slogan

 
 

TỔNG QUAN CÁC VẤN ĐỀ TIM MẠCH HỌC

Tóm tắt:

Sử dụng xét nghiệm Troponin I một cách thích hợp giúp cải thiện chẩn đoán và kết quả trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp (HCVC).

 

GS.TS.BS. Đặng Vạn Phước

 Chủ tịch Hội Tim Mạch học TP.Hồ Chí Minh

 

Các chuyên gia tim mạch từ các bệnh viện đầu ngành trong cả nước đã được mời thảo luận, trao đổi ý kiến chuyên môn để đưa ra những kiến nghị cho việc ứng dụng xét nghiệm này trong xử trí HCVC.

Năm khuyến nghị của bản đồng thuận được phát triển bởi nhóm chuyên gia: (1) Sử dụng xét nghiệm Troponin siêu nhạy là cần thiết trong chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp. Việc diễn giải kết quả phải kết hợp với các yếu tố lâm sàng khác; (2) Thời gian theo dõi động học là quan trọng trong chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp. Tùy chọn lưu đồ theo dõi sau 3 giờ hoặc sau 1 giờ theo khuyến cáo của ESC 2015, tuy nhiên cần dữ liệu để so sánh trực tiếp giữa hai lưu đồ này; (3) Theo nghiên cứu của tác giả Nicholas Mills, sử dụng ngưỡng cắt riêng theo giới là rất cần thiết, giúp phát hiện tốt hơn nhồi máu cơ tim ở nữ; (4)Bệnh lý thận ít gây ảnh huởng đến kết quả của xét nghiệm Troponin I siêu nhạy; (5) Ưu tiên sử dụng Troponin siêu nhạy chạy tại phòng xét nghiệm hơn là làm tại giường. 

Sinh lý Troponin

Troponin là những phân tử protein cótrong tế bào cơ xương và cơ tim. Về mặt sinh lý, có 3 loại Troponin, bao gồm Troponin I (TnI), Troponin T (TnT) và Troponin C (TnC):Troponin T gắn các thành phần Troponin với Tropomyosin, Troponin I ngăn cản myosin kết hợp với actin, Troponin C có các vị trí gắn kết với Canxi giúp chho việc co cơ[i].Những gene mã hóa cho các đồng phân TnC của xương và tim thì giống nhau, nên không có sự khác biệt cấu trúc, nhưng đồng phân TnI và TnT của xương và tim thì khác nhau, đặc biệt về cấu trúc và các tính chất miễn dịch[ii]. Bởi vậy, các xét nghiệm Troponin tim dựa trên nguyên lý tương tác kháng nguyên – kháng thể rất đặc hiệu cho troponin tim, và có thể dùng để phân biệt với troponin cơ xương.  Troponini tim (I và T) có khả năng tăng trong nhiều bệnh lý liên quan đến tình trạng “khỏe mạnh” của cơ tim, trong đó, nhồi máu cơ tim là một ví dụ điển hình. Ngoài ra, Troponin tim cũng gia tăng trong những trường hợp khác như viêm cơ tim, viêm màng ngoài tim, hoặc thậm chí bệnh lý ngoài tim như viêm phổi, viêm đường mật, vv[iii].

Giới thiệu về xét nghiệm Troponintim

Các dấu ấn sinh học rất quan trọng trong trong chẩn đoán HCVC, đặc biệt là trên những bệnh nhân không có biểu hiện bất thường trên điện tâm đồ[iv]. Các dấu ấn sinh học thường được sử dụng bao gồm creatinine kinase, myoglobin, troponin tim (cTn), natriuretic peptide, lactate dehydrogenase, aspartate aminotransferases, và các acid béo ở tim có gắn kết với protein[v]. Troponin tim bao gồm Troponin I và Troponin T (dạng truyền thống) là các dấu ấn sinh học có độ nhạy và độ đặc hiệu tốt nhất hiện nay được sử dụng trong chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên[vi].Tuy nhiên, với những bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, Troponin I có độ đặc hiệu cho tổn thương cơ tim cao hơn Troponin T[vii]. Ngưỡng chẩn đoán nhồi máu cơ tim của Troponin tim là nồng độ vượt qua ngưỡng bách phân vị thứ 99 của dân số tham chiếu bình thường (<10% CV)[viii]. Tuy nhiên các xét nghiệm  troponin tim truyền thống không thể do được Troponin tim ở nồng độ thấp tương ứng với giá trị bách phân vị thứ 99 tham chiếu của người bình thường[ix]. Vì vậy, các xét nghiệm Troponin tim truyền thống này không đủ nhạy để chẩn đoán NMCT cấp. Vì vậy, xét nghiệm troponin tim siêu nhạy (hs Troponin) được phát triển để đáp ứng được các yêu cầu về độ lặp lại phân tích và giải quyết được các hạn chế của troponin tim truyền thống[x].

Sử dụng xét nghiệm Troponin ở Việt Nam

Hiện tại, xét nghiệm troponin được dùng phổ biến tại Việt Nam trong hỗ trợ chẩn đoán và theo dõi các trường hợp nhồi máu cơ tim cấp, đặc biệt khi ST không chênh lên. Tại hầu hết các cơ sở y tế lớn, xét nghiệm Troponin (I hoặc T) siêu nhạy được các bác sĩ ưu tiên và tin cậy.Tuy nhiên xét nghiệm Troponin thông thường, xét nghiệm Troponin nhanh, hoặc một số chỉ dấu sinh học khác như CK-MB vẫn còn được sử dụng một cách hạn chế.Kinh nghiệm này được cho thấy khá tương tự với một số quốc gia láng giềng như Thái Lan, Malaysia.

Phương pháp

Tại cuộc họp Ban Cố vấn vào đầu tháng 4/2016, các thành viên buổi họp, bao gồm các chuyên gia tim mạch, cấp cứu, xét nghiệm, đã thảo luận về việc thực hành sử sụng xét nghiệm Troponin siêu nhạy, và thống nhất một số khuyến nghị quan trọng trong thực hành lâm sàng đối với xét nghiệm này. Các đồng thuận này được ghi nhận lại sau khi có được sự đồng ý của tất cả các thành viên Ban Cố vấn. Sau buổi họp, các thông tin và bằng chứng y khoa liên quan được bổ sung để củng cố cho từng luận điểm của bản đồng thuận, và được trình xin ý kiến của thống nhất các thành viên Ban Cố vấn trước khi công bố rộng rãi.

 

Kết quả: Các khuyến nghị Ban cố vấn

1.      Sử dụng xét nghiệm Troponin siêu nhạy là cần thiết trong chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp. Việc diễn giải kết quả phải kết hợp với các yếu tố lâm sàng khác

Bằng chứng hỗ trợ:

Các tài liệu khoa học mới gần đây đều đưa bằng chứng ủng hộ và ưu tiên cho việc sử dụng xét nghiệm Troponin siêu nhạy trong chẩn đoán những trường hợp nghi ngờ hội chứng vành cấp không có ST chênh lên[xi]-[xii]. Troponin cũng là dấu ấn sinh học cho cơ tim được khuyến cáo sử dụng trong các định nghĩa về nhồi máu cơ tim của ESC, AHA[xiii], bởi những thay đổi của nồng độ Troponin khi có tổn thương tim mang tính nhạy và đặc hiệu hơn so với các dấu ấn sinh học khác như CK, CK-MB, hoặc myoglobin11-13-[xiv].

Việc sử dụng các dấu ấn sinh học cho tim, trong đó Troponin tim là một ví dụ điển hình, là rất cần thiết để hỗ trợ chẩn đoán. Tuy vậy, không thể quên các yếu tố đánh giá phối hợp khác như: bệnh sử, tiền sử, yếu tố nguy cơ, biểu hiện lâm sàng, thay đổi ECG, và các xét nghiệm hính ảnh học khác phản ánh hoạt động của cơ tim8. Việc phối hợp này là không thể thiếu, vì không phải tất cả bệnh nhân có kết quả Troponin siêu nhạy trên ngưỡng chẩn đoán đều là do hội chứng vành cấp mà là do rất nhiều nguyên nhân khác có khả năng làm tăng Troponin tim8. Tương tự như vậy, nhiều trường hợp bệnh nhân đến sớm trong vòng 3 giờ sau khi khởi phát đau ngực, có thể không có tăng Troponin tim[xv].

2.      Thời gian theo dõi động học là quan trọng trong chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp. Tùy chọn lưu đồ theo dõi sau 3 giờ hoặc sau 1 giờ theo khuyến cáo của ESC 2015, tuy nhiên cần dữ liệu để so sánh trực tiếp giữa hai lưu đồ này

Bằng chứng hỗ trợ:

Nồng độ Troponin tim thay đổi trong suốt quá trình cơ tim bị tổn thương ở các trường hợp hội chứng vành cấp[xvi], và sự thay đổi nồng độ này cũng phản ánh mức độ cơm tim bị tổn thương11.Chính vì thế, các hướng dẫn quốc tế đều ghi nhận việc thực hiện ít nhất hai lần xét nghiệm Troponin tim siêu nhạy trong quá trình đánh giá và điều trị hội chứng vành cấp11-12. Việc theo dõi động học này giúp bác sĩ đánh giá sự thay đổi nồng độ Troponin (bằng xét nghiệm siêu nhạy), làm tăng giá trị tiên đoán âm của xét nghiệm15-[xvii]. Y văn đã cho thấy, việc theo dõi động học giúp tăng khả năng phát hiện nhồi máu cơ tim cấp lên 100% so với chỉ dùng một kết quả Troponin lúc nhập viện (chẩn đoán 88% - 95% trường hợp nhồi máu cơ tim cấp)[xviii]. Nồng độ Troponin ổn định, không có thay đổi động học đang kể được thấy trong các tổn thương tim mạn tính, chẳng hạn trong suy tim13.

Việc lựa chọn theo dõi động học Troponin siêu nhạy sau 3 giờ hay sau 1 giờ kể từ lúc nhập viện, hiện vẫn cần nhiều bằng chứng để ủng hộ lưu đồ nào là tối ưu. Tuy nhiên một điểm rõ nhất là chỉ xét nghiệm Troponin siêu nhạy mới được khuyến cáo trong các lưu đồ theo dõi này. Trong tài liệu mới nhất của Hiệp hội Tim mạch châu Âu, cả hai lưu đồ theo dõi ðộng học Troponin siêu nhạy đều được đề cập, gợi ý những phương án chọn lựa khác nhau tùy điều kiện tại từng cơ sở y tế11.

 

3.      Theo nghiên cứu của tác giả Nicholas Mills, sử dụng ngưỡng cắt riêng theo giới là rất cần thiết, giúp phát hiện tốt hơn nhồi máu cơ tim ở nữ

Bằng chứng hỗ trợ:

Biểu hiện lâm sàng của nam và nữ khác nhau trong các trường hợp hội chứng vành cấp. Nữ giới với hội chứng vành cấp có khuynh hướng lớn tuổi hơn, nhiều bệnh đi kèm hơn, ví dụ tiểu đường, cao huyết áp, rối, v.v…, so với nam giới[xix]-[xx]-[xxi]-[xxii]. Nữ giới với hội chứng vành cấp không ST chênh lên có khuynh hướng ít được xử trí tích cực hơn so với nam giới[xxiii]. Điều này có thể được phản ánh bởi một số yếu tố như: tuổi cao hơn, nhiều bệnh đi kèm hơn, chẩn đoán trễ[xxiv]. Tại các nước Châu Á như Việt Nam, những hỗ trợ, nhận thức bệnh tật của xã hội đối với nữ giới cũng ít và yếu hơn so với nam giới. Nhiều nghiên cứu cho thấy nữ có tỉ lệ tử vong sau hội chứng vành cấp cao hơn nam giới20-21.

Nghiên cứu gần đây nhất của tác giả Nicholas Mills và cộng sự cho thấy rõ việc sử dụng ngưỡng cắt riêng cho hai giới, dựa vào xét nghiệm Troponin I siêu nhạy, giúp phát hiện nhiều hơn gấp 2 lần những trường hợp hội chứng vành cấp ở nữ giới. Nghiên cứu  cũng đồng thời khẳng định nhóm bệnh nhân nữ có nồng độ Troponin bị bỏ sót có tỉ lệ tử vong cao nhất trong suốt thời gian theo dõi. Vì vậy, các tác giả rất ủng hộ việc sử dụng ngưỡng khuyến cáo theo giới riêng biệt cho chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp ở nữ (15,6 ng/L) và nam (34,2ng/L).

 

4.      Bệnh lý thận ít gây ảnh huởng đến kết quả của xét nghiệm Troponin I siêu nhạy

Bằng chứng hỗ trợ:

Bệnh lý tim mạch thường gặp trên những bệnh nhân có rối loạn chức năng thận nặng. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy nồng độ Troponin tăng trên các bệnh nhân này dự báo những biến cố xấu về sau. Tuy nhiên, sự tăng Troponin này có thể không phải do tắc nghẽn mạch vành hay tiên lượng khả năng tử vong do hội chứng vành cấp[xxv]-[xxvi].Ở bệnh nhân suy thận mạn đang lọc thận và không có triệu chứng mạch vành cấp, TnT dương tính khoảng 30-70%. TnI cũng tăng trong suy thận mạn nhưng ít hơn TnT (<5%), có thể là do trọng lượng phân tử nhỏ hơn.

Các nghiên cứu cho thấy sự tăng troponin ở bệnh nhân suy thận mạn có nguồn gốc từ tim không liên quan gì đến bệnh cơ trong suy thận. Tăng TnT thường gặp hơn TnI. Các dữ kiện gần đây ghi nhận nồng độ troponin tăng ở bệnh nhân suy thận mạn không có triệu chứng đau ngực phản ánh các ổ vi nhồi máu dưới lâm sàng. Ngoài ra, bệnh nhân suy thận mạn thường kèm suy tim sung huyết mạn và tăng huyết áp, có thể làm tăng troponin[xxvii]. Cơ chế chính làm tăng troponin bệnh nhân suy thận vẫn chưa được hiểu rõ. Có thể là do phì đại thất trái, rối loạn chức năng nội mạc, mất tính liên tục của màng tế bào cơ tim làm troponin thoát ra ngoài, troponin được giải phóng do cơ bị căng và giảm đào thãi qua thận...[xxviii]

Một nghiên cứu gần đây của Twerenbold và công sự cho thấy ngay cả khi sử dụng xét nghiệm Troponin siêu nhạy, Troponin T cũng có khuynh hướng tăng nhiều hơn so với Troponin I trên các bệnh nhân có eGRF < 60 ml/min/1.73 /m2, khiến bác sĩ dễ nhầm lẫn với hội chứng vành cấp[xxix].Các tác giả cũng đồng thời đề nghị ngưỡng cắt chẩn đoán cho xét nghiệm Troponin siêu nhạy để chẩn đoán hội chứng vành cấp trên nhóm bệnh nhân này. Theo đó, Troponin I siêu nhạy không bị ảnh hưởng đáng kể, trong khi Troponin T siêu nhạy cần chỉnh ngưỡng cắt lên gấp 2 lần để giảm thiểu ảnh hưởng của thận lên sự tăng Troponin29.

5.      Ưu tiên sử dụng Troponin siêu nhạy chạy tại phòng xét nghiệm hơn là làm tại giường. 

Bằng chứng hỗ trợ:

Xét nghiệm Troponin tại giường có vai trò nhất định trong hỗ trợ chẩn đoán HCVC nhờ vào tính chất phù hợp cấp cứu, cho kết quả nhanh chóng.Tuy vậy, việc sử dụng cần phải lưu ý kỹ các yếu tố bất lợi như độ nhạy thấp, độ chính xác thấp, giá trị tiên đoán âm không cao.Bên cạnh đó, đa phần các xét nghiệmtại giường đều không được xem là xét nghiệm có độ nhạy cao, trong khi các khuyến cáo hiện tại đều ưu tiên sử dụng những xét nghiêm độ nhạy cao này.[xxx]-[xxxi]

Kết luận:

Với sự gia tăng về gánh nặng bệnh lý tim mạch, đặc biệt nhồi máu cơ tim, vai trò của xét nghiệm trong hỗ trợ chẩn đoán là đặc biệt quan trọng. Các thế hệ xét nghiệm Troponin đặc hiệu cho cơ tim (Troponin I và Troponin T) ngày càng được cải thiện giúp tối ưu hóa việc chẩn đoán và theo dõi điều trị HCVC. Xét nghiệm Troponin I độ nhạy cao được khuyến cáo sử dụng vì tính chất chính xác, cho phép đánh giá nồng độ Troponin tim ở từng giới riêng biệt, ít bị ảnh hưởng bởi bệnh lý thận.

 

Tài liệu tham khảo

1.    Ganongs Review of Human physiology. 24th edition,. ISBN 978-0-07-178003-2: The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2012.
2.    Antman EM. Decision making with cardiac troponin tests.N Engl J Med. 2002 Jun 27. 346(26):2079-82.
3.    Gibbons, R., et al., J Am Coll Cardiol ,1999; 33:2092-2197
4.    J. Mair High-sensitivity cardiac troponins in everyday clinical practiceWorld J Cardiol, 6 (2014), pp. 175–182
5.    P. Singh, A.K. Nigam, A.K. Gupta, et al. Cardiac biomarkers: when to test? – physician perspective JIACM, 12 (2011), pp. 117–121
6.    E.A. Amsterdam, N.K. Wenger, R.G. Brindis, et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non–ST-elevation acute coronary syndromesJ Am Coll Cardiol, 64 (2014), pp. e139–e228
7.    L.P. Roppolo, R. Fitzgerald, J. Dillow, et al.A comparison of troponin T and troponin I as predictors of cardiac events in patients undergoing chronic dialysis at a Veteran's Hospital: a pilot studyJ Am Coll Cardiol, 34 (1999), pp. 448–454
8.    K. Thygesen, J.S. Alpert, A.S. Jaffe, et al. Third universal definition of myocardial infarction Eur Heart J, 33 (2012), pp. 2551–2567
9.    J. Sanchis, S. García-Blas, L. Mainar, et al.High-sensitivity versus conventional troponin for management and prognosis assessment of patients with acute chest painHeart, 100 (2014), pp. 1591–1596
10.    M. Roffi, C. Patrono, J.P. Collet, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC) Eur Heart J, 37 (2015), pp. 267–315
11.    Roffi, M., C. Patrono, J. P. Collet, et al. 2016. '2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC)', Eur Heart J, 37: 267-315.
12.    Amsterdam, E. A., N. K. Wenger, R. G. Brindis, et al. 2014. '2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines', J Am Coll Cardiol, 64: e139-228.
13.    Thygesen, K., J. S. Alpert, A. S. Jaffe, et al. 2012. 'Third universal definition of myocardial infarction', J Am Coll Cardiol, 60: 1581-98.
14.    Jaffe, A. S., and L. Babuin. 2006. 'Defining myocardial infarction.' in D. A. Morrow (ed.), Cardiovascular Biomarkers: Pathophysiology and Disease Management (Humana Press Inc.: Totowa, NJ).
15.    Hoeller, R., M. Rubini Gimenez, T. Reichlin, R. Twerenbold, C. Zellweger, B. Moehring, K. Wildi, M. Freese, C. Stelzig, B. Hartmann, M. Stoll, T. Mosimann, M. Reiter, P. Haaf, M. Mueller, B. Meller, T. Hochgruber, C. Balmelli, S. M. Sou, K. Murray, H. Freidank, S. Steuer, J. Minners, S. Osswald, and C. Mueller. 2013. 'Normal presenting levels of high-sensitivity troponin and myocardial infarction', Heart, 99: 1567-72.
16.    Keller, T., T. Zeller, F. Ojeda, S. Tzikas, L. Lillpopp, C. Sinning, P. Wild, S. Genth-Zotz, A. Warnholtz, E. Giannitsis, M. Mockel, C. Bickel, D. Peetz, K. Lackner, S. Baldus, T. Munzel, and S. Blankenberg. 2011. 'Serial changes in highly sensitive troponin I assay and early diagnosis of myocardial infarction', JAMA, 306: 2684-93.
17.    Rubini Gimenez, M., R. Hoeller, T. Reichlin, C. Zellweger, et al. 2013.'Rapid rule out of acute myocardial infarction using undetectable levels of high-sensitivity cardiac troponin', Int J Cardiol, 168: 3896-901.
18.    Keller, T., T. Zeller, D. Peetz, S. Tzikas, A. Roth, E. Czyz, C. Bickel, S. Baldus, A. Warnholtz, M. Frohlich, C. R. Sinning, M. S. Eleftheriadis, P. S. Wild, R. B. Schnabel, E. Lubos, N. Jachmann, S. Genth-Zotz, F. Post, V. Nicaud, L. Tiret, K. J. Lackner, T. F. Munzel, and S. Blankenberg. 2009. 'Sensitive troponin I assay in early diagnosis of acute myocardial infarction', N Engl J Med, 361: 868-77.
19.    El-Menyar, A., M. Zubaid, W. Rashed, W. Almahmeed, J. Al-Lawati, K. Sulaiman, A. Al-Motarreb, H. Amin, S. R, and J. Al Suwaidi. 2009. 'Comparison of men and women with acute coronary syndrome in six Middle Eastern countries', Am J Cardiol, 104: 1018-22.
20.    Gao, F. , C. S. P. Lam, L. L. Sim, T. H. Koh, D. Foo, H. Y. Ong, K. L. Tong, H. C. Tan, D. Machin, K. S.  Wong, M. Y. Y. Chan, and T. S. J. Chua. 2015. 'Impact of the joint association between sezx, age and diabetes on long-term mortality after acute myocardial infarction', BMC Public Health, 15: 308.
21.    Hong, J. S., and H. C. Kang. 2015. 'Sex Differences in the Treatment and Outcome of Korean Patients With Acute Myocardial Infarction Using the Korean National Health Insurance Claims Database', Medicine (Baltimore), 94: e1401.
22.    Heer, T., R. Schiele, S. Schneider, A. K. Gitt, H. Wienbergen, M. Gottwik, U. Gieseler, T. Voigtlander, K. E. Hauptmann, S. Wagner, and J. Senges. 2002. 'Gender differences in acute myocardial infarction in the era of reperfusion (the MITRA registry)', Am J Cardiol, 89: 511-7.
23.    Blomkalns, A. L., A. Y. Chen, J. S. Hochman, et al. 2005. 'Gender disparities in the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: large-scale observations from the CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines) National Quality Improvement Initiative', J Am Coll Cardiol, 45: 832-7.
24.    Loboz-Grudzien, K., and J. Jaroch. 2011. 'Women with acute coronary syndromes have a worse prognosis - why? The need to reduce 'treatment-seeking delay'', Cardiol J, 18: 219-21.
25.    AppleFS,MurakamiMM,PearceLA,HerzogCA.Predictivevalueof cardiactroponinIandTforsubsequentdeathinend-stagerenaldisease.Circulation2002;106:2941–5.
26.    KhanNA,Hemmelgarn BR,TonelliM,Thompson CR,LevinA. PrognosticvalueoftroponinTandIamongasymptomaticpa-tientswithend-stagerenaldisease:ameta-analysis.Circulation 2005;112:3088–96.
27.    
28.    Use of Cardiac Markers in the Emergency Department. http://emedicine.medscape.com/article/811905-overview
29.    Diris, JH, Hackeng, CM, Kooman, JP, Pinto, YM. Impaired renal clearance explains elevated troponin T fragments in hemodialysis patients. Circulation 2004; 109:23.
30.    Circulation. 2015;131:2041-2050. DOI: 0.1161/CIRCULATIONAHA.114.014245
31.    Mueller C. Biomarkers and acute coronary syndromes: an update. Eur Heart J 2014;35:552–556.
Apple FS. A new season for cardiac troponin assays: its time to keep a scorecard. Clin Chem 2009;55:1303–1306.