slogan

 
 

TỔNG HỢP TỪ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG

TÓM TẮT

Mục tiêu nghiên cứu:Khảo sát việc kê toa thuốc chống huyết khối cho bệnh nhân rung nhĩ được đặt stent mạch vành xét theo từng phân nhóm nguy cơ đột quị và khảo sát các tương tác thuốc với thuốc chống huyết khối  xuất hiện trong các bệnh án.

 

DS Đào thị Kiều Nhi

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

 

Bệnh nhân và phương pháp:Nghiên cứu mô tả cắt ngang trên bệnh nhân rung nhĩ có đặt stent mạch vành đến khám tại Khoa khám bệnh Viện Tim TP HCM từ tháng 8/2014 đến tháng 6/2015. Bệnh nhân được phân thành nhóm rung nhĩ do bệnh van tim và rung nhĩ không do bệnh van tim. Nhóm rung nhĩ do bệnh van tim được phân tầng nguy cơ đột quị theo thang điểm CHA2DS2-VASc. Đánh giá ở từng bệnh nhân xem các thuốc chống huyết khối có được dùng đúng loại ở từng thời điểm sau đặt stent mạch vành theo hướng dẫn do Hội Tim Châu Âu đưa ra năm 2014 hay không. Tra cứu tương tác thuốc trong từng toa thuốc bằng trang web Medscape và phần mềm Facts & Comparisons phiên bản 2013.

Kết quả:100 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu gồm 5 bệnh nhân rung nhĩ do bệnh van tim và 95 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim (85 người nguy cơ đột quị cao và 10 người nguy cơ đột quị trung bình). Trong 5 bệnh nhân rung nhĩ do bệnh van tim có một người không được kê toa thuốc chống đông uống. Trong 85 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim có nguy cơ đột quị cao có 13 người (15,3%) không được kê toa thuốc chống đông uống. Số bệnh án có tương tác thuốc với thuốc chống huyết khối là 90 theo Medscape và 97 theo Facts & Comparisons. Tương tác thuốc bất lợi xuất hiện thường xuyên nhất là clopidogrel-esomeprazole (20 bệnh án).

Kết luận:Đa số bệnh nhân rung nhĩ được đặt stent mạch vành tại Viện Tim được kê toa thuốc chống huyết khối phù hợp. Hai sai sót chính trong kê toa là bỏ sót thuốc chống đông uống ở những bệnh nhân có nguy cơ đột quị cao và chỉ định esomeprazole cho bệnh nhân đang dùng clopidogrel.

SUMMARY: EVALUATION OF ANTITHROMBOTIC THERAPY IN PATIENTS WITH ATRIAL FIBRILLATION WHO HAD CORONARY STENTING

Aim of the study:To evaluate the prescription of antithrombotic drugs for patients with atrial fibrillation (AF) who had coronary stenting according to stroke risk stratification and to search for drug interactions in patients’ dossiers.

Patients and methods:Cross-sectional study in patients with AF who had coronary stenting and were followed at the Heart Institute, Ho Chi Minh city, from August 2014 to June 2015. AF was classified as valvular or non-valvular. Patients with non-valvular AF were risk stratified with the CHA2DS2-VASc score. Assessment in each patient if antithrombotic drugs were adequately used according to the 2014 ESC guidelines. Search for drug interactions with Medscape and Facts & Comparisons software (2013 version).

Results:100 patients met selection criteria, including 5 patients with valvular AF and 95 patients with non-valvular AF (85 with high stroke risk and 10 with moderate stroke risk). Among 5 patients with valvular AF, one was not prescribed an oral anticoagulant. Among 85 patients with non-valvular AF with high stroke risk, 13 patients (15,3%) were not prescribed an oral anticoagulant. Drug interactions were found in 90 dossiers (Medscape) and 97 dossiers (Facts & Comparisons). The most frequent serious drug interaction was clopidogrel-esomeprazole (in 20 dossiers).

Conclusions:The majority of patients with AF who had coronary stenting at the Heart Insitute was prescribed adequate antihtrombotic therapy. Two main errors in drug prescription were neglecting an oral anticoagulant for patients with high stroke risk and use of esomeprazole in patients treated with clopidogrel.

 

ĐẶT VẤN ĐỀ:

Rung nhĩ là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất của đột quị và thuyên tắc mạch hệ thống.1 Hiện nay y giới đã thống nhất dùng thuốc chống đông uống để phòng ngừa đột quị cho bệnh nhân rung nhĩ có bệnh van tim (hẹp van hai lá, thay van hai lá nhân tạo hoặc sửa van hai lá) và cả những bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim có nguy cơ đột quị cao.2 Mặt khác, trong thời gian đầu sau đặt stent mạch vành, phối hợp hai thuốc ức chế kết tập tiểu cầu là aspirin và một thuốc ức chế thụ thể P2Y12 (clopidogrel hoặc ticagrelor) được xem là liệu pháp chống huyết khối chuẩn giúp ngăn ngừa huyết khối tắc stent.3 Như vậy, trong thời gian đầu sau đặt stent mạch vành cho bệnh nhân rung nhĩ, việc dùng đồng thời vừa thuốc chống đông uống vừa phối hợp aspirin-ức chế P2Y12 là cần thiết nếu bệnh nhân có nguy cơ đột quị cao nhằm ngăn ngừa cả đột quị lẫn huyết khối stent. Phối hợp ba thuốc chống huyết khối là một thách thức lớn vì vừa tăng nguy cơ chảy máu, vừa tăng nguy cơ tương tác với các thuốc khác. Chúng tôi tiến hành nghiên cứu dưới đây nhằm hai mục tiêu. Mục tiêu thứ nhất là khảo sát việc kê toa thuốc chống huyết khối cho bệnh nhân rung nhĩ được đặt stent mạch vành xét theo từng phân nhóm nguy cơ đột quị. Mục tiêu thứ hai là khảo sát các tương tác thuốc với thuốc chống huyết khối  xuất hiện trong các bệnh án.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:

  Nghiên cứu mô tả cắt ngang. Đối tượng là tất cả các bệnh nhân rung nhĩ có đặt stent mạch vành đến khám tại Khoa khám bệnh Viện Tim TP HCM từ tháng 8/2014 đến tháng 6/2015. Bệnh nhân được phân thành nhóm rung nhĩ do bệnh van tim và nhóm rung nhĩ không do bệnh van tim. Rung nhĩ không do bệnh van tim được định nghĩa theo hướng dẫn 2014 của Trường Môn Tim, Hiệp hội Tim và Hội Nhịp tim Hoa Kỳ: Rung nhĩ ở bệnh nhân không có hẹp van hai lá hậu thấp, không có van tim nhân tạo cơ học hoặc sinh học và không từng được phẫu thuật sửa van hai lá.4 Bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim lại được phân thành 3 phân nhóm: nguy cơ đột quị thấp ứng với điểm CHA2DS2-VASc bằng 0, nguy cơ đột quị trung bình ứng với điểm CHA2SD2-VASc bằng 1 và nguy cơ đột quị cao ứng với điểm CHA2DS2-VASc ≥2. 

  Để thực hiện mục tiêu thứ nhất, chúng tôi khảo sát ở từng bệnh nhân xem các thuốc chống huyết khối (chống đông uống, aspirin và ức chế P2Y12) có được dùng đúng loại ở từng thời điểm sau đặt stent theo các hướng dẫn 2014 do Hội Tim Châu Âu (và các hội chuyên khoa có liên quan của Châu Âu) đưa ra hay không.3,5

  Để thực hiện mục tiêu thứ hai, chúng tôi ghi nhận đầy đủ các thuốc được bác sĩ chỉ định ở mỗi lần khám trong hồ sơ bệnh án, liệt kê các thuốc theo từng nhóm để tính tần số các nhóm thuốc được sử dụng trong điều trị và tra cứu tương tác thuốc trong từng toa thuốc bằng trang web Medscape và phần mềm Facts & Comparisons phiên bản 2013. Trong Medscape, hậu quả của các cặp tương tác thuốc được phân thành 3 mức là nhẹ (minor), có ý nghĩa (significant) và nghiêm trọng (serious).6 Khuyến cáo đối với tương tác thuốc có ý nghĩa là theo dõi sát và đối với tương tác thuốc nghiêm trọng là đổi sang dùng thuốc khác nếu có thể.6 Trong phần mềm Facts & Comparisons, các cặp tương tác thuốc được phân thành 5 mức ý nghĩa: mức 1 (tương tác thuốc nghiêm trọng có tiềm năng đe dọa tính mạng, kết hợp thuốc bị chống chỉ định), mức 2 (tương tác có thể làm cho tình trạng lâm sàng của bệnh nhân xấu đi), mức 3 (hậu quả của tương tác nhẹ), mức 4 (tương tác có thể gây hậu quả mức độ vừa đến nặng nhưng dữ liệu còn hạn chế) và mức 5 (tương tác có thể gây hậu quả từ nhẹ đến nặng nhưng không chắc xuất hiện hoặc chưa có chứng cứ mạnh về ảnh hưởng lâm sàng).7

  Các biến liên tục được biểu diễn dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn. Xử lý thống kê được thực hiện với phần mềm SPSS 20.0.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU:

  Có 100 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu gồm 5 bệnh nhân rung nhĩ do bệnh van tim và 95 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu và của từng nhóm bệnh nhân được nêu trên bảng 1. Trong số 95 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim có 85 bệnh nhân nguy cơ đột quị cao, 10 bệnh nhân nguy cơ đột quị trung bình và không có bệnh nhân nào nguy cơ đột quị thấp theo thang điểm CHA2DS2-VASc.

Bảng 1: Đặc điểm bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu.

 

    Mẫu chung

      (n = 100)

  Bệnh van tim

        (n = 5)

 Không bệnh van tim                         

          (n = 95)

Tuổi (năm)

  Trung bình ± độ lệch chuẩn

  Nhỏ nhất – lớn nhất

 

   71,5 ± 10,0

      40 – 92

 

    64,4 ± 4,3

      57 – 68

 

        71,9 ± 10,1

          40 – 92

Giới nữ

      43 (43%)

      1 (20%)

          42 (44,2%)

Tăng huyết áp

      81 (81%)

      2 (40%)

          79 (83,2%)

Đái tháo đường

      25 (25%)

      2 (40%)

          23 (24,2%)

Suy tim

      22 (22%)

      1 (20%)

          21 (21,1%)

Bệnh thận mạn

      20 (20%)

      1 (20%)

          19 (20,0%)

Tiền sử đột quị

        6 (6%)

      1 (20%)

            5 (5,3%)

Mổ bắc cầu mạch vành

        4 (4%)

      1 (20%)

            3 (3,2%)

 

  Trong tất cả các bệnh án, thuốc chống đông uống được dùng là kháng vitamin K (warfarin hoặc acenocoumarol), không có bệnh nhân nào được cho dùng các thuốc chống đông uống mới như dabigatran hay rivaroxaban. Thuốc ức chế P2Y12 được dùng là clopidogrel. 5 bệnh nhân rung nhĩ do bệnh van tim đều được đặt stent mạch vành hơn 12 tháng trước. Cả 5 được kê toa thuốc chống huyết khối: 4 bệnh nhân được kê toa phối hợp thuốc kháng vitamin K với một thuốc ức chế kết tập tiểu cầu và 1 bệnh nhân (đã được phẫu thuật sửa van 2 lá) được kê toa một thuốc ức chế kết tập tiểu cầu (clopidogrel) đơn trị.

  10 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim có nguy cơ đột quị trung bình đều được kê toa thuốc chống huyết khối. Bảng 2 cho biết các loại thuốc chống huyết khối được kê toa theo thời gian sau đặt stent mạch vành ở phân nhóm này.

  85 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim có nguy cơ đột quị cao đều được kê toa thuốc chống huyết khối. Bảng 3 cho biết các loại thuốc chống huyết khối được kê toa theo thời gian sau đặt stent mạch vành ở phân nhóm này. Có 13 bệnh nhân (15,3%) không được kê toa thuốc kháng vitamin K mà chỉ được dùng một hoặc phối hợp hai thuốc ức chế kết tập tiểu cầu.

Bảng 2: Sử dụng thuốc chống huyết khối tùy theo thời gian sau đặt stent mạch vành ở phân nhóm bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim nguy cơ đột quị trung bình (n = 10).

Loại thuốc chống huyết khối

            Thời gian sau đặt stent mạch vành (tháng)

    1 tháng

     (n = 2)

   1-6 tháng

     (n = 0)

  6-12 tháng

     (n = 2)

 > 12 tháng

     (n = 6)

Chỉ KVK

         0

          -

         0

         1

KVK + 1 ƯCKTTC

         1

          -

         1

         5

KVK + 2 ƯCKTTC

         1

          -

         1

         0

Ghi chú: KVK = kháng vitamin K; ƯCKTTC = ức chế kết tập tiểu cầu.

Bảng 3: Sử dụng thuốc chống huyết khối tùy theo thời gian sau đặt stent mạch vành ở phân nhóm bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim nguy cơ đột quị cao (n = 85).

Loại thuốc chống huyết khối

            Thời gian sau đặt stent mạch vành (tháng)

    1 tháng

     (n = 8)

   1-6 tháng

     (n = 9)

  6-12 tháng

     (n = 1)

 > 12 tháng

    (n = 67)

1 ƯCKTTC

         0

          0

         0

         3

2 ƯCKTTC

         2

          1

         1

         6

Chỉ KVK

         0

          0

         0

         1

KVK + 1 ƯCKTTC

         0

          2           

         0

       53

KVK + 2 ƯCKTTC

         6

          6

         0

         4

Ghi chú: KVK = kháng vitamin K; ƯCKTTC = ức chế kết tập tiểu cầu.

  Thống kê số thuốc được kê toa trong các bệnh án cho thấy số thuốc trung bình trong mỗi bệnh án là 9,3 ± 2,1 (ít nhất 5 thuốc, nhiều nhất 16 thuốc). Ngoài các thuốc chống huyết khối, các loại thuốc sau thường được kê toa theo thứ tự giảm dần: statin (92%), chẹn thụ thể angiotensin (82%), chẹn bêta (69%), lợi tiểu (67%), nitrate (54%), thuốc ức chế bơm proton (48%), digoxin (43%), chẹn canxi (43%), ức chế men chuyển (16%), sulfonylurea (16%), metformin (13%), trimetazidine (9%), nicorandil (8%), insulin (7%), allopurinol (6%), ức chế DPP4 (6%), methyldopa (3%), amiodarone (2%), ivabradine (2%), fenofibrate (1%) và kháng viêm không steroid (1%).

  Số bệnh án có tương tác thuốc với thuốc chống huyết khối là 90 theo Medscape và 97 theo Facts & Comparisons. Có một số tương tác thuốc với thuốc chống huyết khối được xếp loại nghiêm trọng theo Medscape và/hoặc mức 1 theo Facts & Comparisons. Các thuốc tương tác dạng này với thuốc kháng vitamin K gồm allopurinol (giảm chuyển hóa của thuốc kháng vitamin K nên tăng hiệu lực chống đông, xuất hiện trong 5 bệnh án), amiodarone (giảm chuyển hóa của thuốc kháng vitamin K nên tăng hiệu lực chống đông, xuất hiện trong 2 bệnh án), fenofibrate (tranh chấp gắn vào protein huyết tương với thuốc kháng vitamin K nên tăng hiệu lực chống đông, xuất hiện trong 1 bệnh án) và simvastatin (cùng được chuyển hóa bởi hệ CYP3A4, gia tăng hiệu lực chống đông và nguy cơ tiêu cơ vân, xuất hiện trong 1 bệnh án). Có một tương tác thuốc với clopidogrel vừa được xếp loại nghiêm trọng theo Medscape vừa được xếp mức 1 theo Facts & Comparisons là tương tác với esomeprazole (esomeprazole ức chế CYP2C19 gây giảm sự chuyển clopidogrel thành chất có hoạt tính ức chế kết tập tiểu cầu). Tương tác thuốc này xuất hiện trong 20 bệnh án.

BÀN LUẬN

  Theo đồng thuận của các chuyên gia, tất cả bệnh nhân rung nhĩ do bệnh van tim và bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim có nguy cơ đột quị cao cần được điều trị bằng thuốc chống đông uống.2,4 Sau đặt stent mạch vành, bệnh nhân rung nhĩ do bệnh van tim và bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim có nguy cơ đột quị từ trung bình đến cao cần được điều trị bằng phối hợp thuốc chống đông uống với aspirin và clopidogrel (có thể clopidogrel đơn trị nếu nguy cơ đột quị trung bình kèm nguy cơ chảy máu cao) từ 1 đến 6 tháng, sau đó phối hợp thuốc chống đông uống với clopidogrel cho đủ 1 năm, rồi thuốc chống đông uống suốt đời.3,5 Trong nghiên cứu của chúng tôi trên bệnh nhân rung nhĩ đã được đặt stent mạch vành tại Viện Tim TP HCM, tỉ lệ được kê toa thuốc chống huyết khối là 100%. Tuy nhiên, nếu lấy các khuyến cáo vừa nêu làm chuẩn để đánh giá thì vẫn còn một số trường hợp được điều trị không đúng. Cụ thể, trong 5 bệnh nhân rung nhĩ do bệnh van tim có một người chỉ được kê toa clopidogrel đơn trị mà không có thuốc chống đông uống. Trong số 85 bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim có nguy cơ đột quị cao có 13 người (15,3%) không được kê toa thuốc chống đông uống. Những bệnh nhân này chỉ được phòng ngừa huyết khối stent nhưng không được bảo vệ khỏi biến cố đột quị.

  Mặt khác, một vấn đề cũng cần được quan tâm đối với những bệnh nhân phải dùng nhiều thuốc như bệnh nhân trong nghiên cứu này (trung bình 9,3 thuốc trong mỗi toa) là vấn đề tương tác thuốc. Trong số các tương tác thuốc được chúng tôi ghi nhận, có những tương tác thuốc dù được xếp loại nghiêm trọng theo Medscape và/hoặc mức 1 theo Facts & Comparisons nhưng không thể không dùng do tình trạng bệnh kèm theo, ví dụ tương tác giữa thuốc kháng vitamin K với allopurinol, amiodarone hay fenofibrate. Trong những tình huống, bác sĩ điều trị cần điều chỉnh lại liều thuốc kháng vitamin K dựa vào xét nghiệm INR. Tương tác bất lợi giữa thuốc kháng vitamin K với simvastatin có thể tránh được nếu dùng một statin khác ít chuyển hóa bởi hệ CYP3A4. Về tương tác giữa clopidogrel với các thuốc ức chế bơm proton, ngay từ năm 2010 Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu EMA (European Medicines Agency) đã cảnh báo không dùng clopidogrel chung với omeprazole hoặc esomeprazole, lý do là vì các thuốc này ức chế sự chuyển clopidogrel thành dạng có hoạt tính ức chế kết tập tiểu cầu.8 Năm 2012 đến lượt Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Hoa Kỳ FDA (Food and Drug Administration) cũng đưa ra cảnh báo tương tự.9 Để tránh tương tác thuốc bất lợi này, bác sĩ điều trị có thể dùng một thuốc ức chế bơm proton khác ít hoặc không có tác dụng ức chế CYP2C19, ví dụ pantoprazole, lansoprazole hay dexlansoprazole.10,11

  Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy ngay tại Viện Tim TP HCM là một bệnh viện chuyên khoa tim mạch, việc kê toa thuốc chống huyết khối cho một số bệnh nhân rung nhĩ sau đặt stent mạch vành vẫn có sai sót. Thực trạng này chứng tỏ sự phức tạp trong điều trị nhóm đối tượng này. Để hạn chế những sai sót nêu trên, cần có những biện pháp như huấn luyện cập nhật định kỳ cho bác sĩ, kiểm tra bình toa thuốc thường xuyên và xây dựng bộ phận dược lâm sàng hoạt động hiệu quả trong bệnh viện.

KẾT LUẬN:

  Việc kê toa thuốc chống huyết khối cho bệnh nhân rung nhĩ được đặt stent mạch vành tại Viện Tim TP HCM là phù hợp trong đa số các trường hợp. Tuy nhiên có một trong 5 bệnh nhân rung nhĩ do bệnh van tim và 15,3% bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim có nguy cơ đột quị cao không được kê toa thuốc chống đông uống. Tương tác với thuốc chống huyết khối xuất hiện với tần suất cao trong các bệnh án. Đặc biệt, clopidogrel và esomeprazole dù có tương tác rất bất lợi nhưng phối hợp hai thuốc này được ghi nhận trong 20 bệnh án (20% mẫu nghiên cứu).

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)    Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: The Framingham Study. Stroke 1991;22:983-988.
2)    Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012. DOI:10.1093/eurheartj/ehs253.
3)    Windecker S, Kolh P, Alfonso F, et al. 2014 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization. The Task Force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2014. DOI:10.1093/eurheartj/ehu278.
4)    January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 ACC/AHA/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and Heart Rhythm Society. Circulation. Published online March 28, 2014.
5)    Lip GYH, Windecker S, Huber K, et al. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: A joint consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, European Heart Rhythm Association (EHRA), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI) and European Association of Acute Cardiac Care (ACCA), endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS) and Asia-Pacific Heart Rhythm Society (APHRS). Eur Heart J 2014;35:3155-3179.
6)    http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker.
7)    Facts & comparisons. St. Louis, MO: Wolters Kluwer Health, Inc.; 2013.
8)    European Medicines Agency. Interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors. Public statement, 17 March 2010. EMA/174948/2010.
9)     http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/ucm327922.htm.
10)    Mizia-Stec K, Haberka M, Mizia M, et al. Effects of pantoprazole on dual antiplatelet therapy in stable angina pectoris patients after percutaneous coronary intervention. Pharmacological Reports 2012;64:360-368.
11)    Drepper MD, Spahr L, Frossard JL. Clopidogrel and proton pump inhibitors – Where do we stand in 2012? World J Gastroenterol 2012;18:2161-2171.