slogan

 
 

topbannerv1

TỔNG QUAN CÁC VẤN ĐỀ TIM MẠCH HỌC

      Tóm tắt:        

Đại dịch đái tháo đường ở người Đông Á đang được báo động. Quá trình hiện đại hóa và đô thị hóa đã dẫn đến sự thay đổi lối sống và sự gia tăng tỉ lệ béo phì, hội chứng chuyển hóa, và đái tháo đường.

 

Lược dịch và hiệu đính: BS. NGUYỄN THÀNH THUẬN

Khoa Nội tiết, Bệnh viện Đại học Y Dược TP.HCM

 

Sự phát triển đái tháo đường típ 2 ở người trẻ tuổi, với chỉ số khối cơ thể (BMI) thấp, mỡ tạng cao, và sự rối loạn chức năng tế bào beta tụy nặng hơn so với người da trắng là những yếu tố góp phần làm tăng tỉ lệ đái tháo đường típ 2 ở người Đông Á. Thuốc ức chế kênh SGLT2 (Sodium-glucose Cotransporter-2 inhibitors: Canagliflozin, Dapaglifozin, Empagliflozin, ...) giảm tái hấp thu glucose tại ống thận, dẫn đến kiểm soát đường huyết, huyết áp và cân nặng. Với cơ chế độc lập với insulin có thể sử dụng đơn trị, hoặc phối hợp với insulin, và các thuốc viên hạ đường huyết khác. Vai trò của thuốc ức chế kênh SGLT2 trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 người Đông Á được quan tâm hơn. Bệnh nhân đái tháo đường người Đông Á đã được chứng minh có những khác biệt so với người da trắng. Bài báo này cung cấp một cách toàn diện không chỉ hiệu quả, tính an toàn, mà gần đây về kết cục tim mạch và thận của nhóm thuốc ức chế kênh SGLT2 trên bệnh nhân Đông Á [18].

1.      Gia tăng tỉ lệ đái tháo đường típ 2 ở người Đông Á

       Tỉ lệ đái tháo đường trên toàn cầu ngày càng gia tăng báo động, ước tính của Liên Đoàn Đái tháo đường Thế giới, năm 2015 hơn 415 triệu người đái tháo đường trên toàn cầu. Con số này sẽ tăng lên 642 triệu người vào năm 2040. Phần lớn khoảng 5-20% tổng chi phí chăm sóc sức khỏe dành cho đái tháo đường.

Hiện nay, Châu Á đang trên con đường hiện đại hóa và đô thị hóa, dẫn đến sự thay đổi lối sống và làm tăng đáng kể tỉ lệ béo phì, hội chứng chuyển hóa và đái tháo đường típ 2. Tại Trung Quốc, với 113.9 triệu người bị đái tháo đường và 493.4 triệu người bị tiền đái tháo đường. Theo cuộc khảo sát của Trung Quốc, năm 1994 tỉ lệ mắc bệnh đái tháo đường là 2.5%. Sau một thập kỉ, đã tăng gấp 4 lần với tỉ lệ 9.7% (năm 2008), và 11.6% (năm 2010) [26].

2.      Đặc điểm lâm sàng đái tháo đường típ 2: so sánh sự khác biệt giữa người Châu Á và người da trắng:

       Một số đặc điểm lâm sàng của người Châu Á dễ mắc bệnh đái tháo đường típ 2 hơn người da trắng [5]:

-         Chỉ số khối cơ thể (BMI) thấp.

-         Tăng mỡ tạng.

-         Thiếu hụt đáp ứng của tế bào beta tụy với tình trạng đề kháng insulin.

-         Tỉ lệ béo bụng và hội chứng chuyển hóa cao.

-         Tỉ lệ béo phì trẻ em, đái tháo đường thai kì, và bệnh thận cao.

-         Tỉ lệ đái tháo đường típ 2 mới mắc ở người trẻ cao.

-         Tỉ lệ ung thư cao, đặc biệt nguyên nhân do virus, như ung thư gan.

-         Tăng dấu chỉ điểm viêm.

-         Tỉ lệ đái tháo đường tự miễn típ 1 thấp

-         Sự chênh lệch về xã hội và căng thẳng tâm lý.

2.1. Chỉ số khối cơ thể và béo bụng:

       Một phân tích gộp các dữ liệu ở người Châu Á cho thấy mối tương quan giữa BMI và tử vong do tim mạch theo hình “U-shape”, nguy cơ tăng cao khi BMI < 17.5 kg/m2 hoặc > 25 kg/m2 [6]. Tỉ lệ mắc bệnh đái tháo đường ở Đông Á với mức BMI thấp được quan sát thấy trong nhiều nghiên cứu. Trong phân tích gộp cho thấy ở cùng một tỉ lệ đái tháo đường tương ứng, người da trắng có BMI là 30kg/m2, trong khi người Nam Á là 24 kg/m2, Trung Quốc 25 kg/m2 [7].

       Theo nghiên cứu trên 263.000 bệnh nhân béo phì, tăng mỡ tạng là một yếu tố tiên lượng mạnh đái tháo đường và biến cố tim mạch độc lập với BMI cho cả người Đông Á và Châu Âu [13]. Chất béo tạng có thể đánh giá trên lâm sàng bằng đo chu vi vòng bụng, chất béo tạng sản xuất ra các adipokine và các cytokine làm tăng các chất tiền viêm, chất tăng đông và đề kháng insulin [11]. Ở cùng mức BMI, phần trăm chất béo cơ thể được tìm thấy ở người Châu Á cao hơn 3-5% so với ngưới da trắng, điều này có thể được giải thích do khối lượng nạc thấp và khối lượng mỡ tạng cao [13]. Điều thú vị, nguy cơ tuyệt đối mắc đái tháo đường cho cả hai giới ở người Châu Á cao hơn người da trắng. Ở cùng mức BMI là 24 kg/m2, tỉ lệ mắc đái tháo đường ở giới nam người Châu Á là 5% cao hơn so với người da trắng là 2%. Tương tự tỉ lệ mắc đái tháo đường ở giới nữ người Châu Á là 5% cao hơn so với người da trắng là 1% [13].

       Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới, người Châu Á có sự khác biệt BMI, mỡ tạng và nguy cơ sức khỏe cao hơn người da trắng.

2.2  Rối loạn bài tiết và đề kháng insulin:

       Đề kháng insulin và giảm tiết insulin được xem là đặc trưng cơ bản của đái tháo đường típ 2. Một nghiên cứu cắt ngang tại Nhật cho thấy bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có sự giảm tiết insulin và có khuynh hướng đề kháng insulin thấp. Một nghiên cứu được tiến hành do độ nhạy cảm insulin và khả năng đáp ứng tiết insulin với glucose trên ba nhóm: da trắng, Châu Phi, Đông Á. Kết quả cho thấy rằng, người Đông Á giới hạn tiết insulin và đề kháng insulin thấp hơn người da trắng và Châu Phi [16]. Mặc dù, người Đông Á có đề kháng sinulin thấp, nhưng có lượng mỡ tạng cao hơn. Nên sự tăng nhẹ đề kháng insulin do mỡ tạng có thể dẫn đến giảm khả năng đáp ứng tiết insulin ở người Đông Á [27].

2.3  Đái tháo đường típ 2 mới chẩn đoán ở người trẻ:

       Đái tháo đường típ 2 ở người Châu Á đặc trưng bởi khởi phát trẻ tuổi hơn so với người da trắng [19]. Tại Hoa kỳ, dựa theo khảo sát của NHANES tỉ lệ đái tháo đường ở độ tuổi 18-44 là 13%. Ngược lại, ở Châu Á tỉ lệ đái tháo đường được ghi nhận cao khoảng 20% được chẩn đoán trước 40 tuổi [29]. Kiểm soát chuyển hóa kém, tuân trị kém, sử dụng insulin sớm, trì hoãn sử dụng các thuốc bảo vệ thận và tim mạch, và đạt được mục tiêu điều trị thấp là đặc điểm cơ bản của nhóm bệnh nhân này. Hơn nữa, nhóm bệnh nhân này có khoảng thời gian dài mắc bệnh và có tình trạng ngộ độc đường kéo dài, dễ bị các biến chứng tim mạch và thận hơn [5]. Chính những đặc điểm này tạo ra thách thức cho quản lý điều trị đái tháo đường ở nhóm bệnh nhân Châu Á trẻ tuổi. Ngoài ra, những bệnh nhân này phải đối mặt với vấn đề trong quản lý điều trị đái tháo đường, bao gồm cả việc chấp nhận tiêm insulin, sự linh hoạt trong cách điều trị, sự tuân thủ theo dõi glucose huyết, stress công việc, kỳ thị xã hội và nguy cơ hạ đường huyết khi làm việc [5]. Như vậy, các thuốc điều trị tăng đường huyết đạt được kiểm soát đường huyết, ít gây hạ đường huyết, và dễ sử dụng thì sẽ hữu ích cho nhóm bệnh nhân này.

2.4  Rối loạn chức năng tế bào beta tụy:

       Đái tháo đường típ 2 ở người Đông Á được đặc trưng chính là rối loạn chức năng tế bào beta tụy. Chức năng tế bào beta cơ bản ở người Nhật thấp hơn người da trắng [20]. Nghiên cứu bộ gen và dịch tễ học tại Hàn Quốc trên 4106 người có dung nạp glucose bình thường theo dõi sau 10 năm, cho thấy những bệnh nhân bị đái tháo đường có chỉ số tiết insulin tại thời điểm 60 phút so với ban đầu thấp hơn so với người có dung nạp glucose bình thường [22].

2.5  Các biến chứng mạch máu nhỏ và mạch máu lớn:

       Tuổi bắt đầu bị đái tháo đường típ 2 ở người Đông Á trẻ tăng nguy cơ các biến chứng mạch máu nhỏ và mạch máu lớn do khuynh hướng di truyền, thời gian bệnh dài hơn, và khuynh hướng suy giảm tế bào beta [19]. Nghiên cứu đa quốc gia của Tổ Chức Y Tế Thế Giới về biến chứng mạch máu trên bệnh nhân đái tháo đường cho thấy, Người Mỹ gốc Ấn có tần suất mới mắc đoạn chi dưới, suy thận, bệnh võng mạc, tiểu đạm, và tiểu albumin cao hơn so với người da trắng. Một nghiên cứu tại Trung Quốc, tỉ lệ tiểu đạm và bệnh võng mạc cao hơn có ý nghĩa, và biến chứng mạch máu lớn thấp hơn có ý nghĩa so với nghiên cứu trên. Trong Nghiên cứ ADVANCE cho thấy, người Châu Á có tỉ lệ mới mắc biến chứng thận, đột quị cao hơn và tỉ lệ bệnh mạch vành và bệnh động mạch ngoại biên thấp hơn người Châu Âu [8].

3.      Thuốc ức chế kênh SGLT2 trên quản lý bệnh nhân đái tháo đường Đông Á:

       Bình thường tại thận có 2 kênh tái hấp thu glucose: SGLT1 và SGLT2. SGLT2 có ái lực thấp, khả năng vận chuyển cao, biểu lộ chính tại ống lượn gần, chiếm 90% khả năng tái hấp thu glucose tại ống thận. Thuốc ức chế kênh SGLT2, ức chế sự hấp thu glucose tại ống thận, giảm đường huyết, giảm cân, và giảm huyết áp. Hiện tại thuốc ức chế kênh SGLT2 (Dapagliflozin, Empagliflozin, Canagliflozin) đã được chấp thuận bởi FDA và được lưu hành tại Hoa Kì. Các nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược, có đối chứng trên những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 cho thấy tính hiệu quả và an toàn của thuốc ức chế kênh SGLT2 ở bệnh nhân Đông Á.

3.1. Kiểm soát đường huyết:

       Mặc dù các thuốc hạ đường huyết khác cho thấy hiệu quả khác nhau giữa người da trắng và người Đông Á, nhưng thuốc ức chế kênh SGLT2 cho thấy hiệu quả giảm HbA1c tương tự giữa 2 nhóm, và không phụ thuộc sắc tộc. Dapagliflozin cho thấy giảm có ý nghĩa HbA1c khi sử dụng đơn trị, hoặc phối hợp với thuốc metformin, SU, insulin, glinide, acarbise, ức chế men DPP-4, TZD, và đồng vận GLP1. Trong nghiên cứu đơn trị, Dapagliflozin cho thấy giảm HbA1c 0.53% (5mg) và 0.44% (10mg) [3]. Tại Trung Quốc, Yang và cộng sự nghiên cứu trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 chưa được kiểm soát bằng metformin, cho thấy Dapagliflozin giảm HbA1c 0.88% so với đơn trị bằng metformin [28]. Dapagliflozin cho thấy hiệu quả kiểm soát đường huyết tương đương Glipizide trên bệnh nhân thất bại với metformin, và có tỉ lệ hạ đường huyết thấp hơn, giảm cân và giảm huyết áp tâm thu so với Glipizide [10]. Khi kết hợp với insulin, Dapagliflozin giảm được HbA1c 0.6% ở người Đông Á và giảm liều insulin thấp hơn có ý nghĩa so với giả dược [2]. Tương tự Canagliflozin và Empagliflozin cũng cho thấy hiệu quả kiểm soát đường huyết khi dùng đơn trị hoặc phối hợp với thuốc đái tháo đường khác.

3.2.            Ảnh hưởng trên cân nặng, huyết áp, và thông số lipid:

       Thuốc ức chế kênh SGLT2 cho thấy giảm cân có ý nghĩa, do lợi tiểu thẩm thấu, đặc biệt trên người Châu Á giảm mỡ tạng đạt được trong 6 tháng đầu khi điều trị [12]. Trong nghiên cứu của Yang và cộng sự, Dapagliflozin cho thấy giảm cân nặng khi kết hợp với metformin ở người Đông Á [28].

       Thuốc ức chế kênh SGLT2 chứng minh giảm được huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương có ý nghĩa ở người Đông Á [28]. Phân tích gộp trên 6 thử nghiệm lâm sàng, cho thấy thuốc ức chế kênh SGLT2 giảm huyết áp tâm thu trung bình 4.45 mmHg so với thuốc đái tháo đường khác [4].

       Các thuốc ức chế kênh SGLT2 chứng minh cải thiện một số thông số lipid máu. Trong nghiên cứu tại Nhật, Dapagliflozin so với giả dược cho thấy giảm được cholesterol toàn phần (-2.66% so với -2.28%), triglyceride (-19.11% so với 16.47%), HDL-c (+9.55% so với 11.52%) [15]. Canagliflozin và Empagliflozin cho thấy tăng HDL-c, LDL-c và giảm triglyceride so với giả dược.

4.      An toàn của thuốc ức chế kênh SGLT2:

       Nguy cơ hạ đường huyết của thuốc ức chế kênh SGLT2 thấp hơn so với SU, và tương đương với metformin và ức chế men DPP-4. Ở người Đông Á, nguy cơ hạ đường huyết của thuốc ức chế kênh SGLT2 thấp [12],[25]. Mặc dù, nhiễm trùng sinh dục và tiết niệu có liên quan đến thuốc ức chế kênh SGLT2, nhưng đa phần mức độ nhẹ, và tự giới hạn, tỉ lệ nhiễm trùng nặng và viêm đài bể thận cấp là rất ít gặp. Phân tích gộp gần đây chứng minh thuốc ức chế kênh SGLT2 không làm tăng đáng kể gãy xương, nhiễm toan, bệnh thận, huyết khối tĩnh mạch, bệnh ác tính, giảm thể tích dịch, tụt huyết áp tư thế [25].

       Biến cố tim mạch:

       Empagliflozin đã chứng minh giảm được 38% tử vong do nguyên nhân tim mạch, giảm 35% nhập viện do suy tim, giảm 32% tử vong do mọi nguyên nhân trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có biến cố bệnh tim mạch [30]. Phân tích gộp trên 21 thử nghiệm lâm sàng, trên 9339 bệnh nhân về biến cố bệnh tim mạch, bao gồm 393 bệnh nhân người Trung Quốc, 540 bệnh nhân người Nhật chứng minh giảm được 64% tỉ lệ nhập viện do suy tim trên dân số chung (HR 0.36 (0.16-0.84)) và 63%  trên bệnh nhân có bệnh tim mạch (HR 0.37 (0.16-0.89)) [23]. Một phân tích gộp khác trên 7 thử nghiệm lâm sàng sử dụng thuốc ức chế SGLT2, chứng minh giảm 37% nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim mạch , giảm 35% do suy tim, và giảm 29% tử vong do mọi nguyên nhân [25]. Chúng ta sẽ chờ kết quả nghiên cứu DECLARE TIMI 58 để xem lợi ích của thuốc Dapagliflozin trên nhóm bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao.

5.      Bệnh thận do đái tháo đường ở người Đông Á:

       Tần suất mới mắc và tiến triển bệnh thận do đái tháo đường ở người Châu Á cao hơn người da trắng [19]. Trong nghiên cứu RENAAL đã cho thấy người Châu Á có nguy cơ bệnh thận mạn giai đoạn cuối cao hơn người da trắng và Mỹ gốc Phi [9]. Hơn thế nữa, Shaw và cộng sự đã cho thấy người Nam Á nguy cơ tiến triển vi đạm niệu, đạm niệu đại thể và tiến trển bệnh thận mạn (giảm GFR cao hơn 1.5 lần) sau 5 năm theo dõi so với người Châu Âu [1].

       Tiềm năng lợi ích của thuốc ức chế kênh SGLT2 trên thận:

       Trong bối cảnh tần suất mới mắc và tiến triển bệnh thận mạn do đái tháo đường ở người Đông Á ngày càng cao, và tiềm năng lợi ích của thuốc ức chế kênh SGLT2, thông qua các cơ chế trực tiếp và gián tiếp. Các thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả của nhóm thuốc này trên nhóm bệnh thận mạn còn hạn chế. Một thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có bệnh thận mạn mức độ trung bình, theo dõi 104 tuần, sự thay đổi eGFR so với trước điều trị ở nhóm sử dụng Dapagliflozin tương đương so với giả dược. Hơn thế nữa, ở nhóm Dapagliflozin cho thấy giảm được bài biết albumin so với giả dược có ý nghĩa thống kê [17]. Gần đây, nghiên cứu EMPA-REG đã cho thấy Empagliflozin giảm có ý nghĩa tiến triển bệnh thận do đái tháo đường trên nhóm bệnh nhân đái tháo đường típ 2 có biến cố tim mạch và suy thận mức độ trung bình. Trên bệnh nhân được sử dụng thuốc ức chế RAAS và được kiểm soát huyết áp tốt Empagliflozin làm giảm 38% tiến triển tiểu đạm đại thể, giảm 44% tăng creatinin gấp đôi với eGFR < 45ml/phút/1.73m2 da, và giảm 55% cần điều trị thay thế thận [24]. Trong nghiên cứu LANTERN, nhóm bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế kênh SGLT2 cho thấy giảm nhẹ eGFR sau khi khởi trị, và hồi phục hoàn toàn sau khi ngưng thuốc. Những dữ liệu lâm sàng ủng hộ cho việc sử dụng thuốc ức chế kênh SGLT2 kết hợp với thuốc RAAS trên bệnh thận do đái tháo đường. Tương tự trong nghiên cứu CANVAS-R cho thấy lợi ích của Canagliflozin trong bảo vệ thận ở nhóm bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao [21].

6. Vị trí của thuốc ức chế kênh SGLT2 trên bệnh nhân Châu Á:

       Hướng dẫn quản lý điều trị đái tháo đường tùy thuộc từng quốc gia, được xây dựng tên cơ sở y tế địa phương, nguồn lực y tế, và dịch tễ học. Nhìn chung, điều trị đái tháo đường cần cá thể hóa điều trị lựa chọn thuốc cho phù hợp với tình trạng sinh lý bệnh của bệnh nhân, hiện diện các biến chứng, nguy cơ hạ đường huyết, các tác dụng ngoại ý của thuốc, tuổi, thời gian mắc bệnh … Cho tới thời điểm này, thuốc ức chế kênh SGLT2 có thể sử dụng cho hầu hết các bệnh nhân người lớn bị đái tháo đường típ 2, ngoại trừ người cao tuổi, bệnh thận mạn giai đoạn 3B hoặc thấp hơn, tiền sử nhiễm trùng, tiểu tái phát nhiều lần. Cũng như các thuốc hạ đường huyết khác, thuốc ức chế kênh SGLT2 đều có chống chỉ định ở trẻ em (dưới 18 tuổi), phụ nữ mang thai và cho con bú do chưa có thông tin về hiệu quả và tính an toàn trên nhóm bệnh nhân này.

Một câu hỏi tiếp theo là tiềm năng của nhóm thuốc ức chế kênh SGLT2 trên người Đông Á:

Lợi ích của nhóm thuốc ức chế kênh SGLT2 ở người Đông Á

Đặc điểm lâm sàng người Châu Á

Vai trò của thuốc ức chế kênh SGLT2

Đái tháo đường trẻ tuổi, dẫn đến thời gian đái tháo đường lâu năm.

-          Duy trì kiểm soát đường huyết lâu dài [10].

-          Kiểm soát đường huyết độc lập với insulin trong thời gian lâu hơn [12].

-          Nguy cơ hạ đường huyết thấp, có lợi điểm trên bệnh nhân trong độ tuổi lao động [2],[15],[28].

Đái tháo đường với BMI thấp và mỡ tạng cao.

-          Giảm mỡ tạng [4].

-          Giảm vòng bụng [14].

Rối loạn chức năng tế bào beta.

-          Độc lập với insulin [12].

Nguy cơ cao biến chứng tim mạch và thận.

-          Hiệu quả trên giảm glucose, giảm cân nặng, giảm huyết áp, trung tính trên thông số lipid, do đó có thể cải thiện các yếu tố nguy cơ tim mạch [2],[28].

-          Giảm được các biến cố tim mạch chính và nhập viện do suy tim [30].

-          Giảm được tần suất mới mắc và tiến triển bệnh thận [21],[24].

7.      Kết luận:

       Các nghiên cứu và thực tế đã cho thấy lợi ích của thuốc ức chế kênh SGLT2 trên kiểm soát đường huyết, giảm huyết áp, giảm cân nặng, đồng thời cho thấy tiềm năng lợi ích trên tim mạch và bảo vệ thận đối với bệnh nhân đái tháo đường típ 2, đặc biệt là nhóm bệnh nhân Đông Á có nguy cơ tim mạch cao.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO:

1.    Chandie Shaw, P. K., Baboe, F., van Es, L. A., van der Vijver, J. C., van de Ree, M. A., de Jonge, N., et al. (2006), "South-Asian Type 2 Diabetic Patients Have Higher Incidence and Faster Progression of Renal Disease Compared With Dutch-European Diabetic Patients". Diabetes Care, 29(6), 1383-1385.
2.    Araki, E., Onishi, Y., Asano, M., Kim, H., Ekholm, E., Johnsson, E., et al. (2016), "Efficacy and safety of dapagliflozin in addition to insulin therapy in Japanese patients with type 2 diabetes: Results of the interim analysis of 16-week double-blind treatment period". J Diabetes Investig, 7(4), 555-564.
3.    Bailey, C. J., Gross, J. L., Hennicken, D., Iqbal, N., Mansfield, T. A., List, J. F. (2013), "Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled 102-week trial". BMC Med, 11, 43.
4.    Bolinder, J., Ljunggren, O., Kullberg, J., Johansson, L., Wilding, J., Langkilde, A. M., et al. (2012), "Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin". J Clin Endocrinol Metab, 97(3), 1020-1031.
5.    Chan, J. C., Yeung, R., Luk, A. (2014), "The Asian diabetes phenotypes: challenges and opportunities". Diabetes Res Clin Pract, 105(1), 135-139.
6.    Chen, Y., Copeland, W. K., Vedanthan, R., Grant, E., Lee, J. E., Gu, D., et al. (2013), "Association between body mass index and cardiovascular disease mortality in east Asians and south Asians: pooled analysis of prospective data from the Asia Cohort Consortium". Bmj, 347, f5446.
7.    Chiu, M., Austin, P. C., Manuel, D. G., Shah, B. R., Tu, J. V. (2011), "Deriving ethnic-specific BMI cutoff points for assessing diabetes risk". Diabetes Care, 34(8), 1741-1748.
8.    Clarke, P. M., Glasziou, P., Patel, A., Chalmers, J., Woodward, M., Harrap, S. B., et al. (2010), "Event rates, hospital utilization, and costs associated with major complications of diabetes: a multicountry comparative analysis". PLoS Med, 7(2), e1000236.
9.    de Zeeuw, D., Ramjit, D., Zhang, Z., Ribeiro, A. B., Kurokawa, K., Lash, J. P., et al. (2006), "Renal risk and renoprotection among ethnic groups with type 2 diabetic nephropathy: a post hoc analysis of RENAAL". Kidney Int, 69(9), 1675-1682.
10.    Del Prato, S., Nauck, M., Duran-Garcia, S., Maffei, L., Rohwedder, K., Theuerkauf, A., et al. (2015), "Long-term glycaemic response and tolerability of dapagliflozin versus a sulphonylurea as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: 4-year data". Diabetes Obes Metab, 17(6), 581-590.
11.    Donohoe, C. L., Doyle, S. L., Reynolds, J. V. (2011), "Visceral adiposity, insulin resistance and cancer risk". Diabetol Metab Syndr, 3, 12.
12.    Fujita, Y., Inagaki, N. (2014), "Renal sodium glucose cotransporter 2 inhibitors as a novel therapeutic approach to treatment of type 2 diabetes: Clinical data and mechanism of action". J Diabetes Investig, 5(3), 265-275.
13.    Huxley, R., James, W. P., Barzi, F., Patel, J. V., Lear, S. A., Suriyawongpaisal, P., et al. (2008), "Ethnic comparisons of the cross-sectional relationships between measures of body size with diabetes and hypertension". Obes Rev, 9 Suppl 1, 53-61.
14.    Inzucchi, S. E., Bergenstal, R. M., Buse, J. B., Diamant, M., Ferrannini, E., Nauck, M., et al. (2015), "Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes". Diabetes Care, 38(1), 140-149.
15.    Ji, L., Ma, J., Li, H., Mansfield, T. A., T'Joen C, L., Iqbal, N., et al. (2014), "Dapagliflozin as monotherapy in drug-naive Asian patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, blinded, prospective phase III study". Clin Ther, 36(1), 84-100.e109.
16.    Kodama, K., Tojjar, D., Yamada, S., Toda, K., Patel, C. J., Butte, A. J. (2013), "Ethnic differences in the relationship between insulin sensitivity and insulin response: a systematic review and meta-analysis". Diabetes Care, 36(6), 1789-1796.
17.    Kohan, D. E., Fioretto, P., Tang, W., List, J. F. (2014), "Long-term study of patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment shows that dapagliflozin reduces weight and blood pressure but does not improve glycemic control". Kidney Int, 85(4), 962-971.
18.    Lim, L. L., Tan, A. T., Moses, K., Rajadhyaksha, V., Chan, S. P. (2017), "Place of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in East Asian subjects with type 2 diabetes mellitus: Insights into the management of Asian phenotype". J Diabetes Complications, 31(2), 494-503.
19.    Ma, R. C., Chan, J. C. (2013), "Type 2 diabetes in East Asians: similarities and differences with populations in Europe and the United States". Ann N Y Acad Sci, 1281, 64-91.
20.    Moller, J. B., Dalla Man, C., Overgaard, R. V., Ingwersen, S. H., Tornoe, C. W., Pedersen, M., et al. (2014), "Ethnic differences in insulin sensitivity, beta-cell function, and hepatic extraction between Japanese and Caucasians: a minimal model analysis". J Clin Endocrinol Metab, 99(11), 4273-4280.
21.    Neal, B., Perkovic, V., Mahaffey, K. W., de Zeeuw, D., Fulcher, G., Erondu, N., et al. (2017), "Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes". N Engl J Med, 377(7), 644-657.
22.    Ohn, J. H., Kwak, S. H., Cho, Y. M., Lim, S., Jang, H. C., Park, K. S., et al. (2016), "10-year trajectory of beta-cell function and insulin sensitivity in the development of type 2 diabetes: a community-based prospective cohort study". Lancet Diabetes Endocrinol, 4(1), 27-34.
23.    Sonesson, C., Johansson, P. A., Johnsson, E., Gause-Nilsson, I. (2016), "Cardiovascular effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and different risk categories: a meta-analysis". Cardiovasc Diabetol, 15, 37.
24.    Wanner, C., Inzucchi, S. E., Lachin, J. M., Fitchett, D., von Eynatten, M., Mattheus, M., et al. (2016), "Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes". N Engl J Med, 375(4), 323-334.
25.    Wu, J. H., Foote, C., Blomster, J., Toyama, T., Perkovic, V., Sundstrom, J., et al. (2016), "Effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on cardiovascular events, death, and major safety outcomes in adults with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis". Lancet Diabetes Endocrinol, 4(5), 411-419.
26.    Xu, Y., Wang, L., He, J., Bi, Y., Li, M., Wang, T., et al. (2013), "Prevalence and control of diabetes in Chinese adults". Jama, 310(9), 948-959.
27.    Yabe, D., Seino, Y., Fukushima, M., Seino, S. (2015), "beta cell dysfunction versus insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes in East Asians". Curr Diab Rep, 15(6), 602.
28.    Yang, W., Han, P., Min, K. W., Wang, B., Mansfield, T., T'Joen, C., et al. (2016), "Efficacy and safety of dapagliflozin in Asian patients with type 2 diabetes after metformin failure: A randomized controlled trial". J Diabetes, 8(6), 796-808.
29.    Yeung, R. O., Zhang, Y., Luk, A., Yang, W., Sobrepena, L., Yoon, K. H., et al. (2014), "Metabolic profiles and treatment gaps in young-onset type 2 diabetes in Asia (the JADE programme): a cross-sectional study of a prospective cohort". Lancet Diabetes Endocrinol, 2(12), 935-943.
30.    Zinman, B., Wanner, C., Lachin, J. M., Fitchett, D., Bluhmki, E., Hantel, S., et al. (2015), "Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes". N Engl J Med, 373(22), 2117-2128.