slogan

 
 

TỔNG QUAN CÁC VẤN ĐỀ TIM MẠCH HỌC

Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2004, tại vùng Châu Á - Thái Bình Dương có 4,4 triệu người ở Đông Nam Á và 9,1 triệu người ở Tây Thái Bình Dương đã từng bị đột quị.1 Cũng tại vùng này và trong năm này, có 5,1 triệu ca đột quị mới mắc.2 Số ca đột quị mới
TS. Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP HCM

DỊCH TỄ HỌC ĐỘT QUỊ VÀ RUNG NHĨ Ở CHÂU Á

Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới năm 2004, tại vùng Châu Á - Thái Bình Dương có 4,4 triệu người ở Đông Nam Á và 9,1 triệu người ở Tây Thái Bình Dương đã từng bị đột quị.1 Cũng tại vùng này và trong năm này, có 5,1 triệu ca đột quị mới mắc.2 Số ca đột quị mới mắc còn nhiều hơn số ca ung thư mới mắc.2 Đột quị gây những hậu quả rất nặng nề như chết hay tàn phế vĩnh viễn. Riêng tại Trung Quốc trong năm 2004 có hơn 1,8 triệu người chết vì đột quị.2

Rung nhĩ là một trong số các yếu tố nguy cơ chính của đột quị.3 So với dân số chung, những bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quị cao hơn gấp 5 lần.4 Một số điều tra năm 2008 cho thấy tần suất lưu hành rung nhĩ trong dân số trưởng thành ở Châu Á dao động từ 770/100.000 (Trung Quốc) đến 1.634/100.000 (Nhật).5,6 Có một điều đáng lo ngại là trên thế giới nói chung và ở Châu Á nói riêng, số bệnh nhân rung nhĩ ngày càng nhiều vì dân số ngày càng già đi, tần suất lưu hành các bệnh tim mạch mạn và các yếu tố nguy cơ của rung nhĩ cũng ngày càng tăng.7 Theo dự báo của các chuyên gia dịch tễ học, riêng tại Trung Quốc vào năm 2026 sẽ có gần 3 triệu bệnh nhân rung nhĩ, gồm 1,96 triệu nam và 0,98 triệu nữ.8

PHÂN TẦNG NGUY CƠ  VÀ CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG Ở BỆNH NHÂN RUNG NHĨ KHÔNG DO BỆNH VAN TIM

Hiện nay việc phân tầng nguy cơ được lấy làm cơ sở cho chỉ định điều trị chống đông nhằm phòng ngừa đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. Hội Tim mạch Châu Âu khuyến cáo dùng thang điểm CHA2DS2-VASc để phân tầng nguy cơ đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống ở những bệnh nhân này. Bảng 1 nêu cách tính điểm theo thang điểm CHA2DS2-VASc. Bảng 2 tóm tắt các khuyến cáo về phòng ngừa đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống trong rung nhĩ không do bệnh van tim theo hướng dẫn năm 2012 của Hội Tim mạch Châu Âu.9 Theo hướng dẫn này, thuốc chống đông (kháng vitamin K hoặc các thuốc chống đông mới) được ưu tiên dùng và chỉ trong trường hợp bệnh nhân từ chối dùng thuốc chống đông thì mới xem xét dùng thuốc chống tiểu cầu.9 Lý do là vì thuốc chống đông có hiệu quả vượt trội so với thuốc chống tiểu cầu. Một phân tích gộp của Hart và cộng sự (12 thử nghiệm lâm sàng, 12.963 bệnh nhân tham gia) cho thấy warfarin giảm 39% (KTC 95% 22% đến 52%) nguy cơ đột quị so với thuốc chống tiểu cầu ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim.10

Bảng 1: Cách tính điểm theo thang điểm CHA2DS2-VASc.

Yếu tố nguy cơ

Điểm

C (Congestive heart failure): Suy tim /phân suất tống máu ≤ 40%

1

H (Hypertension): Tăng huyết áp

1

A2 (Age): Tuổi ≥ 75

2

D (Diabetes): Đái tháo đường

1

S2 (Stroke): Đột quị /cơn thiếu máu não thoáng qua /thuyên tắc hệ thống

2

V (Vascular disease): Bệnh mạch máu (tiền sử nhồi máu cơ tim /bệnh động mạch ngoại vi /mảng xơ vữa động mạch chủ

1

A (Age): Tuổi 65-74

1

Sc (Sex category): Giới nữ

1

Điểm tối đa

9

Bảng 2: Khuyến cáo về phòng ngừa đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống trong rung nhĩ không do bệnh van tim (Hội Tim mạch Châu Âu 2012).

- CHA2DS2-VASc = 0: Không cần dùng thuốc chống huyết khối (Loại I; Mức chứng cứ B)

- CHA2DS2-VASc ≥ 2: Điều trị chống đông bằng thuốc KVK (INR 2-3) hoặc dabigatran hoặc một thuốc ức chế Xa (rivaroxaban, apixaban), trừ khi có chống chỉ định (Loại I; Mức chứng cứ A)

- CHA2DS2-VASc = 1: Xem xét dùng thuốc chống đông (thuốc KVK, dabigatran hoặc thuốc ức chế Xa) sau khi đánh giá nguy cơ chảy máu và hỏi ý kiến của bệnh nhân (Loại IIa; Mức chứng cứ A)

* Bệnh nhân nữ < 65 tuổi, không yếu tố nguy cơ khác: không dùng thuốc (Loại IIa; Mức chứng cứ B)

- Nếu bệnh nhân từ chối dùng thuốc chống đông: Xem xét dùng thuốc chống tiểu cầu với phối hợp aspirin 75-100 mg + clopidogrel 75 mg/ngày (nếu nguy cơ chảy máu thấp) hoặc - hiệu quả kém hơn - aspirin 75-325 mg/ngày (Loại IIa; Mức chứng cứ B)

Ghi chú: KVK = kháng vitamin K.

THÁCH THỨC ĐỐI VỚI LIỆU PHÁP KHÁNG VITAMIN K Ở NGƯỜI CHÂU Á

Thuốc kháng vitamin K có lịch sử lâu đời, tuy nhiên có khá nhiều nhược điểm: đáp ứng không dự báo được, bắt đầu và hết tác dụng chậm, khoảng trị liệu hẹp (nguy cơ đột quị dạng thiếu máu cục bộ tăng khi INR giảm dưới 2, trong khi đó nguy cơ xuất huyết não lại tăng khi INR vượt trên 3), nhu cầu phải theo dõi xét nghiệm INR định kỳ, nhu cầu điều chỉnh liều thường xuyên ở một số bệnh nhân, tương tác với rất nhiều thuốc khác và với nhiều loại thức ăn.11 Đó là lý do khiến cho việc sử dụng thuốc kháng vitamin K trên thực tế còn khá hạn chế. Một điều tra ở Trung Quốc cho thấy 35,5% bệnh nhân rung nhĩ nguy cơ cao không được dùng bất cứ một thuốc chống huyết khối nào.12 Ở Hàn Quốc tỉ lệ này là 26,1%.13 Còn ở Đài Loan chỉ có 28,3% bệnh nhân có tiền sử đột quị và rung nhĩ được điều trị bằng thuốc kháng vitamin K.14

Trong số những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng vitamin K, không quá 50% có INR nằm trong khoảng trị liệu (2-3). Điều tra GULF SAFE (Gulf Survey of Atrial Fibrillation Events) trên 2.043 bệnh nhân rung nhĩ tại 6 quốc gia vùng vịnh cho thấy chỉ có 46% bệnh nhân có INR trong khoảng 2-3, tỉ lệ có INR dưới 2 là 38% và trên 3 là 16%.15

Ngoài ra, còn một vấn đề lớn mà bệnh nhân Châu Á phải đối mặt là nguy cơ chảy máu nặng liên quan với thuốc kháng vitamin K. Ở Châu Á, các thầy thuốc thường dùng liều thuốc kháng vitamin K thấp hơn nhiều so với các đồng nghiệp Âu Mỹ để đạt được một mức INR tương đương. Điều này được giải thích là do khác biệt về mặt dược động học của thuốc ở các chủng tộc khác nhau.16 Mặc dù được dùng liều thuốc kháng vitamin K thấp hơn so với bệnh nhân Âu Mỹ, bệnh nhân Châu Á lại có nguy cơ chảy máu cao hơn. Trong một nghiên cứu đoàn hệ kéo dài 9 năm trên 18.867 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim tham gia chương trình bảo hiểm y tế Kaiser Permanente ở Nam California, Shen và cộng sự ghi nhận điều trị chống đông bằng warfarin tăng hơn 3 lần nguy cơ chảy máu trong hộp sọ.17 Có một điểm rất đáng lưu ý trong kết quả của nghiên cứu này là tần suất chảy máu trong hộp sọ trong khi đang điều trị bằng warfarin tùy thuộc vào chủng tộc của bệnh nhân: Tần suất này thấp nhất ở người da trắng (0,34/100 bệnh nhân-năm), cao hơn ở người da đen (0,77/100 bệnh nhân-năm) và người gốc Mỹ La tinh (0,73/100 bệnh nhân-năm) và cao nhất ở người gốc Châu Á (1,75/100 bệnh nhân-năm).17

KẾT QUẢ RE-LY - PHÂN NHÓM BỆNH NHÂN CHÂU Á

Các nhược điểm của thuốc kháng vitamin K là lý do khiến y giới tìm kiếm những thuốc chống đông uống mới. Dabigatran là một thuốc ức chế trực tiếp thrombin dùng đường uống, có ưu điểm nổi bật là được dùng với liều cố định, không cần phải theo dõi xét nghiệm đông máu. Dabigatran đã được cả Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug Administration) lẫn Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu (European Medicines Agency) chấp thuận cho dùng trong chỉ định phòng ngừa đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim và thuốc hiện cũng đã có mặt tại Việt Nam.

Nghiên cứu giúp xác định vị trí của dabigatran trong chỉ định này là RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy).18 RE-LY là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực hiện trên 18.113 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim kèm ít nhất một tình trạng sau: tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua, phân suất tống máu thất trái dưới 40%, có triệu chứng suy tim từ độ II trở lên theo phân độ NYHA (New York Heart Association) trong vòng 6 tháng trước, và tuổi ít nhất là 75 hoặc tuổi 65-74 kèm đái tháo đường, tăng huyết áp hoặc bệnh mạch vành. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào một trong 3 nhóm: nhóm dùng dabigatran 110 mg x 2/ngày, nhóm dùng dabigatran 150 mg x 2/ngày và nhóm dùng warfarin (với liều được điều chỉnh để đạt INR trong khoảng 2-3). Thời gian theo dõi trung vị là 2 năm. Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả là đột quị hoặc thuyên tắc mạch hệ thống. Tiêu chí đánh giá chính về tính an toàn là chảy máu nặng. Kết quả RE-LY cho thấy: (1) Dabigatran 110 mg x 2/ngày có hiệu quả tương đương warfarin trong việc phòng ngừa đột quị/thuyên tắc mạch hệ thống và ít gây chảy máu nặng hơn; (2) Dabigatran 150 mg x 2/ngày có hiệu quả cao hơn warfarin trong việc phòng ngừa đột quị/thuyên tắc mạch hệ thống và gây chảy máu nặng tương đương warfarin (tuy nhiên ít gây chảy máu nguy hiểm đến tính mạng và chảy máu trong hộp sọ hơn).18

Ngày 11/9/2012, tại Hội nghị Đột quị Châu Á-Thái Bình Dương lần 2 tổ chức tại Tokyo, GS Masatsugu Hori (Nhật) đã báo cáo kết quả phân tích trên phân nhóm bệnh nhân Châu Á tham gia nghiên cứu RE-LY.19 Số bệnh nhân Châu Á là 2.782 người, chiếm tỉ lệ 15% trong tổng số bệnh nhân tham gia RE-LY. Bệnh nhân Châu Á gồm những người đến từ vùng Đông Á (Trung Quốc, Hong Kong, Nhật, Hàn Quốc, Đài Loan) và những người đến từ vùng Nam Á (Ấn Độ, Malaysia, Philippines, Singapore, Thái Lan). Trên bảng 3 là những đặc điểm của bệnh nhân Châu Á so với bệnh nhân không phải Châu Á. Có thể thấy là bệnh nhân Châu Á nhỏ tuổi hơn, nhẹ cân hơn và trước khi vào nghiên cứu ít được dùng thuốc kháng vitamin K hơn so với bệnh nhân không phải Châu Á. Về vấn đề kiểm soát chống đông ở những người được điều trị bằng warfarin, tỉ lệ thời gian INR nằm trong khoảng trị liệu (2-3) ở bệnh nhân Châu Á thấp hơn so với bệnh nhân không phải Châu Á (bảng 4). Tỉ lệ thời gian INR dưới 2 ở bệnh nhân Châu Á cao hơn gần gấp đôi so với bệnh nhân không phải Châu Á (có nghĩa là bệnh nhân Châu Á thường được điều trị chống đông dưới mức trị liệu hơn).

Kết quả phân tích ở người Châu Á cho thấy dabigatran 150 mg x 2/ngày giảm rất có ý nghĩa nguy cơ đột quị/thuyên tắc mạch hệ thống so với warfarin (mức giảm ở người Châu Á là 55% so với mức giảm ở người không phải Châu Á là 28%). Hình 1 biểu diễn tần suất dồn đột quị hoặc thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân Châu Á dùng warfarin, dabigatran 110 mg x 2/ngày hoặc dabigatran 150 mg x 2/ngày. Dabigatran 150 mg x 2/ngày cũng giảm rất có ý nghĩa nguy cơ đột quị dạng thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân Châu Á (mức giảm 45% so với mức giảm 18% ở bệnh nhân không phải Châu Á). Cả 2 liều dabigatran đều giảm rõ rệt nguy cơ đột quị dạng xuất huyết so với warfarin.

Bảng 3: Đặc điểm của bệnh nhân Châu Á và không phải Châu Á tham gia RE-LY.

 

Bệnh nhân Châu Á                      (n = 2.782)

Bệnh nhân không Châu Á    (n = 15.331)

Tuổi (năm)

68,0 ± 9,8

72,1 ± 8,3

Cân nặng (kg)

66,3 ± 12,8

85,6 ± 19,2

Giới nam (%)

63,8

63,5

Kiểu rung nhĩ

Kịch phát (%)

Dai dẳng (%)

Thường trực (%)

 

27,7

41,4

30,9

 

33,7

30,3

36,0

Điểm CHADS2

2,2 ± 1,1

2,1 ± 1,1

Tiền sử đột quị (%)

24,2

10,4

Tiền sử nhồi máu cơ tim (%)

9,3

17,9

Suy tim (%)

36,3

31,2

Đái tháo đường (%)

25,1

23,0

Tăng huyết áp (%)

71,2

80,2

Có dùng thuốc kháng vitamin K từ trước (%)

36,5

52,0

Bảng 4: Tỉ lệ thời gian INR nằm trong các khoảng khác nhau (< 2, 2-3 và > 3).

 

Bệnh nhân Châu Á (n = 880)

Bệnh nhân không Châu Á (n = 4.909)

INR

< 2

2-3

> 3

< 2

2-3

> 3

Trung bình

35,4

54,5

10,1

19,8

66,2

14,0

Trung vị

30,8

56,5

8,1

15,4

68,9

11,6

 

Bảng 5: Mức giảm nguy cơ bị các biến cố của dabigatran 150mg và dabigatran 110 mg so với warfarin ở bệnh nhân Châu Á và bệnh nhân không phải Châu Á.

 

Bệnh nhân Châu Á

Bệnh nhân không phải Châu Á

 

Dabigatran 150 so với warfarin

Dabigatran 110 so với warfarin

Dabigatran 150 so với warfarin

Dabigatran 110 so với warfarin

Đột quị/thuyên tắc mạch hệ thống

55%*

19%

28%*

7%

Đột quị dạng TMCB

45%*

-1%

18%

-17%

Đột quị dạng xuất huyết

78%*

85%*

72%*

63%*

Chảy máu nặng

43%*

43%*

0

15%*

Chảy máu nguy hiểm đến tính mạng

42%*

59%*

15%

28%*

Chảy máu trong hộp sọ

60%*

80%*

59%*

68%*

Ghi chú: TMCB= thiếu máu cục bộ; *p < 0,05.

862-1

Hình 1: Tần suất dồn đột quị hoặc thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân Châu Á dùng warfarin (đường trên cùng), dabigatran 110 mg x 2/ngày (đường giữa) và dabigatran 150 mg x 2/ngày (đường dưới cùng).

Về tính an toàn, cả 2 liều dabigatran đều giảm có ý nghĩa nguy cơ chảy máu nặng, chảy máu nguy hiểm đến tính mạng và chảy máu trong hộp sọ so với warfarin ở bệnh nhân Châu Á. Có một điểm rất đáng lưu ý là mặc dù bệnh nhân Châu Á tham gia RE-LY thường được cho dùng warfarin dưới mức trị liệu hơn so với bệnh nhân không phải Châu Á, tần suất chảy máu nặng ở bệnh nhân Châu Á dùng warfarin lại cao hơn so với tần suất này của bệnh nhân không phải Châu Á dùng warfarin (3,82%/năm so với 3,53%/năm). Bảng 5 tóm tắt lợi ích của 2 liều dabigatran so với warfarin ở người Châu Á và người không phải Châu Á. Các nhà nghiên cứu đã làm một phép kiểm tương tác để so sánh tính an toàn của dabigatran so với warfarin ở bệnh nhân Châu Á và bệnh nhân không phải Châu Á. Kết quả phép kiểm cho thấy dabigatran 150 mg x 2/ngày giảm chảy máu nặng so với warfarin ở bệnh nhân Châu Á nhưng không giảm chảy máu nặng so với warfarin ở bệnh nhân không phải Châu Á (tương tác có ý nghĩa thống kê với p = 0,008).

Nói tóm lại, từ phân tích trên phân nhóm bệnh nhân Châu Á tham gia RE-LY, có thể rút ra các kết luận chính như sau: (1) Hiệu quả ngừa đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống của dabigatran so với warfarin ở bệnh nhân Châu Á ít ra là bằng với hiệu quả này ở bệnh nhân không phải Châu Á; Riêng dabigatran 150 mg x 2/ngày giảm đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống (so với warfarin) ở bệnh nhân Châu Á nhiều hơn so với so với ở bệnh nhân không phải Châu Á; (2) Dabigatran giảm nguy cơ chảy máu nặng (so với warfarin) ở bệnh nhân Châu Á nhiều hơn so với ở bệnh nhân không phải Châu Á; (3) Bệnh nhân Châu Á dùng warfarin thường được điều trị dưới mức trị liệu hơn so với bệnh nhân không phải Châu Á nhưng lại có tần suất chảy máu nặng cao hơn.

Phân tích nói trên cho thấy ở người Châu Á bị rung nhĩ không do bệnh van tim có chỉ định điều trị chống đông, dabigatran là một liệu pháp rất hữu ích, có nhiều ưu điểm vượt trội so với thuốc kháng vitamin K. Ngoài tính tiện lợi do không phải xét nghiệm đông máu, dabigatran có hiệu quả không thua kém warfarin (liều 150 mg x 2/ngày có hiệu quả cao hơn warfarin) và an toàn hơn hẳn so với warfarin. Tuy là một thuốc mới, chắc chắn dabigatran sẽ chiếm giữ một vị trí quan trọng trong phòng ngừa đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân Châu Á rung nhĩ không do bệnh van tim trong một tương lai gần.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1) World Health Organization. The global burden of disease: 2004 update. http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/2004_report_update/en/index.html

2) World Health Organization. The global burden of disease: 2004 update. Disease and injury regional estimates for 2004. Prevalence for WHO regions. http://www.who.int/entity/healthinfo/global_burden_disease/PREV6%202004.xls

3) Kannel WB, Benjamin EJ, et al. Prevalence, incidence, prognosis, and predisposing conditions for atrial fibrillation: population-based estimates. Am J Cardiol 1998;82:457-507.

4)  Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983-988.

5)  Zhou Z, Hu D. An epidemiological study on the prevalence of atrial fibrillation in the Chinese population of mainland China. J Epidemiol 2008;18:209-216.

6) Iguchi Y, Kimura K, Aoki J, et al. Prevalence of atrial fibrillation in community-dwelling Japanese aged 40 years or older in Japan: analysis of 41.436 non-employee residents in Kurashiki-city. Circ J 2008;72:909-913.

7) Lip GYH, Tse HF. Management of atrial fibrillation. Lancet 2007;370:604-618.

8) US Census Bureau. China's population to peak at 1,4 billion around 2026. 2009. http://www.census.gov/newsroom/releases/archives/international-population/cb09-191.html

9) Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, et al. 2012 Focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012; DOI:10.1093/eurheartj/ehs253

10)  Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146:857-867.

11)  Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest 2008;133:160S-198S.

12)  Wen-Hang QI. Retrospective investigation of hospitalised patients with atrial fibrillation in mainland China. Int J Cardiol 2005;105:283-287.

13)  Lee BH, Park JS, Park JH, et al. The effect and safety of the antithrombotic therapies in patients with atrial fibrillation and CHADS2 score 1. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:501-507.

14)  Hsieh FI, Lien LM, Chen ST, et al. Get With the Guidelines-Stroke performance indicators: surveillance of stroke care in the Taiwan Stroke Registry: Get With the Guidelines-Stroke in Taiwan. Circulation 2010;122:1116-1123.

15)  Zubaid M, Rashed WA, Alsheikh-Ali AA, et al, on behalf of the GULF SAFE Investigators. Gulf Survey of Atrial Fibrillation Events (GULF SAFE). Design and baseline characteristics of patients with atrial fibrillation in the Arab Middle East. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011;4:477-482.

16)  El Rouby S, Mestres CA, LaDuca FM, Zucker ML. Racial and ethnic differences in warfarin response. J Heart Valve Dis 2004;13:15-21.

17)  Shen AYJ, Yao JF, Brar SS, et al. Racial/ethnic differences in the risk of intracranial hemorrhage among patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2007;50:309-315.

18) Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al, and the RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-1151.

19)  Hori M, et al. Efficacy and safety of dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: Analysis in asian population in RE-LY trial. Presented at the 2nd Asia Pacific Stroke Conference, Japan, 11th September 2012.