối với nateglinide do chất chuyển hóa có hoạt tính được bài tiết ở thận) [86]. Tuy nhiên, không có nghiên cứu lớn đánh giá hiệu quả lẫn độ an toàn của glinide trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có BTM [82]. Hơn nữa, giống như sulfonylurea,  những hợp chất này dễ có tương tác thuốc [87].

 

5.1 Repaglinide

So sánh dược động học repaglinide xài một lần với xài nhiều liều (2mg repaglinide trong 7 ngày) được thực hiện trên đối tượng có chức năng thận bình thường và có các mức độ suy thận khác nhau (nhẹ đến trung bình; nặng; chạy thận). Các thông số dược động học không cho thấy thay đổi đáng kể khi sử dụng repaglinide một lần hoặc nhiều liều, mặc dù tốc độ đào thải vốn hằng định ở nhóm suy thận nặng bị giảm sau 1 tuần điều trị. Các bệnh nhân suy thận nặng có giá trị AUC cao hơn đáng kể sau khi sử dụng repaglinide một liều hoặc nhiều liều so với nhóm có chức năng thận bình thường (Bảng 1). Không có khác biệt có ý nghĩa về giá trị Cmax hoặc tmax giữa các nhóm suy thận và chức năng thận bình thường. Lọc thận không ảnh hưởng đáng kể đến khả năng thanh lọc repaglinide. Repaglinide an toàn và dung nạp tốt ở các bệnh nhân có mức độ suy thận khác nhau. Mặc dù không cần thiết điều chỉnh liều repaglinide trong suy thận, suy thận nặng có thể cần cẩn trọng khi điều chỉnh tăng liều [88].

Trong các thử nghiệm lâm sàng kéo dài tới 55 tuần và trong thực hành lâm sàng, liều khuyến cáo của repaglinide (0.5 – 4 mg 3 lần/ngày) giúp kiểm soát đường huyết hiệu quả và nhìn chung dung nạp tốt ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, bao gồm cả người có suy thận [82]. Do đó, repaglinide là một lựa chọn điều trị hợp lý thậm chí ở những người có suy thận ở mức nặng hơn [85].

 

5.2 Nateglinide

Bệnh nhân đái tháo đường bị suy thận hoặc BTGĐC đang lọc thận được sử dụng 120 mg nateglinide liều duy nhất ngay sau ăn sáng. Nồng độ nateglinide huyết tương tăng nhanh và tương tự ở bệnh nhân chạy thận và nhóm chứng khỏe mạnh cũng như giữa nhóm bệnh nhân suy thận với nhóm chứng. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về Cmax hoặc AUC giữa các nhóm (Bảng 1). Nateglinide được đào thảo nhanh chóng ở các nhóm (t1/2 = 1.9 – 2.8 giờ). Không có mối tương quan giữa mức độ chức năng thận với nồng độ toàn thân. Sự bài tiết của nateglinide tại thận ở mức độ nhỏ trên người khỏe mạnh (11%) và bệnh nhân đái tháo đường có suy thận (3%). Nateglinide được dung nạp tốt. Những dữ liệu này gợi ý rằng nateglinide thích hơn ở bệnh nhân đái tháo đường BTM hoặc BTGĐC đang lọc thận. Không cần chỉnh liều ở nhóm bệnh nhân này [86].
Trong một nghiên cứu khác, nateglinide liều duy nhất 90 mg an toàn và hiệu quả ở bệnh nhân suy thận [ 89]. Tuy nhiên, việc dùng liên tục có thể gây hạ đường huyết kéo dài do tích tụ M1, một chất chuyển hóa có hoạt tính gây hạ đường huyết tương đối [90]. Chạy thận có thể giúp loại bỏ sự tích tụ quá mức của M1 [89].

 

5.3 Mitiglinide

Mặc dù mitiglinide hiệu quả trong điều trị đái tháo đường có chạy thận, thuốc nên khởi đầu liều thấp hơn so với dùng trong nhóm đái tháo đường chung nhằm tránh hạ đường huyết [91].

 

Bài liên quan:

{article 979}{link}- {title}{/link}{/article}