Liệu pháp kháng tiểu cầu cho người cao tuổi - TIM MẠCH HỌC

slogan

 
 

TỔNG QUAN CÁC VẤN ĐỀ TIM MẠCH HỌC

Với sự phát triển của kinh tế và chăm sóc y tế, tuổi thọ dân số ngày càng tăng. Số người trên 60 tuổi trên toàn cầu ước tính sẽ đạt 2 tỉ vào năm 2050.1

 

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

 

Riêng tại Việt Nam, trong giai đoạn 1979-2009 tỉ lệ người trên 60 tuổi tăng trung bình 0,06% mỗi năm nhưng kể từ năm 2009 tỉ lệ này tăng 0,7% mỗi năm.2 Theo dự báo trước đây, đến 2015 Việt Nam mới bước vào giai đoạn già hóa dân số (người cao tuổi chiếm 10% tổng dân số), tuy nhiên trên thực tế năm 2011 Việt Nam đã bước qua ngưỡng này.2 Hội chứng mạch vành cấp và đặt stent mạch vành chương trình, hai chỉ định chính của liệu pháp kháng tiểu cầu kép, rất thường gặp ở người cao tuổi. Việc sử dụng thuốc chống huyết khối nói chung và kháng tiểu cầu nói riêng ở người cao tuổi có một số điểm cần lưu ý liên quan với dược động lực học, tương tác thuốc và những bệnh lý kèm theo.

THAY ĐỔI CHỨC NĂNG CƠ QUAN THEO TUỔI VÀ HỆ QUẢ VỀ MẶT DƯỢC LÝ

  Hệ thống cầm máu-đông máu có nhiều thay đổi ở người cao tuổi, có thể góp phần cả vào nguy cơ sinh huyết khối lẫn vào nguy cơ chảy máu (bảng 1).3 Khi dùng bất cứ một thuốc nào cho người cao tuổi, bác sĩ điều trị cũng phải tính đến những thay đổi chức năng của các cơ quan có ảnh hưởng đến dược động học của thuốc. Giảm lưu lượng máu đến gan cũng như những thay đổi về kích thước và cấu trúc gan làm giảm hoạt tính của cytochrome P450 (CYP) 1, 2C4 và 2D6.4,5 Chức năng thận và lưu lượng máu đến thận giảm, cấu trúc các nephron bị biến đổi và lượng nước cũng như khối lượng nạc của cơ thể giảm.6,7 Một số tình trạng bệnh lý như viêm phổi hay suy tim xuất hiện trên nền rối loạn chức năng thận mạn có thể gây giảm cấp tính thanh thải creatinin và có ảnh hưởng quan trọng đến các thuốc chống huyết khối thải chủ yếu qua thận (như heparin trọng lượng phân tử thấp, fondaparinux, bivalirudin, dabigatran, eptifibatide và tirofiban). Chức năng thận của người cao tuổi cần được ước tính bằng những công thức có bao gồm tuổi và cân nặng vì ước tính chức năng thận chỉ dựa vào nồng độ creatinin/huyết thanh ở người cao tuổi thường cho kết quả cao hơn thực tế.8,9 Nói chung, những thay đổi chức năng của các cơ quan gia tăng sự biến thiên của từng cá thể trong đáp ứng với thuốc, tăng độc tính của thuốc và có thể làm giảm đi lợi ích lâm sàng ròng của các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp như warfarin.10 Bảng 2 tóm tắt các thay đổi chức năng của các cơ quan liên quan với tuổi cao và hệ quả về mặt dược lý của các thay đổi này.11

Bảng 1:Những thay đổi của hệ thống cầm máu-đông máu ở người cao tuổi

Yếu tố

 Ảnh hưởng của tuổi cao

Các yếu tố đông máu

  Fibrinogen

  Yếu tố VII

  Yếu tố VIII

 

          ­

          ­

          ­

Hệ thống tiêu sợi huyết

  PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor-1)

  Chất ức chế tiêu sợi huyết hoạt hóa bởi thrombin

  Plasminogen

 

          ­

          ­

          ¯(ở nữ giới)

Các yếu tố chống huyết khối

  Protein C

  Antithrombin

  Chất ức chế đường yếu tố mô

 

          ­(ở nữ giới)

          ­(ở nữ giới)

          ­(ở nữ giới)

 

Bảng 2:  Các thay đổi chức năng của cơ quan liên quan với tuổi cao và hệ quả về mặt dược lý

Thay đổi sinh lý

Hệ quả về mặt dược lý

Ống tiêu hóa

  Tăng nhẹ pH dạ dày

  Sự làm trống dạ dày chậm lại

  Giảm lưu lượng máu đến nội tạng

  Giảm diện tích hấp thu

  Giảm nhu động

 

Giảm nhẹ hấp thu (hiếm khi có ý nghĩa lâm sàng)

Sinh khả dụng/hòa tan khác nhau của các thuốc nhạy với pH

Thành phần cơ thể và phân bố thuốc

  Tăng lượng mỡ và/hoặc giảm khối lượng nạc

  Tăng 10-15% tổng lượng nước

  Giảm khoảng 10% albumin huyết thanh

  a1-acid glycoprotein ổn định hoặc tăng

 

Tăng Vd và T1/2 của thuốc tan trong mỡ

Giảm Vd và tăng nồng độ thuốc tan trong nước

Tăng phần tự do trong huyết tương của thuốc có tính axít gắn kết protein mạnh

Phần tự do của thuốc có tính kiềm thay đổi

Gan

  Giảm 30-50% lưu lượng máu

  Giảm 20-40% khối tế bào gan có chức năng

  Cấu trúc biến đổi

 

Chuyển hóa thì đầu có hiệu quả giảm

Một số họ enzyme pha I bị giảm hoạt tính

Các enzyme pha II thường không bị ảnh hưởng

Thận

  Giảm lưu lượng máu

  Giảm độ lọc cầu thận

  Biến đổi cấu trúc mô

 

Giảm đào thải

Ghi chú: Vd = thể tích phân bố; T1/2 = thời gian bán loại thải.

DÙNG THUỐC KHÁNG TIỂU CẦU CHO NGƯỜI CAO TUỔI

1- ASPIRIN

  Nếu như lợi ích của aspirin trong phòng ngừa thứ phát bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch không có gì phải bàn cãi, lợi ích của thuốc trong phòng ngừa tiên phát chưa được chứng minh. Trong nghiên cứu mới nhất về phòng ngừa tiên phát bằng aspirin là JPPP (Japanese Primary Prevention Project), 14 464 người Nhật tuổi 60-85 có tăng huyết áp, rối loạn lipid máu hoặc đái tháo đường được phân ngẫu nhiên cho dùng aspirin 100 mg/ngày hoặc không dùng aspirin. Kết quả JPPP được công bố năm 2014 cho thấy aspirin không giảm các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim (NMCT) hoặc đột quị.12 Aspirin ngay cả ở liều thấp vẫn làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa trên. Nguy cơ này tăng vọt ở những bệnh nhân tuổi trên 70, nhất là nếu bệnh nhân có dùng đồng thời một thuốc kháng viêm không steroid (thường gặp do tình trạng thoái hóa khớp kèm theo).13,14

    Theo khuyến cáo của nhóm chuyên gia về huyết khối của Hội Tim Châu Âu, aspirin liều thấp dài hạn được khuyên dùng cho người cao tuổi có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch, trừ khi có chống chỉ định liên quan với dị ứng, chảy máu tiến triển hoặc tiền sử chảy máu nội sọ.11

2- NHÓM THIENOPYRIDINE

   Thuốc nhóm thienopyridine là những tiền dược với chất chuyển hóa gắn vào và ức chế không hồi phục các thụ thể P2Y12 của tiểu cầu. Clopidogrel được dùng thay thế cho aspirin ở bệnh nhân mạch vành ổn định không dung nạp aspirin và được dùng phối hợp với aspirin sau hội chứng mạch vành cấp và sau đặt stent mạch vành chương trình.15,16 Trong nghiên cứu CLARITY-TIMI 28 chứng minh lợi ích của liều nạp 300 mg clopidogrel ở bệnh nhân NMCT cấp ST chênh lên được điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết, tuổi trên 75 là một tiêu chuẩn loại trừ.17 Do vậy, liều nạp 300 mg clopidogrel không được khuyến cáo cho bệnh nhân NMCT cấp ST chênh lên trên 75 tuổi được điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết.

  Trong nghiên cứu TRITON-TIMI 38 thực hiện trên 13 608 bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, prasugrel (liều nạp 60 mg, duy trì 10 mg/ngày) có hiệu quả ngừa chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT và đột quị cao hơn so với clopidogrel.18 Tuy nhiên prasugrel lại làm tăng nguy cơ chảy máu nặng, bao gồm chảy máu gây chết và chảy máu đe dọa tính mạng, đặc biệt là ở người trên 75 tuổi và người có tiền sử đột quị/cơn thiếu máu não thoáng qua.18 Cơ quan quản lý Dược Châu Âu (European Medicines Agency – EMA) và cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ (Food and Drug Administration – FDA) chấp thuận cho dùng liều prasugrel 5 mg/ngày cho người trên 75 tuổi dựa vào một phân tích dưới nhóm kết quả của TRITON-TIMI 38 cho thấy người trên 75 tuổi có nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của prasugrel cao hơn 19% so với người trẻ hơn.19 Bảng 3 tóm tắt các khuyến cáo dùng thuốc kháng tiểu cầu uống do nhóm chuyên gia về huyết khối của Hội Tim Châu Âu đưa ra.

Bảng 3:  Khuyến cáo dùng thuốc kháng tiểu cầu uống cho người cao tuổi (ESC 2015)11

Thuốc

Liều được chấp thuận (chỉ định)

Giảm liều ở người cao tuổi

Lưu ý ở người cao tuổi hoặc có tiền sử đột quị

Aspirin

75-100 mg/ngày duy trì (phòng ngừa thứ phát các biến cố mạch máu)

 

Trong phòng ngừa tiên phát:

- Lợi ích so với nguy cơ không được xác định

- Không có lợi ở người Nhật cao tuổi

- Các thử nghiệm trên dân số phương Tây đang được tiến hành

Clopidogrel

75 mg/ngày duy trì (hội chứng mạch vành cấp, stent mạch vành)

 

Tuổi ≥ 75: không dùng liều nạp 300 mg với thuốc tiêu sợi huyết trong NMCT cấp ST chênh lên

Prasugrel

10 mg/ngày duy trì (can thiệp mạch vành qua da /hội chứng mạch vành cấp)

Liều 5 mg/ngày được EMA/FDA chấp thuận cho người ≥ 75 tuổi

Chống chỉ định nếu có tiền sử đột quị/cơn thiếu máu não thoáng qua, bao gồm chảy máu nội sọ

Ticagrelor

90 mg x 2/ngày duy trì (hội chứng mạch vành cấp)

 

Thận trọng nếu bệnh phổi mạn tắc nghẽn/hen phế quản

Chống chỉ định nếu có tiền sử chảy máu nội sọ

Vorapaxar

2,5 mg/ngày (sau nhồi máu cơ tim, bệnh động mạch ngoại vi)

 

Thận trọng ở người cao tuồi

Chống chỉ định nếu có tiền sử đột quị/cơn thiếu máu não thoáng qua, bao gồm chảy máu nội sọ

 

3- TICAGRELOR

  Ticagrelor là một thuốc ức chế có hồi phục thụ thể P2Y12 của tiểu cầu, được khuyến cáo ưu tiên hơn clopidogrel cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên (bất kể chiến lược điều trị) và bệnh nhân NMCT cấp ST chênh lên được can thiệp mạch vành qua da thì đầu.20,21 Nghiên cứu bản lề chứng minh tính ưu việt của ticagrelor so với clopidogrel trong hội chứng mạch vành cấp là PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes).22 PLATO là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Tiêu chuẩn chọn bệnh là hội chứng mạch vành cấp có hoặc không có ST chênh lên với triệu chứng bắt đầu trong vòng 24 giờ trước. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng ticagrelor (liều nạp 180 mg, duy trì 90 mg x 2/ngày) hoặc clopidogrel. Tất cả bệnh nhân đều được dùng aspirin. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố tử vong do nguyên nhân mạch máu, NMCT và đột quị. Tổng cộng 18 624 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu PLATO. Tuổi trung vị của bệnh nhân là 62, nữ chiếm tỉ lệ 28%, tỉ lệ NMCT cấp ST chênh lên, NMCT cấp không ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định lần lượt là 38%, 43% và 17%. Kết quả của nghiên cứu PLATO cho thấy ticagrelor giảm có ý nghĩa các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính so với clopidogrel (9.8% so với 11.7%; P < 0.001). Trong các thành phần của tiêu chí đánh giá chính, cả NMCT lẫn tử vong do nguyên nhân  mạch máu đều giảm có ý nghĩa ở nhóm ticagrelor. Không những vậy, điều trị bằng ticagrelor còn giảm có ý nghĩa tử vong do mọi nguyên nhân (4.5% so với 5.9% ở nhóm clopidogrel; P < 0.001) và huyết khối stent (1.3% so với 1.9% ở nhóm clopidogrel; P = 0.009). Xét về tính an toàn, tần suất chảy máu nặng của hai nhóm không khác biệt (11.6% ở nhóm ticagrelor và 11.2% ở nhóm clopidogrel; P = 0.43).22

  Năm 2012 (3 năm sau khi nghiên cứu PLATO gốc được công bố) nhóm tác giả PLATO thực hiện tiếp một khảo sát nhằm tìm hiểu lợi ích của ticagrelor so với clopidogrel ở 2 nhóm tuổi ≥ 75 (n = 2878) và < 75 (n = 15 744).23 Kết quả khảo sát cho thấy lợi ích lâm sàng mà ticagrelor mang lại so với clopidogrel không khác biệt giữa 2 nhóm tuổi ≥ 75 và < 75 xét về ảnh hưởng trên phối hợp biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT và đột quị (P tương tác = 0,56), NMCT (P = 0,33), chết do nguyên nhân tim mạch (P = 0,47), huyết khối stent (P = 0,81) và tử vong do mọi nguyên nhân (P = 0,76). Hình 1 biểu diễn tần suất các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, NMCT hoặc đột quị của bệnh nhân dùng ticagrelor và clopidogrel theo lứa tuổi. Trên hình này có thể thấy tính ưu việt của ticagrelor so với clopidogrel thể hiện ở mọi lứa tuổi, và càng lớn tuổi thì tính ưu việt của ticagrelor thể hiện càng rõ (2 đường biểu diễn càng tách xa nhau). Tần suất chảy máu nặng của bệnh nhân dùng ticagrelor và clopidogrel không khác biệt cả ở nhóm tuổi ≥ 75 (HR 1,02; Khoảng tin cậy 95% 0,82-1,27) lẫn ở nhóm tuổi < 75 (HR 1,04; Khoảng tin cậy 95% 0,94-1,15). Khó thở và khoảng ngừng thất thường gặp với ticagrelor hơn ở cả 2 nhóm tuổi.23 Hình 2 biểu diễn tần suất chảy máu nặng của bệnh nhân dùng ticagrelor và clopidogrel theo lứa tuổi. 

Hình 1:Tần suất các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch/NMCT/đột quị của bệnh nhân dùng ticagrelor và clopidogrel theo lứa tuổi.

Hình 2: Tần suất chảy máu nặng của bệnh nhân dùng ticagrelor và clopidogrel theo lứa tuổi.

  Nhóm chuyên gia về huyết khối của Hội Tim Châu Âu khuyến cáo dùng ticagrelor cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp cao tuổi khi không có chống chỉ định như chảy máu tiến triển hoặc tiền sử chảy máu nội sọ, với điều kiện phải thận trọng đối với bệnh nhân có bệnh xoang nhĩ nặng không được máy tạo nhịp tim vĩnh viễn và bệnh nhân có tiền sử hen phế quản hoặc bệnh phổi mạn tắc nghẽn (bảng 3).11

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)    http://www.un.org/esa/population/publications/worldageing19502050.
2)    Cổng thông tin điện tử chính phủ (2011). Già hóa dân số: Thực trạng, dự báo và đề xuất chính sách. http://baodientu.chinhphu.vn/Home/Truc-tuyen-gia-hoa-dan-so-Thuc-trang-du-bao-va-de-xuat-chinh-sach/20119/99519.vgp.
3)    Mari D, Ogliari G, Castaldi D, et al. Hemostasis and ageing. Immun Ageing 2008;5:12.
4)    Shmucker DL. Age-related changes in liver structure and function: implications for disease? Exp Gerontol 2005;40:650-659.
5)    Cotreau MM, von Moltke LL, Greenblatt DJ. The influence of age and sex on the clearance of cytochrome P450 3A substrates. Clin Pharmacokinet 2005;44:33-60.
6)    Aymanns C, Keller F, Maus S, et al. Review on pharmacokinetics and pharmacodynamics and the aging kidney. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:314-327.
7)    Weinstein JR, Anderson S. The aging kidney: physiological changes. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17:302-307.
8)    Zamora E, Lupon J, Villa J, et al. Estimated glomerular filtration rate and prognosis in heart failure: value of the Modification of Diet in Renal Disease Study-4, chronic kidney disease epidemiology collaboration, and the Cockroft-Gault formulas. J Am Coll Cardiol 2012;59:1709-1715.
9)    Karsch-Volk M, Schmid E, Wagenpfeil S, et al. Kidney function and clinical recommendations of drug dose adjustment in geriatric patients. BMC Geriatr 2013;13:92.
10)    Zarraga IG, Kron J. Oral anticoagulation in elderly adults with atrial fibrillation: integrating new options with old concepts. J Am Geriatr Soc 2013;61:143-150.
11)    Andreotti F, Rocca B, Husted S, et al, on behalf of the ESC Thrombosis Working Group. Antithrombotic therapy in the elderly: expert position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Eur Heart J 2015; doi:10.1093/eurheartj/ehv304.
12)    Ikeda Y, Shimada K, Teramoto T, et al. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomised clinical trial. JAMA 2014;312:2510-2520.
13)    Patrono C, Garcia Rodriguez LA, Landolfi R, Baigent C. Low-dose aspirin for the prevention of atherothrombosis. N Engl J Med 2005;353:2373-2383.
14)    Bhala N, Emberson J, Mehri A, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomized trials. Lancet 2013;382:769-779.
15)    Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2013; doi:10.1093/eurheartj/eht296.
16)    Windecker S, Kolh P, Alfonso F, et al. 2014 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2014; doi:10.1093/eurheartj/ehu278.
17)    Sabatine MS, Morrow DA, Montalescot G, et al. Angiographic and clinical outcomes in patients receiving low-molecular-weight heparin versus unfractionated heparin in ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics in the CLARITY-TIMI 28 trial. Circulation 2005;112:3846-3854.
18)    Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001-2015.
19)    Riesmeyer JS, Salazar DE, Weerakkody GJ, et al. Relationship between exposure to prasugrel active metabolite and clinical outcomes in the TRITON-TIMI 38 substudy. J Clin Pharmacol 2012;52:789-797.
20)    Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2012;33:2569-2619.
21)    Ham CW, Bassand JP, Agewall S, et al. ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2011;32:2999-3054.
22)    Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al, for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.
23)    Husted S, James S, Becker RC, et al; for the PLATO study group. Ticagrelor versus clopidogrel in elderly patients with acute coronary syndromes: a substudy from the Prospective Randomized Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2012;5:680-688.