slogan

 
 

TỔNG QUAN CÁC VẤN ĐỀ TIM MẠCH HỌC

Nhóm statin hiện được xem là một trong những nhóm thuốc chính dùng để phòng ngừa tiên phát lẫn thứ phát các biến cố tim mạch. Tuy vậy, gần đây có một số thông tin về tính an toàn của statin gây quan ngại cho người sử dụng. Nguy cơ tác dụng phụ liên quan
TS. Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP HCM

Nhóm statin hiện được xem là một trong những nhóm thuốc chính dùng để phòng ngừa tiên phát lẫn thứ phát các biến cố tim mạch. Tuy vậy, gần đây có một số thông tin về tính an toàn của statin gây quan ngại cho người sử dụng. Nguy cơ tác dụng phụ liên quan với statin có thật sự quan trọng đến mức ảnh hưởng đến việc kê toa các thuốc này hay không là điều cần làm rõ. Bài viết dưới đây đề cập đến tính an toàn của statin đối với các hệ cơ quan khác nhau (cơ, gan, thận) và mối liên quan giữa statin với đái tháo đường mới mắc và rối loạn nhận thức.
TÍNH AN TOÀN CỦA STATIN ĐỐI VỚI CƠ
Cuối thập niên 1990, cerivastatin được đưa ra thị trường và trở thành một đối thủ cạnh tranh đáng gờm đối với các loại statin khác đang lưu hành. Lý do là cerivastatin là một statin rất mạnh, có liều dùng là 0,2-0,8 mg/ngày thay vì 20-80 mg/ngày như đối với các statin khác. Tuy nhiên từ tháng 8/2001 cerivastatin đã bị rút khỏi thị trường toàn cầu do có liên quan với tiêu cơ nặng gây tử vong. Có 52 ca tử vong ở những người dùng cerivastatin được báo cáo, nguy cơ tử vong cao hơn ở những người dùng phối hợp với gemfibrozil và những người dùng liều cao nhất (0,8 mg/ngày).1  Đến năm 2003 rosuvastatin được đưa ra thị trường và cũng được giới thiệu là một statin mới có hiệu quả hạ LDL-cholesterol mạnh. Điều này khiến nhiều người nhớ lại sự kiện cerivastatin và có một cái nhìn e dè với rosuvastatin. Dựa vào một số thông tin không được kiểm chứng, ngày 4/3/2004 BS Sidney Wolfe thuộc Public Citizen (một tổ chức bảo vệ quyền lợi người tiêu dùng) đã nộp đơn yêu cầu FDA (Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ) rút ngay lập tức Crestor (biệt dược của rosuvastatin) khỏi thị trường vì nguy cơ gây tiêu cơ dẫn đến suy thận cấp. FDA đã xử sự rất thận trọng với yêu cầu này. Sau hơn 1 năm nghiên cứu đánh giá, ngày 11/5/2005 FDA đã có văn bản trả lời chính thức, trong đó nêu rõ "... Việc xem xét tất cả các chứng cứ hiện có (bao gồm các dữ liệu tiền lâm sàng, các nghiên cứu lâm sàng tiền tiếp thị, các nghiên cứu lâm sàng pha 4 và các báo cáo về tác dụng ngoại ý sau tiếp thị) cho thấy Crestor không có độc tính trên cơ nhiều hơn so với các statin khác đã được chấp thuận cho lưu hành. Xét về tính độc thận, không có chứng cứ thuyết phục là Crestor tăng nguy cơ tổn thương thận nặng. Vì những lý do này, yêu cầu của ông rút Crestor khỏi thị trường bị từ chối ...".2  
Ngày nay đã nhiều chứng cứ thuyết phục về tính an toàn của statin đối với cơ. Các tổn thương cơ rất hiếm gặp ở bệnh nhân dùng statin. Trong các thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, tần suất tiêu cơ ở bệnh nhân dùng statin tương đương với tần suất tiêu cơ ở bệnh nhân dùng placebo và không vượt quá 0,07%.3  Tần suất bệnh cơ (nồng độ creatine kinase vượt hơn 10 lần giới hạn trên) ở bệnh nhân dùng statin, kể cả statin liều cao (rosuvastatin 40 mg/ngày hoặc atorvastatin 80 mg/ngày), không vượt quá 0,2% trong các thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên so sánh với placebo.3  Có một ngoại lệ là simvastatin liều 80 mg/ngày. Theo cảnh báo của FDA, khi dùng simvastatin 80 mg/ngày kéo dài tần suất mắc bệnh cơ có thể lên đến 0,9% và tần suất tiêu cơ có thể lên đến 0,4%.4  FDA khuyến cáo chỉ nên dùng liều simvastatin 80 mg/ngày cho những bệnh nhân đã dùng liều này dài hạn (ít nhất 12 tháng) mà không có biểu hiện tổn thương cơ.4
TÍNH AN TOÀN CỦA STATIN ĐỐI VỚI GAN
Statin đầu tiên được dùng trong lâm sàng là lovastatin. Thí nghiệm trên thỏ cho thấy lovastatin liều cao gây hoại tử gan và một vài nghiên cứu ban đầu trên người cho thấy lovastatin thường gây tăng nhẹ men gan.5  Khi chấp thuận cho thuốc này được lưu hành, FDA có kèm theo khuyến cáo là "Xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị, sau 6 và 12 tuần hoặc khi có tăng liều statin, và định kỳ sau đó (mỗi nửa năm)" và "Nếu có tăng alanine aminotransferase (ALT) hoặc aspartate aminotransferase (AST) hơn 3 lần giới hạn trên thì phải ngưng thuốc".5  Phần cảnh báo này được FDA yêu cầu nêu trong thông tin kê toa của tất cả các statin khác.
Các tổng kết sau này cho thấy tần suất tổn thương gan liên quan với statin rất thấp. Ngay cả với statin liều cao (atorvastatin hoặc simvastatin 80 mg/ngày), tỉ lệ bệnh nhân có ALT hoặc AST tăng hơn 3 lần giới hạn trên cũng thấp hơn 1,3%.3  Ngày 28/2/2012, FDA đã đưa ra khuyến cáo mới về tính an toàn của statin.6  Trong khuyến cáo này có nêu rõ là không cần phải theo dõi định kỳ men gan nữa mà chỉ cần làm xét nghiệm này trước khi bắt đầu statin và khi có chỉ định lâm sàng sau đó trong quá trình điều trị.6   FDA đưa ra 2 lý do. Lý do thứ nhất là tổn thương gan không hồi phục do statin gây ra cực kỳ hiếm và không dự báo trước được. Theo cơ sở dữ liệu của Hệ thống báo cáo biến cố ngoại ý (Adverse Event Reporting System) của FDA, tần suất tổn thương gan nặng liên quan với statin cực kỳ thấp, không quá 2 biến cố trên một triệu bệnh nhân-năm điều trị. Điều đáng lưu ý là trong số các biến cố được báo cáo, không có trường hợp nào được xác định là có mối liên hệ nhân quả chắc chắn giữa việc dùng statin với tổn thương gan. Lý do thứ hai được FDA đưa ra là không có chứng cứ cho thấy xét nghiệm định kỳ men gan một cách thường qui có hiệu quả trong việc nhận diện những cá nhân có nguy cơ bị tổn thương gan do dùng statin. Hơn nữa, FDA cũng lo ngại rằng việc xét nghiệm định kỳ men gan một cách thường qui không những không có lợi mà còn có hại vì có thể nhận diện những bệnh nhân có tăng men gan đơn độc, khiến bác sĩ ngưng statin và làm tăng nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng của bệnh nhân.6  
Trong khuyến cáo của FDA cũng lưu ý đến vấn đề tương tác thuốc với lovastatin. Lovastatin được chuyển hóa chủ yếu bởi enzym cytochrome P450 3A4 ở gan. Itraconazole và những chất ức chế mạnh enzym này (như ketoconazole, posaconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, các thuốc ức chế protease HIV, boceprevir, telaprevir và nefazodone) làm tăng đáng kể nồng độ lovastatin huyết tương và có thể dẫn đến tiêu cơ.6
TÍNH AN TOÀN CỦA STATIN ĐỐI VỚI THẬN
Cziraky và cộng sự thực hiện một nghiên cứu quan sát hồi cứu với cơ sở dữ liệu hành chính của những bệnh nhân tuổi ≥ 18 từ nhiều vùng khác nhau của Hoa Kỳ trong khoảng thời gian từ 1/7/2000 đến 1/12/2004 nhằm đánh giá tính an toàn của statin.7  Các tác giả gom được số liệu của 473.343 bệnh nhân với 490.988 bệnh nhân-năm điều trị bằng một thuốc và 11.624 bệnh nhân-năm điều trị bằng phối hợp thuốc. Kết quả nghiên cứu cho thấy tần suất nhập viện vì tác dụng ngoại ý của bệnh nhân đơn trị bằng các statin khác nhau đều tương đương nhau, với một ngoại lệ là tần suất nhập viện vì tổn thương cơ của bệnh nhân dùng cerivastatin cao gấp 6,7 lần so với bệnh nhân dùng các loại statin khác. Riêng tần suất nhập viện vì biến cố thận thấp nhất ở bệnh nhân đơn trị bằng rosuvastatin (26,79/10.000 bệnh nhân-năm) và cao nhất ở bệnh nhân đơn trị bằng simvastatin (54,6/10.000 bệnh nhân-năm). Phối hợp statin với fenofibrate hoặc với gemfibrozil đều làm tăng có ý nghĩa nguy cơ nhập viện vì biến cố thận.7
Rosuvastatin là thuốc mới nhất trong nhóm, do đó tính an toàn của thuốc này được chú ý nhiều hơn. Garcia Rodriguez và cộng sự thực hiện một phân tích gộp số liệu của 4 nghiên cứu đánh giá tính an toàn của rosuvastatin (tại Hoa Kỳ, Canada, Hà Lan và Vương quốc Anh).8  Số bệnh nhân-năm điều trị là hơn 29.900 với rosuvastatin và hơn 166.900 với các statin khác. Phân tích gộp cho thấy tần suất các biến cố ngoại ý, bao gồm suy thận cấp, của bệnh nhân dùng rosuvastatin không khác biệt so với bệnh nhân dùng các statin khác.8  Mới đây, Stein và cộng sự đã phân tích số liệu của 36 nghiên cứu trên 40.600 bệnh nhân nhằm đánh giá tính an toàn của rosuvastatin đối với thận.9  Các tác giả ghi nhận rối loạn chức năng thận hoặc suy thận xảy ra ở 536 bệnh nhân tham gia nghiên cứu trên tổng số bệnh nhân-năm theo dõi là 72.488. Nguy cơ bị các biến cố thận cao hơn ở những bệnh nhân có tiền sử suy tim, tăng huyết áp, đái tháo đường hoặc có lọc cầu thận ước tính dưới 60 ml/phút/1,73 m2, tuy nhiên nguy cơ này không khác biệt giữa những người dùng rosuvastatin và những người dùng placebo và cũng không khác biệt giữa những người dùng rosuvastatin 40 mg và những người dùng rosuvastatin 10 mg.9  Hai nghiên cứu vừa nêu đã chứng minh một cách thuyết phục tính an toàn của rosuvastatin đối với thận.
STATIN VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI MẮC
Đái tháo đường mới mắc liên quan với statin là một vấn đề "nóng" đầu năm 2012 này. Nhiều phương tiện thông tin đại chúng đã đề cập đến nguy cơ gây đái tháo đường của statin, có phần thổi phồng lên, gây hoang mang cho những bệnh nhân đang dùng statin và cả cho một số thầy thuốc. Thật ra, mối liên quan giữa việc dùng statin với đái tháo đường mới mắc đã được ghi nhận từ năm 2008 khi nghiên cứu JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) được công bố. Nghiên cứu JUPITER thực hiện trên 17.802 người không có bệnh tim mạch, có LDL dưới 130 mg/dl và hsCRP ≥ 2 mg/l, cho thấy rosuvastatin giảm rất có ý nghĩa (mức giảm 44%, p < 0,00001) nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng (nhồi máu cơ tim, đột quị, tái tưới máu động mạch, nhập viện vì đau thắt ngực không ổn định, chết do nguyên nhân tim mạch)10.  Tuy nhiên tỉ lệ đái tháo đường mới chẩn đoán ở nhóm dùng rosuvastatin cao hơn so với nhóm dùng placebo (3,0% so với 2,4%, p = 0,01). Một số nghiên cứu công bố sau đó cũng cho thấy statin có làm tăng nguy cơ đái tháo đường mới mắc: phân tích gộp của Rajpathak công bố năm 2009, phân tích gộp của Sattar công bố năm 2010 và phân tích số liệu của nghiên cứu Womens Health Initiative trên phụ nữ sau mãn kinh công bố năm 2012.11-13  Tuy nhiên mức tăng nguy cơ tuyệt đối không lớn, ví dụ trong phân tích gộp của Sattar phải điều trị 255 bệnh nhân bằng statin trong 4 năm mới làm tăng thêm một ca đái tháo đường mới mắc.12  
Statin liều cao cũng làm tăng nguy cơ đái tháo đường mới mắc so với statin liều thông thường. David Preiss và cộng sự thực hiện một phân tích gộp số liệu của 5 thử nghiệm lâm sàng so sánh statin liều cao với statin liều thông thường (gồm PROVE IT-TIMI 22, A to Z, TNT, IDEAL và SEARCH) nhằm đánh giá nguy cơ gây đái tháo đường mới mắc của statin liều cao so với statin liều thông thường.14  Trong 5 thử nghiệm lâm sàng này có 32.572 bệnh nhân không có đái tháo đường lúc mới tham gia nghiên cứu. Trong quá trình theo dõi có 2749 người mắc bệnh đái tháo đường (1449 người dùng statin liều cao và 1300 người dùng statin liều thông thường). Tỉ số chênh về nguy cơ bị đái tháo đường mới mắc là 1,12 (KTC 95%: 1,04-1,22) khi so sánh giữa statin liều cao với statin liều thông thường, tuy nhiên tỉ số chênh về nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng là 0,84 (KTC 95%: 0,75-0,94), có nghĩa là statin liều cao tăng nguy cơ đái tháo đường mới mắc nhưng lại giảm nguy cơ bị các biến cố tim mạch nặng so với statin liều thông thường. Theo tính toán của nhóm nghiên cứu, dùng statin liều cao (thay vì statin liều thông thường) cho 498 bệnh nhân thì tăng thêm một ca đái tháo đường mới mắc, tuy nhiên chỉ cần dùng statin liều cao (thay vì liều thông thường) cho 155 bệnh nhân thì đã giảm được một biến cố tim mạch nặng.14
Mới đây Paul Ridker và cộng sự đã phân tích lại số liệu của JUPITER để hiểu rõ hơn về đái tháo đường mới mắc trong nghiên cứu này. Vào lúc kết thúc JUPITER, có 270 ca đái tháo đường mới mắc trong nhóm rosuvastatin và 216 ca đái tháo đường mới mắc trong nhóm placebo (Tỉ số nguy cơ 1,25; KTC 95%1,05-1,49; P = 0,01).15  Các nhà nghiên cứu nhận thấy nguy cơ đái tháo đường mới mắc tăng có ý nghĩa ở những người tham gia có ít nhất một trong 4 yếu tố sau: hội chứng chuyển hóa, đường huyết lúc đói > 100 mg/dl, BMI ≥ 30 kg/m2 hoặc HbA1c > 6% lúc mới vào nghiên cứu. Ở những người tham gia JUPITER không có yếu tố nào trong số 4 yếu tố nguy cơ vừa kể, điều trị bằng rosuvastatin giảm 52% (p = 0,0001) nguy cơ bị các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính và không tăng nguy cơ đái tháo đường mới mắc. Còn ở những người tham gia JUPITER có ít nhất một trong số 4 yếu tố nguy cơ nêu trên, điều trị bằng rosuvastatin giảm 39% (p = 0,0001) nguy cơ bị các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính và tăng 28% (p = 0,01) nguy cơ đái tháo đường mới mắc. Như vậy, ở những đối tượng này cứ ngừa được 134 biến cố mạch máu nặng hoặc chết bằng rosuvastatin thì sẽ tăng thêm 54 ca đái tháo đường mới mắc.15  Phân tích của Paul Ridker và cộng sự cho thấy lợi ích mà rosuvastatin mang lại hoàn toàn lấn át ảnh hưởng bất lợi của thuốc, kể cả ở những người có nguy cơ cao mắc bệnh đái tháo đường.
STATIN VÀ RỐI LOẠN NHẬN THỨC
Đầu năm 2012, cùng lúc với tin statin làm tăng nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường, một số báo và trang web sức khỏe cũng loan tin statin làm tăng nguy cơ mất trí nhớ. Thông tin này rất được bệnh nhân đang dùng statin lẫn y giới quan tâm. Sau khi xem xét cơ sở dữ liệu của Hệ thống báo cáo biến cố ngoại ý, y văn đã được công bố (các báo cáo ca lâm sàng và các nghiên cứu quan sát) và kết quả của các thử nghiệm lâm sàng đánh giá ảnh hưởng của statin trên chức năng nhận thức, FDA đã có kết luận về vấn đề này như sau: "Những trường hợp được nêu trong Hệ thống báo cáo biến cố ngoại ý của FDA là những bệnh nhân trên 50 tuổi bị mất trí nhớ hoặc rối loạn trí nhớ có hồi phục sau khi ngưng statin. Thời gian từ lúc bắt đầu dùng statin đến khi xuất hiện biến cố ngoại ý này rất thay đổi, từ một ngày đến nhiều năm. Các trường hợp này không tiến triển nặng hơn, ví dụ đến bệnh Alzheimer. Không có mối liên quan giữa biến cố ngoại ý này với một loại statin đặc hiệu nào, với tuổi của bệnh nhân, liều statin, hoặc thuốc dùng kèm theo. Dữ liệu từ các nghiên cứu quan sát và thử nghiệm lâm sàng không gợi ý là các thay đổi nhận thức liên quan với statin thường xảy ra hoặc có thể dẫn đến suy giảm nhận thức đáng kể về mặt lâm sàng.6"  Trong kết luận của FDA có 3 điểm quan trọng. Thứ nhất là rối loạn nhận thức liên quan với statin không thường xảy ra. Thứ hai là không có trường hợp nào tiến triển nặng, ví dụ thành bệnh Alzheimer. Thứ ba là các trường hợp rối loạn nhận thức đều hồi phục sau khi ngưng statin.
KẾT LUẬN
Milton Friedman, nhà kinh tế học người Mỹ đoạt giải Nobel kinh tế năm 1976, có viết một quyển sách có tựa đề là "Theres no such thing as a free lunch". Câu tựa này về sau đã trở thành nổi tiếng và thông dụng, ngụ ý là không thể đạt được một điều gì đó mà không phải trả một cái giá nào cả. Cái "giá phải trả" khi dùng các thuốc nhóm statin là tăng nhẹ nguy cơ mắc bệnh đái tháo đường (chủ yếu ở những người có sẵn cơ địa thuận lợi) và nguy cơ rối loạn nhận thức (có hồi phục). Nếu đặt lên bàn cân một bên là cái giá phải trả này và một bên là mức giảm nguy cơ tử vong và biến cố tim mạch nặng bởi statin, cán cân sẽ nghiêng hẳn về phía lợi ích. Người thầy thuốc thực hành cần biết rõ các tác dụng ngoại ý liên quan với statin, nhưng đồng thời phải quán triệt một điều hết sức căn bản là lợi ích của thuốc vượt trội rất xa so với nguy cơ và không ngần ngại dùng statin cho những bệnh nhân có chỉ định.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1)    Furberg CD, Pitt B. Withdrawal of cerivastatin from the world market. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001;2:205-207.
2)    Food and Drug Administration. "Docket No.2004P-0113/CP1".
3)    Davidson MH, Robinson JG. Safety of aggressive lipid management. J Am Coll Cardiol 2007;49:1753-1762.
4)    http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm208610.htm.
5)    Tolman KG. The liver and lovastatin. Am J Cardiol 2002;89:1374-1380.
6)    FDA drug safety communication: Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs.  http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm.
7)    Cziraky M, Willey VJ, McKenney JM, et al. Statin safety: An assessment using an administrative claims database. Am J Cardiol 2006;97[suppl]:61C-68C.
8)    Garcia Rodriguez LA, Herings R, Johansson S. Use of multiple international healthcare databases for the detection of rare drug-associated outcomes: a pharmacoepidemiological programme comparing rosuvastatin with other marketed statins. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010; DOI:10.1002/pds.2032.
9)    Stein EA, Vidt DG, Shepherd J, et al. Renal safety of intensive cholesterol-lowering treatment with rosuvastatin: A retrospective analysis of renal adverse events among 40.600 participants in the rosuvastatin clinical development program. Atherosclerosis 2012;221:471-477.
10)    Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al, for the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195-2207.
11)    Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Crandall J, et al. Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes: A meta-analysis. Diabetes Care 2009;32:1924-1929.
12)    Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet 2010;375:735-742.
13)    Culver AL, Ockene IS, Balasubramanian R, et al. Statin use and risk of diabetes mellitus in postmenopausal women in the Womens Health Initiative. Arch Intern Med 2012;172:144-152.
14)    Preiss D, Seshasai SRK, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: A meta-analysis. JAMA 2011;305:2556-2564.
15)    Ridker PM, Pradhan A, MacFayden JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet 2012;380:565-571.