slogan

 
 

TỔNG QUAN CÁC VẤN ĐỀ TIM MẠCH HỌC

Trong 10 năm trở lại đây, chúng ta ít thấy những thay đổi lớn trong điều trị suy tim. Nhưng năm nay sẽ có những biến động nhất định do những nghiên cứu vừa công bố trong thời gian vừa qua. Những nghiên cứu này sẽ làm cho chúng ta thay đổi về cách thức điều trị suy tim trong một vài năm tới.

 

TS. BS. Phạm Như Hùng

 

Kết thúc kỷ nguyên ức chế men chuyển trong điều trị suy tim.

Từ khi ra đời, ức chế men chuyển đã là hòn đá tảng trong điều trị suy tim trong nhiều năm qua. Một đơn thuốc điều trị suy tim bắt buộc phải có một thuốc ức chế men chuyển nếu không có chống chỉ định. Các khuyến cáo đều đưa ức chế men chuyển là sự lựa chọn hàng đầu cho bệnh nhân suy tim [1,2].

Tuy nhiên, tất cả sẽ thay đổi qua một nghiên cứu mới công bố thời gian vừa qua là thử nghiệm PARADIGM - HF [3].  Thử nghiệm này công bố hiệu quả của LCZ696, là nhóm thuốc đầu tiên ức chế neprilysin. Neprilysin, một endopeptidase (peptidase ly giải các acid amin không ở đầu tận) trung gian, thoái triển từ một vài peptides nội sinh như peptides lợi niệu, bradykinin và adrenomedullin [4-5]. Trước đó 2 thử nghiệm nhỏ đăng trên tờ Lancet [6-7] đã cho thấy hiệu quả hơn hẳn của LCZ696 trên huyết động khi so với ức chế thụ thể ở bệnh nhân tăng huyết áp và suy tim. Thử nghiệm PARADIGM - HF [3] là một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên so sánh 8442 bệnh nhân suy tim có độ NYHA II-IV, có phân số tống máu dưới 40% được tiếp nhận hoặc LCZ696 (liều 200mg 2 lần/ngày) hoặc enalapril (liều 10 mg 2 lần/ngày). Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp tử vong do tim mạch hoặc nhập viện do suy tim. Thử nghiệm này đã dừng sớm hơn so với dự định (thời gian theo dõi trung bình 27 tháng) do lợi điểm vượt trội của LCZ696. Khi so với enalapril, LCZ696 giảm tiêu chính chính lên đến 20% và giảm tỷ lệ tử vong toàn bộ lên đến 16%. Thuốc này thích ứng tốt, không làm tăng phù niêm, ít ca làm tồi chức năng thận. Tuy nhiên, thuốc này làm hạ huyết áp nhiều hơn. Do vậy, khá nhiều bệnh nhân bị tụt huyết áp đã loại bỏ khỏi nghiên cứu này trong pha 2 của nghiên cứu, nên điều này có thể làm chút ít sai lệch trong kết quả về LCZ696. Nhưng thực sự, kể từ khi thử nghiệm CONSENSUS công bố năm 1987, đây là thuốc đầu tiên cho thấy có kết quả vượt trên enalapril trong điều trị suy tim. Nhiều khả năng thuốc mới này sẽ thay thế ức chế men chuyển trong điều trị suy tim trong tương lai gần. Đến khi các guidelines và các hãng dược phẩm đưa thuốc vào lâm sàng, các thày thuốc chúng ta sẽ có điều kiện nhiều hơn để xem xét kỹ các thử nghiệm về LCZ696.

Bổ xung sắt trong điều trị suy tim.

Thiếu máu đã được chúng ta biết và xem xét khá nhiều trong điều trị suy tim. Trước đây, việc điều trị erythropoietin trong suy tim đã không cho chúng ta kết quả như mong đợi [8]. Gần đây, sự quan tâm nhiều hơn đến tình trạng thiếu sắt trên bệnh nhân suy tim [9-10]. Dù hiện nay, cơ chế thiếu máu thiếu sắt trong suy tim vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ. Một số cơ chế được cho là có thể gây ra hiện tượng này là giảm hấp thu sắt, hoặc gia tăng mất sắt trên đường tiêu hóa [11]. Thiếu sắt có thể làm giảm chất lượng cuộc sống, tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân suy tim[9,10]. Thử nghiệm COMFIRM HF chứng minh lợi điểm của tiêm tĩnh mạch sắt trên triệu chứng, khả năng gắng sức, chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân suy tim có và không có thiếu máu [12]. Thử nghiệm này là một thử nghiệm mù đôi, đối chứng với giả dược trên 304 bệnh nhân suy tim với EF <45% có thiếu sắt. Bệnh nhân được ngẫu nhiên tiếp nhận sắt đường tĩnh mạch hoặc dùng giả dược trong 52 tuần. Nhóm bệnh nhân dùng sắt đã cải thiện rõ ràng khả năng gắng sức, triệu chứng và chất lượng cuộc sống cũng như giảm nguy cơ nhập viện do suy tim. Thử nghiệm CONFIRM-HF tái xác nhận kết quả của thử nghiệm trước đó là FAIR-HF [13]. Cũng như thử nghiệm FAIR-HF, thử nghiệm CONFIRM khó khăn khi xác định có phải là thử nghiệm mù không do tiêu chí đánh giá của cả hai khá nhẹ nhàng. Cả hai thử nghiệm này đều là thử nghiệm nhỏ nên không đánh giá được hiệu quả trên tỷ lệ tử vong. Đến thời điểm hiện tại, khi nghiên cứu này chưa ra đời khuyến cáo về bù sắt cho bệnh nhân suy tim còn rất yếu do thiếu các bằng chứng lâm sàng. Hy vọng rằng với bằng chứng lâm sàng mạnh hơn cùng các nghiên cứu có thời gian theo dõi dài hơn sẽ giúp đưa chỉ định này vào guideline điều trị suy tim.

Serelaxin trong suy tim cấp.

Serelaxin trong thử nghiệm RELAX-AHF đã chứng minh hiệu quả trong giảm triệu chứng khó thở và tử vong nhưng không làm giảm tái nhập viện vì suy tim ở bệnh nhân suy tim cấp [14]. Thử nghiệm RELAX-AHF 2 là thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, có đối chứng giả dược trên 63 bệnh nhân suy tim cấp [15]. Thử nghiệm đã cho thấy serelaxin làm giảm rõ ràng áp lực động mạch phổi bít sau 8 giờ đầu tiên truyền thuốc, nhưng không có hiệu quả trong thay đổi cung lượng khi so với giả dược. Phân tích nhóm từ thử nghiệm RELAX-AHF cũng cho thấy hiệu quả tương tự của serelaxin ở bệnh nhân phân số tống máu thất trái giảm và phân số tống máu thất trái bảo tồn [16]. Một bài báo khác cũng cho thấy ở nhóm serelaxin ít phải dùng lợi tiểu hơn cũng như ít giảm cân hơn, vì thế cho thấy serelaxin có tác dụng làm tăng đáp ứng lợi tiểu [17].

Dụng cụ cấy trong bệnh nhân suy tim.

Các guideline năm 2012 và 2013 của Mỹ và Châu âu vẫn chỉ định cấy máy tạo nhịp tái đồng bộ tim (CRT) cho bệnh nhân có QRS rộng. Tuy nhiên thử nghiệm MADIT-CRT [18] đã chứng minh cho thấy việc cấy máy tạo nhịp tái đồng bộ tim không có hiệu quả ở bệnh nhân không có blốc nhánh trái. Thử nghiệm này tiến hành trên 1820 bệnh nhân suy tim nhẹ- trung bình với NYHA I-II; phân số tống máu <30% và khoảng QRS 130 ms hoặc hơn. Sau 2,4 năm theo dõi, máy tạo nhịp tái đồng bộ tim đã làm giảm 41% tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân có blốc nhánh trái. Kết hợp với những Guideline hiện hành, việc chỉ định điều trị bằng máy tạo nhịp tái đồng bộ tim chỉ nên tiến hành ở những bệnh nhân QRS rộng có blốc nhánh trái.

Đến thời điểm năm ngoái, các số liệu vẫn chưa đủ để chứng minh sự cần thiết phải theo dõi tại nhà (remote monitor) là cần thiết cho chẩn đoán và điều trị bệnh nhân suy tim. Nhưng gần đây, một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã cho thấy hiệu quả của việc theo dõi tại nhà cho bệnh nhân cấy ICD hoặc CRT-D cho bệnh nhân suy tim. Thử nghiệm này [19] gồm 664 bệnh nhân cấy ICD hoặc CRT-D với tiêu chí đánh giá chính là tích hợp tỷ lệ tử vong toàn bộ, nhập viện vì suy tim, thay đổi độ NYHA và thay đổi tự đánh giá toàn bộ của bệnh nhân. Sau 1 năm, 63 (18,9%) trong 333 bệnh nhân nhóm có theo dõi tại nhà so với 90 (27,2%) trong 331 bệnh nhân ở nhóm chứng có điểm phối hợp tồi đi (p=0,013; OR: 0,63, 95% CI:0,43-0,90). Như vậy, với dụng cụ cấy cho suy tim (ICD hoặc CRT-D) có phần theo dõi ở nhà sẽ tốt hơn cho những bệnh nhân suy tim.

Kỹ thuật kích thích giao cảm kéo dài.

Một kỹ thuật mới áp dụng trong thời gian gần đây được nghiên cứu trong suy tim là kích thích thần kinh giao cảm kéo dài để làm gia tăng trương lực phế vị cho bệnh nhân suy tim. Kỹ thuật này được làm bằng cấy một máy giống máy tạo nhịp tim và nối với thần kinh giao cảm phế vị bên phải (hình 1). Cường độ kích thích lúc đầu là 1,24 mA và tăng lên 1,42 mA sau 3 tháng [20]. Sau 6 tháng điều trị, thử nghiệm NECTAR-HF [20] cho thấy không có sự khác biệt trên tiêu chí đánh giá chính là thay đổi đường kính cuối tâm trương thất trái giữa nhóm có kích thích (máy bật) và nhóm không có kích thích (máy tắt). Tuy nhiên, ở nhóm bệnh nhân có kích thích đã cho thấy làm cải thiện rõ ràng triệu chứng và chất lượng cuộc sống. Việc áp dụng phương thức này cho bệnh nhân suy tim vẫn còn chờ đợi một số thử nghiệm đang tiến hành sẽ công bố trong thời gian tới.  

Hình 1. Kích thích giao cảm kéo dài. 

 

Tương lai của điều trị suy tim bằng gen.

Một số nghiên cứu về điều trị gen đang tiến hành trên bệnh nhân suy tim. Một nghiên cứu về truyền gen SERCA2a vào trong mạch vành ở bệnh nhân suy tim nặng. Trên bệnh nhân suy tim, mức độ và hoạt động của SERCA2a giảm, góp phần trực tiếp làm giảm co và giãn của cơ tim. Gần đây, thử nghiệm CUPID [21], một thử nghiệm pha II, ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh với giả dược nghiên cứu hiệu quả của SERCA2a so với giả dược trên 39 bệnh nhân suy tim nặng. Sau 3 năm theo dõi, nguy cơ tái phát các biến cố tim mạch (nhồi máu cơ tim, suy tim tồi đi, nhập viện do suy tim, dùng dụng cụ trợ thất, thay tim và tử vong) đã giảm 82% ở nhóm dùng liều cao khi so với giả dược (p=0,048). Tuy nhiên, nghiên cứu không thông báo về độ an toàn sau 3 năm theo dõi.

 

Tài liệu tham khảo.

1. Yangcy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure. Circulation. 2013; 128: e240-e327.
2. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012

3. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, et al. Angiotensinneprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371: 993–1004.

4. Cruden NL, Fox KA, Ludlam CA, Johnston NR, Newby DE. Neutral endopeptidase inhibition augments vascular actions of bradykinin in patients treated with angiotensin-converting enzyme inhibition. Hypertension 2004;44:913-8.
5. Wilkinson IB, McEniery CM, Bongaerts KH, MacCallum H, Webb DJ, Cockcroft JR. Adrenomedullin (ADM) in the human forearm vascular bed: effect of neutral endopeptidase inhibition and comparison with proadrenomedullin NH2-terminal 20 peptide (PAMP). Br J Clin Pharmacol 2001;52:159-64.

6. Ruilope LM, Dukat A, Bửhm M, Lacourciốre Y, Gong J, Lefkowitz MP. Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomised, double-blind, placebo-controlled, active comparator study. Lancet  2010;375:1255-66.

7. Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet 2012;380:1387-95.

8. van der Meer P, Groenveld HF, Januzzi Jr JL, van Veldhuisen DJ. Erythropoietin treatment in patients with chronic heart failure: a meta-analysis. Heart 2009;95:1309–14.

9. Klip IT, Comin-Colet J, Voors AA, Ponikowski P, et al.Iron deficiency in chronic heart failure: an international pooled analysis. Am Heart J 2013;165:575-582.
10. Okonko DO, Mandal AKJ, Missouris CG, Poole-Wilson PA Disordered iron homeostasis in chronic heart failure: prevalence, predictors, and relations to anemia, exercise capacity, and survival. J Am Coll Cardiol 2011;58:1241-1251.
11.Van Veldhuisen DJ, Anker SD, Ponikowski P, Macdougall IC. Anemia and iron deficiency in heart failure: mechanisms and theraputic approaches. Nature Rev Cardiol 2011;8:485-493.
12. Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J, Ertl G, Komajda M, Mareev V et al. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J 2014;

13. Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, Willenheimer R, Dickstein K, DrexlerHet al. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency.NEngl J Med 2009;361:2436–2448.

14. Teerlink JR, Cotter G, Davison BA, Felker GM, Filippatos G, GreenbergBH et al. Serelaxin,
recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAXAHF):a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2013;381:29–39.

15. Ponikowski P, MitrovicV, Ruda M, Fernandez A, Voors AA, Vishnevsky A et al.Arandomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre study to assess haemodynamic
effects of serelaxin in patients with acute heart failure. Eur Heart J 2014; 35:431–441.

16. Filippatos G, Teerlink JR, Farmakis D, Cotter G, Davison BA, Felker GM et al. Serelaxin
in acute heart failure patients with preserved left ventricular ejection fraction: results from the RELAX-AHF trial. Eur Heart J 2014;35:1041–1050.

17. Voors AA, Davison BA, Teerlink JR, Felker GM, Cotter G, FilippatosGet al. Diuretic response in patients with acute decompensated heart failure: characteristics and clinical outcome-an analysis from RELAX-AHF. Eur J Heart Fail 2014;16:1230–1240.

18. Goldenberg I, Kutyifa V, Klein HU, Cannom DS, Brown MW, Dan A, Daubert JP, et al. Survival with cardiac-resynchronization therapy in mild heart failure. N Engl J Med 2014;370:1694–1701.

19. Hindricks G, Taborsky M, Glikson M, Heinrich U, Schumacher B, Katz A et al. Implant-based multiparameter telemonitoring of patients with heart failure (IN-TIME): a randomised controlled trial. Lancet 2014;384:583–590.

20. Zannad F, De Ferrari GM, Tuinenburg AE, Wright D, Brugada J, Butter C et al. Chronic vagal stimulation for the treatment of low ejection fraction heart failure: results of the neural cardiac therapy for heart failure (NECTAR-HF) randomized controlled trial. Eur Heart J 2014;

21. Zsebo K, Yaroshinsky A, Rudy JJ,Wagner K, Greenberg B, JessupMet al. Long-term effects ofAAV1/SERCA2a gene transfer in patients with severe heart failure: analysis of recurrent cardiovascular events and mortality. Circ Res 2014;114:101–108.