slogan

qc-top

THÔNG TIN KHOA HỌC

Linagliptin, là một trong năm loại thuốc ức chế dipeptidyl peptidase-4 hiện có, vừa vào cả thị trường Mỹ và phần lớn các nước Châu Âu để điều trị đái tháo đường type 2, với cấu trúc nền Xanthine, và đặc trưng bởi đặc tính dược lực học độc đáo

, thời gian bán hủy dài nhờ đó có hiệu quả lâu. Thuốc được thải trừ chủ yếu qua đường ruột và rất ít qua nước tiểu, do đó không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. Linagliptin có hiệu quả trong việc kiểm soát đường huyết trong đơn trị cũng như trong điều trị kết hợp với metformine hay sulfonylurea.Thuốc cho thấy dung nạp tốt và ít phản ứng phụ, không gây hạ đường huyết trong đơn điều trị, ít hạ ĐH khi điều trị kết hợp với sulfonylurea. Quan trọng hơn nữa là không làm tăng cân. Dữ liệu nghiên cứu tiền lâm sàng về tương tác thuốc, tính an toàn,độ dung nạp được thực hiện trên mẫu nghiên cứu thú vật cho thấy tính chất nổi bật của  thuốc là có thể dùng thêm vào với thuốc khác. Điểm đặc biệt đầy hứa hẹn là hiệu quả tốt của linagliptin trên rối loạn chuyển hóa, trên thận và tim mạch bị tổn thương, và gần đây linagliptin được báo cáo có hiệu quả trong chỉnh sửa mô và bảo vệ thần kinh.

Giới thiệu

Tổn thương do đái tháo đường (ĐTĐ) phổ biến cùng với sự hiểu biết rõ hơn về bệnh sinh của bệnh thúc đẩy sự tìm kiếm chiến lược điều trị mới. Ức chế  dipeptidyl peptidase-4 (DDP-4)  đã cho cơ hội mới  chăm sóc bệnh(ĐTĐ) type 2 qua cơ chế mới, làm tăng hoạt động chức năng sinh lý của incretin nội sinh, glucagon-like peptide 1 (GLP-1).Mặc dù DPP4 được nhắc đến với vai trò phân huỷ GLP1 trên lâm sàng, DPP4 còn phân huỷ một loại incretin khác cùng chia sẻ hoạt tính với GLP-1 là glucose–dependent insulinotropic polypeptide (GIP) nhưng nó không có những tính chất như giảm phóng thích glucagon,làm chậm trống dạ dày, và giảm thèm ăn(Baggio and Drucker, 2007). Ngoài incretin còn có những chất nền khác của DPP-4 không có liên quan trực tiếp đến kiểm soát đường huyết nội mô. Những chất này bao gồm những peptides khác nhau được nhận biết qua tác động trên thận và tim mạch như là Brain Natriuretic Peptide (BNP) Neuropeptide Y (NPY), Peptide YY (PYY) và type 1 Stronal-Derived Factor (SDF-1α; Hocher et al,.2012a). Mặc dù chúng ta chưa thực sự xác định một kết nối trực tiếp giữa ức chế DPP-4, thay đổi sự phân chia những peptides này và những sự tương quan lâm sàng,nhưng nó không thể loại bỏ được những kết quả có được nổi bật lên ở thử nghiệm tiền lâm sàng.

Thuốc thuộc nhóm ức chế DPP-4 gần như không gây hạ đường huyết, không ảnh hưởng đáng kể lên cân nặng. Ngoài ra, đối với thuốc khác thuộc nhóm incretin, những thuốc ức chê DPP-4 là thuốc uống có lợi ich không thể phủ nhận được. Năm thuốc ức chế DPP-4 hiện có gồm: sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin, gần đây là linagliptin và alogliptin (Russell-Jone and Gough, 2012).

Hiện nay sitagliptin, linagliptin và saxagliptin có trên thị trường Mỹ; sitagliptin, saxagliptin, và vildagliptin đã được chấp thuận ở Châu Âu và alogliptin hiện mới có ở thị trường Nhật và vừa mới được chấp thuận bởi cơ quan Thực Phẩm và Thuốc Hoa Kỳ (FDA). Linagliptin là thuốc mới của nhóm thuốc điều trị ĐTĐ này được chấp thuận cả ở Mỹ và Châu Âu.

Tốt hơn là phân tích tính chất lâm sàng của linagliptin, khi dùng hoặc đơn điều trị hay điều trị phối hợp với thuốc ĐTĐ khác, sự xem xét này được nhắm đến nét đặc trưng của những phân tử này từ nghiên cứu tiền lâm sàng đến dược động học và tương tác với những thuốc khác.Điều chú ý đặc biệt tác động của linagliptin trên mẫu thú vật, vì đây cơ hội quý giá để biết đặc điểm sâu xa của phân tử mà nó có thể giúp phơi bày tính chất mà nó không biểu hiện trên nghiên cứu lâm sàng.

 

Hóa học:

(8-(3-(R)-Aminopiperidin-1-yl)-7-but-2-ynyl-3-methyl-l-(4-methyl-quinazolin-2-ylmethyl)-3,7dihydropurine-2,6dione;linagliptin) là một ức chế DPP-4 với cấu trúc nền xanthine.Tính chất của nó làm nó khác hẳn với những hợp chất khác cùng nhóm (saxagliptin, sitagliptin,vildagliptin, ngoài trừ alogliptin) đều là những  phân tử peptinomimetic (bắt chước dạng peptide).Linagliptin gắn chặt với trung tâm của men DPP-4 tạo ba cầu hydrogen giữa chức năng amino trên vòng piperidine và nhóm  nguyên tử trên phần còn lại Glu205,Glu206,Tyr662. Một cầu hydrogen thứ tư được cấu tạo C-6 carbonyl của sườn xanthin và cột amide của phần còn lại Tyr631. Sau cùng tương tác tích tụ được hình thành giữa vòng xanthine và và Tyr547 cũng như giữa vòng quinazoline và Trp629. (Eckhardt et al.,2007).

Dược học: Dược lực học

Linagliptin ức chế hoạt tính DPP-4 trong thí nghiệm in vitro với nồng độ ức chế tối thiểu 50% hoạt tính (IC 50) là 1nM, thể hiện tiềm năng ức chế cao hơn tất cả những ức chế DPP-4 khácvới IC50 là 19(sitagliptin), 24 (aldogliptin), 50 (saxagliptin) và 62 (vildagliptin)nM, tương ứng (Thomas et al., 2008). Tác động tối đa của ức chế DPP-4 thì tương tự linagliptin và những hợp chất khác cùng nhóm. Tác động của linagliptin tương tác với DPP-4 cho thấy sự phân ly chậm khỏi men với hệ số phân ly) koff rate (3_105/s)gầnnhư 10 lần chậm hơn hệ số phân ly của Vildagliptin (Thomas et al, 2008).

Linagliptin ức chế chọn lọc DPP-4 cao hơn 10.000 lần đối với những dipeptidyl peptidases khác như là DPP-2, DPP-8, và DPP-9, một đặc tính mà nó làm phân tử này, cùng với alogliptin,là những hợp chất chọn lọc cao nhất đối với DPP-4. Tương tự sự chọn lọc của linagliptin đối với peptidases N và P, prolyl oligopeptidases, và proteases như là trypsin, plasmin, và thrombin thì nhiều hơn 10.000 lần. Linagliptin cũng ức chế fibroblast hoạt hóa protein (FAP) với IC 50 là 89 nM (khoảng 90 lần chọn lọc cao hơn đối với DPP-4; Gao et al., 2007; Thomas et al, 2008;Deacon, 2011).Tác động này làm quan tâm vì FAP là một chất phân giải protein mạnh. Thực vậy, nó được xem là dấu chỉ điểm của fibroblasts trong tăng trưởng bướu và cũng cho thấy fibroblast hoạt hóa liên quan đến việc tái tạo mô (O’Brien và O’Connor, 2008). Cho dù sự ức chế của FAP  như thế nào có thể góp phần vào hiệu quả lâm sàng của linagliptin hiện nay thì chưa rõ, nhưng nó được quan tâm vì linagliptin có tác động  trong quá trình bù lắp  theo sau vết thương.

Nghiên cứu tiền lâm sàng

Dược động học

Dược động học của linagliptin đặc trưng bởi gắn kết vào men DPP-4, không chỉ ở trong huyết thanh nhưng chủ yếu là ở mô, nơi mà men được gắn vào màng (Greischel et al,. 2010).Sau khi cho chuột Fischer đực  uống một liều độc nhất hay liều  lập lại, linagliptin nhanh chóng  hiện diện trong thận, gan, phổi, đồng thời với sự phân bố của DPP-4 (Fuchs et al,.2009;Retlich et  al,.2009). Sự hấp thu của linagliptin bị thay đổi bởi P-glucoprotein ruột. Ở chuột Wistar uống một liều linagliptin, cho vào một chất ức chế P-glycoprotein cho thấy một sự gia tăng sinh khả dụng của thuốc (Fuchs et al,.2009), điều này gợi ý rằng P-glucoprotein hạn chế sự hấp thu của linagliptin.

Tiêm tĩnh mạch gây ra sự gia tăng không tuyến tính nồng độ linagliptin ở mô khi tăng liều, điều này gợi ý có sự hiện diện của những điểm gắn bão hòa. Những điều này phù hợp với DPP-4 ngoại biên, ngay cả ở huyết thanh và mô, nó cũng gợi ý bằng sự kiện rằng: Ở chuột thiếu DPP-4, lượng linagliptin ở mô gia tăng tuyến tính với liều và được loại nhanh chóng, trong khi ở những chuột hoang, sự gia tăng trong mô thì ít tỉ lệ với liều và sự giảm ngoại biên thì chậm hơn nhiều so với chuột thiếu DPP-4 (Retlich et al,.2009). Sau khi cho liều thấp linagliptin, AUC giảm đáng kể và thời gian bán hủy tận thì ngắn hơn rõ rệt ở chuột thiếu DPP-4 so với những thú vật hoang dã (Retlich et al,.2009). Do đó gắn kết với DPP-4 ở huyết thanh và mô có khả năng tác động dược động học của linagliptin đưa đến không tuyến tính, với thời gian bán hủy tận kéo dài, và kéo dài tiếp xúc với thuốc. Dựa trên quan sát này, cũng như xác định trong những nghiên cứu ở người,linagliptinkhông tích luỹ ở môvà tình trạng ổn định đạt được nhanh chóng. Biến dưỡng rất ít tác động đến linagliptin mà chủ yếu là nó được thải trừ dưới dạng không biến đổi. Sau khi uống lập lại, phần lớn linagliptin được thải trừ qua hệ thống  ruột, phần lớn qua đường mật và một phần nhỏ qua trực tiếp ruột (khoảng 12%),độc lập bài tiết qua đường mật (Fuchs et al,.2009b).Ngược lại rất ít được  tìm thấy trong nước tiểu (Fuchs et al,.2009a.b). Ngoài ra, sau liều độc nhất, đa số thuốc được thải trừ trong vòng 24 giờ, khoảng 4% còn hiện diện sau 96 giờ.

Nghiên cứu trong cơ thể thú vật sống (in vivo)

Cho chuột Han Wistar xử dụng linagliptin, sự ức chế DPP-4 trong huyết tương xảy ra sau 30 phút, nó duy trì sau 7 giờ điều trị và còn hiện diện vào giờ 24. Tác động tối đa được quan sát với liều 3 và 10mg/kg (90% ức chế), trong khi hơn 70% ức chế được đạt với liều 1mg/kg. Trị số ED50 tính toán là 0.3 và 0.9mg/kg sau 7 và 24 giờ, tương ứng (Thomas et al,.2008).

Nếu ức chế hoạt tính DPP-4 huyết thanh được so sánh với cái đạt được khi sử dụng cùng liều của những ức chế DPP-4 khác, linagliptin biểu lộ một hiệu quả tương tự so với các hợp chất chất khác, ở thời điểm 7 giờ. Một sự ngoại lệ của siltagliptin, nó cho thấy kém hiệu quả hơn ở cả thời điểm khảo sát 7 và 24 giờ. Ngược lại, vào thời điểm 24 giờ, linagliptin biểu lộ một sự ức chế tối đa và liên tục hoạt tính DPP-4, không tìm thấy ở những thuốc khác (Thomas et al,.2008).

Tương tự như những thuốc ức chế DPP-4 khác, linagliptin (1mg/kg) làm giảm đường huyết và ức chế glucose AUC giữa 0 và 120 phút (giảm khoảng 50%), khi cho 45 phút trước thử nghiệm dung nạp đường. Ngược lại với những hợp chất khác, linagliptin duy trì hiệu quả này (giảm giữa 20-30% AUC) khi cho thuốc trước 16 giờ thử nghiệm dùng đường (Thomas et al,.2008).

Ở chuột Zucker bị bệnh ĐTĐ, cho dùng linagliptin 30 phút hay 24 giờ trước thử nghiệm dung nạp bằng đường uống (OGTT) làm giảm đỉnh đường máu và đường huyết thanh AUC. Hiệu quả này đi kèm với sự gia tăng mức độ GLP-1 và insulin (Thomas et al,. 2008). Ở thú vật điều trị với linagliptin, trong lúc tăng mức độ GLP-1 trước thử nghiệm tăng đường và được duy trì sau đó, mức độ insulin không tăng trong tình trạng đói, nhưng tăng nhanh chóng sau ăn.

Ở thú vật bị  ĐTĐ gây ra bởi dùng steptozotocin liều thấp(STZ) và chế độ ăn nhiều mỡ (HFD), chuột HFD/STZ biểu lộ đường máu và insulin máu đều cao, linagliptin được uống với liều (1,3,10mg/kg) trong 4 tuần, gây ra một ức chế DPP-4 huyết thanh phụ thuộc theo liều (như 59,78 và 87% gia tăng theo liều) so với nồng độ ở thời điểm 0, khi việc đo lường được thực hiện ở cuối giai đoạn nghiên cứu (ngày 27), 21 giờ sau cho thuốc lần cuối (Thomas et al,.2009). Giảm hoạt tính DPP-4 song song với giảm nồng độ đường máu, nồng độ dưới đường cong (AUC) của đường, và mức độ đường sau ăn, chỉ định sau này cải thiện dung nạp đường (Thomas et al,.2009). Một sư gia tăng hoạt tính GLP-1 cũng được quan sát sau đa liều, liều một lần một ngày của linagliptin, với mức insulin không thay đổi.Hơn nữa, liều cho hằng ngày của linagliptin gây ra giảm HbA1c phụ thuộc liều rõ rệt với những sự thay đổi của 0.8, 0.9 và 1% ở những liều linagliptin 1,3 và 10mg/kg, tương ứng.

Hiệu quả tương tự sau khi điều trị lâu dài với linagliptin được quan sát ở nhiều mẫu ĐTĐ hơn, chuột ĐTĐ Zucker biểu lộ đề kháng insulin nổi bật, tế bào beta suy yếu dần với tuổi và bệnh diễn tiến nặng. Ở mẫu thú vật này, linagliptin giảm nồng độ đường nhanh chóng sau nghiệm pháp dung nạp đường (OGTT) và gia tăng mức độ GLP-1, khác biệt với vildagliptin, bằngcách tác động kéo dài (Thomas et al,.2008) không ảnh hưởngvào nồng độ insulin nền. Ở chuột tiểu đường Zucker, điều trị lâu dài với linagliptin không làm thay đổi cân nặng, nhưng giảm tích luỹ thức ăn khoảng 6%, ngược lại với vildagliptin nó không làm thay đổi thông số này.

Ở chuột NOD nó phát triển tự nhiên một dạng tiểu đường phụ thuộc insulin gây ra bởi sự hủy hoại tiểu đảo do tế bào T tự miễn độc lập, như thế giống như ĐTĐ type 1 ở người, linagliptin tác động đến tất cả những thông số đã được mô tả ở trên. Đặc biệt khi cho linagliptinvới thức ăn ở liều 3-10mg/kg trong 8 tuần, làm chậm sự khởi phát và giảm tần suất bị ĐTĐ; nó thực sự gây ra sự giảm mức đường máu cơ bản, làm giảm nước uống vào và gia tăng mức GLP-1.Thêm vào đó nó làm gia tăng khối lượng tế bào beta trong tuyến tụy không làm thay đổi thành phần không phải tế bào beta (Ilsing et al,.2012).

Lý thú là, dữ kiện mới đây gợi ý một tác động tốt của linagliptin với chất ức chế vận chuyển glucose –sodium 2 (SGLT2) điều này nổi lên một mục tiêu mới cho điều trị ĐTĐ type 2. Ở chuột ĐTĐ do di truyền, linagliptin thực sự cải thiện tác động gây ra bởi ức chế SGLT2, không chỉ về mặt kiểm soát đường, chức năng tế bào beta, nhưng cũng đối với sự biểu hiện của gene kết hợp với sự đáp ứng viêm (Chen et al,.2012).

Những Tác dụng khác của Linagliptin trên thú vật

Tác động của linagliptin thì không hạn chế cho kiểm soát đường huyết. Như đã nhắc đến, Linagliptin thực sự gia tăng khối lượng tế bào beta trong tuyến tụy (Ielsing et al,.2012). Ở người, linagliptin (100nM cho 48 giờ) bảo vệ tế bào tuyến tụy của người trong phòng thí nghiệm khỏi chết theo chương trình gây ra bởi những tác động gây tổn thương như palmitic acid, interleukin-1/interferon-y, hay hydrogen peroxide (Shah et al,.2010), hồi phục chức năng tế bào beta và rối loạn chức năng tế bào beta do đáp ứng stress oxy hoá.

Khi cho ở một giai đoạn bao gồm từ 4 tuần đến 3 tháng (3 hay 30mg/kg) cho chuột béo gây ra do chế độ ăn và chuột HFD, linagliptin làm giảm rõ rệt mức độ leptin trong huyết thanh, cũng như là ứ mỡ ở gan, Đo sau khi nhuộm gan với dầu đỏ và/ hoặc chụp cộng hưởng từ (Kern et al,.2012; Klein et al,. 2012). Tác động sau này thì đặc biệt phù hợp với gan mỡ liên quan đến rối loạn biến dưỡng những dấu hiệu cải thiện gan ứ mỡ, mà những điều này quan sát được sau khi dùng linagliptin, nó cũng cho thấy kiểm soát tốt hơn đường nội môi. Ngoài ra, ở những chuột béo này, liều cao linagliptin giảm có ý nghĩa đáp ứng viêm ở mô mỡ, bằng cách đo số lượng thực bào tẩm nhuận, và tác động xấu trên biểu lộ nhiều gene liên quan đến tổng hợp acid béo và sự oxid hóa và sơ khởi liên quan đến viêm (Kern et al,.2012).Những tác động này trên biến dưỡng đã góp phần có ý nghĩa trong việc cải thiện sự nhạy cảm của insulin toàn thân gây ra bởi linagliptin. Ở chuột béo, tuy nhiên, linagliptin không làm thay đổi trọng lượng cơ thể tổng cộng, dung nạp thức ăn ăn vào, và mỡ toàn thân (Klein et al,. 2012), nhưng điều thú vị là nó giảm cân nặng hồi phục sau ngưng exenatide (Vickers et al,. 2012).

Linagliptin cung cấp tính chất bảo vệ mạch máu như gây dãn mạch ở động mạch chủ dưới điều kiện cơ bản, phụ thuộc vào nồng độ. Tác động này giống vildagliptin, nhưng không có ở ức chế DPP-4 khác. Nó cũng tác động trên rối loạn mạch máu liện quan đến phản ứng các loại oxygen và viêm, chống oxy hóa và chống viêm (Kroller-Schon et al,.2012).

Linagliptin biểu lộ tác động bảo vệ chống lại tổn thương thận do ĐTĐ. Tổng hợp nitric oxid nội mạc ở chuột ĐTĐ gây mê, ở một mẫu bệnhthận do ĐTĐ, linagliptin được điều trị thêm vào với điều trị chuẩn telmisartan làm cải thiện albumin niệu, dấu chỉ tiên lượng bệnh thận do ĐTĐ, và giảm mức độ osteopontin huyết thanh, dấu  chỉ của vôi hóa mạch máu. Những tác động này đi kèm với sự giảm xơ hóa cầu thận và stress oxid hóa thận, đượcđo lường bởi sự lắng đọng malondialdehyde, cũng như giảm nồng độ yếu tố hoại tử uα (TNF-α), dấu  chỉ viêm toàn thân (Alter et al,. 2012).

Ức chế DPP-4 đã được báo cáo có tác dụng thuận lợi trên sự bảo vệ khỏi tổn thương do thiếu máu cơ tim và cải thiện chức năng tim. Trong số những cơ chế tác động có thể có, giảm thoái giáng của SDF-1α cơ tim, một chất nền cho DPP-4, gia tăng đưa vào tuần hoàn tế bào mầm CXCR-4+ có lợi cho chỉnh sửa mô. Hoặc là, sự gia tăng incretin tác động tại thụ thể của nó có thể kích hoạt đường chỉnh sửa tế bào. Điều trị vớilinagliptin (cho một lần một ngày trong 7 ngày, bắt đầu 2 ngày trước thiếu máu cơ tim/tái tưới máu) làm mô của tim ít tổn thương nặng và giảm kích thước vùng nhồi máu và sợi hóa cơ tim sau tái tưới máu do thiếu máu cơ tim ở chuột (Hocher et al,. 2012b). Một sự giảm tương tự kích thước nhồi máu được tìm thấy khi điều trị với linagliptin khởi đầu 4 tuần trước khi thiếu máu/ tái tưới máu và đượckéo dài 4 tuần sau đó. Điều trị linagliptin cũng gia tăng biểu lộ CD34,c-kit,CXCR-4 và SDF-1α, gợi ý gia tăng  đưa những tế bào gốc lưu hành CXCR-4+ mà nó có thể làm  cho quá trình tái tạo tốt hơn (Hocher et al,. 2012b).

Ở chuột béo phì ob/ob, có vết thường chậm lành điều trị với linagliptin (3mg/kg/ngày) làm giảm đường máu, cải thiện làm lành vết thương và hình thái vết thương. Tuy nhiên ngay cả ở liều rất cao(30mg/kg/ngày), nó không tác động trên diễn tiến lành vết thương ở chuột có đường huyết bình thường. Hiệu quả quan sát được trên chuột ob/ob đi kèm với giảm sự thâm nhập và kéo dài của tế bào đa nhân trung tính, cũng như sự tẩm nhuận thực bào vào vết thương (Schurmann et al,.2012). Những tác động như vậy xem ra rất quan trọng và xác định tác động thêm vào của linagliptin. Giảm đường huyết thực sự không cần thiết tương quan với cải thiện làm lành vết thương. Ngoài ra biểu lộ cao của DPP-4 trên da và sự điều hòa xuống (down-regulation) của nó sau tổn thương gợi ý cho vai trò của men trong quá trình tái tạo.Khá lý thú, ở chuột ob/ob, biểu lộ DPP-4 trên da thì không có trong giai đoạn sớm của tổn thương, nhưng nó gia tăng ở giai đọan trễ hồi phục vết thương (Schurmann et al,. 2012).

Sau cùng, dữ liệu gần đây nhất cho thấy điều trị với linagliptin gây ra một tác động bảo vệ thần kinh, độc lập với tác động hạ đường huyết.Đặc biệt, ở chuột bình thường hay đái tháo đường bị đột quị do tắc nghẽn động mạch não giữa, linagliptin có tác động giảm khối lượngnhồi máu (với hiệu quả lớn hơn ở chuột bình thường) và gia tăng số lượng neuron sống sót xung quanh vùng nhồi máu (Darsalia et al., 2012).

Nghiên cứu trên người

Dược động học

Nghiên cứu thực hiện đầu tiên ở người là đánh giá nét đặc trưng dượclực học, dược động học cũng như tính an toàn và độ dung nạp của linagliptin (Hullner et al,. 2008). Một liều độc nhất linagliptin từ 2,5 đến 600mg/ngày cho ra những giá trị tmax khác nhau từ 0,7 đến 3 giờ, tùy thuộc vào liều. Liều 5mg đưa đến kết quả Cmax là 5,71 nmol/l., tmax  là 1,47 giờ, t ½  là 69,7 giờ, và rất ít bài tiết trong nước tiểu.Trong một nhóm liều bao gồm giữa 5 và 50mg, thời gian bán hủy  tận khoảng 70-80 giờ (69,7-79,9) trong khi chúng được xếp  từ 128 đến 184 giờ ở nhóm có liều  từ 100mg hay trên (Huttner etal,. 2008). So sánh dược lực học được quan sát ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 sau liều độc nhất của linagliptin (2.5,5, và 10mg). Linagliptin nhanh chóng hấp thu với tmax khoáng1.5 giờ. AUC và Cmax gia tăng theo liều, như đã quan sát ở người khẻo mạnh (Huttner etal,. 2008) nhưng sư gia tăng thấp hơn tỉ số liều. Điều này liên quan đến linagliptin bão hòa gắn ái lực cao với DPP-4. Ở nồng độ thấp (1nmol/L), thực vậy, sự gắn kết của linagliptin đạm huyết thanh thì hoàn toàn (99%) nhưng nó giảm từ 70-80% ở nồng độ cao hơn 100nmol/L (Fuchs et al,. 2012).Ở nồng độ huyết thanh thấp,  dạngtự do linagliptin  rất thấp trong khi đó ở nồng độ huyết thanh cao hơn, linagliptin bão hòa DPP-4, dạng tự do của nó gia tăng và những thông số dược lực học, bao gồm thể tích phân bố và thanh  thải, thì thay đổi. Do đó đưa đến thời gian bán hủy  tận dài, khoảng từ 110 đến 130 giờ, tùy thuộc vào liều đưa vào.Tuy nhiên, liều hằng ngày chỉ tích lũy vừa phải và một mức độ ổn địnhvững chắc có đượcsau 4-6 ngày sau liều 1,2.5, và 5mg (Heiseet al,.2009). Linagliptin cho thấy tỉ lệ biến dưỡng ở gan thấp, thải trừ ở thận thì tối thiểu, ít hơn 1% ở ngày 1 và giữa 3 và 6% ở ngày 12 (Heise et al,.2009).

Thức ăn ăn vào không làm thay đổi dược lực học linagliptin trên lâm sàng. Thực vậy những người sử dụng bữa ăn nhiều mỡ AUC0–72 của linagliptin thì tương tự như nhóm chứng. Mặc dù tmax chậm khoảng 2 giờ (từ 1.02 đến 2.99 giờ) và Cmax giảm 15% những thay đổi này không ảnh hưởng toàn thể tác động của thuốc  và không làm thay đổi dược lực của nó (Graefe-Mody et al,. 2011c). Ta có thể kết luận rằng linagliptin được dùng độc lập với bữa ăn vì thức ăn dường như không có tác động nào trên hiệu quả của thuốc.

Dược lực học

Linagliptin gây ra sự ức chế đáng kể hoạt tính của DPP-4 cả ở người khỏe mạnh (Huttner et al,.2008) bệnh nhân ĐTĐ type 2 (Heise et al,. 2009). Theo Huttner và cộng sự (2008), một liều thấp như 2.5 linagliptin gây ra khoảng 70% ức chế hoạt tính DPP-4, trong khi hầu như ức chế hoàn tòan được quan sát ở liều trên 25mg. Thời gian cần để đạt ức chế liều tối đa thì thay đổi theo liều khoảng 3 giờ với liều thấp nhất.Sự ức chế kéo dài lâu và hoạt tính của DPP-4 không trở về mức nền sau 96 giờ.Ở bệnh nhân ĐTĐ với liều 5mg, 92,3% DPP-4 bị ức chế được quan sát ở tình trạng ổn định và hơn 80% ức chế trên khoảng 24 giờ sau khi dung nạp thuốc còn hiện diện (Heise et al,. 2009). Mức ức chế này (>80%) cũng được duy trì sau điều trị dài hạn (12 và 24 tuần) khi  nồng độ đáy trung bình linagliptin luôn hằng định, ở nồng độ khoảng 6.5nmol/L (Del Prato et al,.2011). Khi bệnh nhân thực hiện nghiệm pháp thử nghiệm đường (OGTT), linagliptin giảm có ý nghĩa mức độ đường huyết thanh ở những liều độc lập, bắt đầu với liều 2.5mg. Hiệu quả này hiện diện ở giờ 26, nhưng rõ ràng hơn ở tình trạng ổn định, đo được ở ngày 13 (Heise et al,. 2009).

Dược động học và dược lực học ở bệnh nhân  suy gan hay thận

Ở giai đoạn I, nghiên cứu so sánh nhóm song song, 5mg/ngày linagliptin được xử dụng trong 7 ngày cho người khỏe mạnh  nhóm chứng và người suy gan ở các mức độ nhẹ vừa và nặng. Không ai trong nhóm cho thấy thay đổi có ý nghĩa ở những thông số dược động học của linagliptin (AUC,Cmax, và tmax) cho nên không  cần chỉnh liều ở những bệnh nhân này. Thực vậy, khoảng 80% ức chế DPP-4 hiện diện ở tất cả những nhóm được khảo sát (Graefe Mody et al,. 2012).Sự quan sát này hợp lý vì sự giống nhau ở ĐTĐ type 2 có thay đổi chức năng gan và  linagliptin chủ yếu là không bài tiết qua thận.

Biểu lộ dược động học sau khi cho linagliptin được khảo sát, cả sau liều độc nhất và ở tình trạng ổn định, ở bệnh nhân tổn thương chức năng thận ở những mức độ khác nhau.Sự hấp thu của linagliptin sau đơnliều  và đa liều cho thấy tương tự ở người khỏe mạnh và người ĐTĐ, vd xấp xỉ hay kém hơn 3 giờ để đạt được nồng độ tối đa trong huyết thanh. Ngoài ra nồng độ huyếtthanh 24 giờ sau đơn liều thì tương tự ở bệnh nhân tổn thương thận nhẹ, vừa, nặng và không thay đổi bởi sự hiện diện đồng thời ĐTĐ type 2. AUC và nồng độ huyết thanh tối đa ở giai đoạn ổn định thì tương tự hay chỉ tăng nhẹ ở bệnh nhân bị tổn thương thận vừa phải khi so sánh với người chứng khỏe mạnh. Ngoài ra  thời gian bán huỷ tích luỹ t1/2 của linagliptin sau đa liều 5mg/ngày không cho thấy sự thay đổi nào ởnhóm  chứng và người bị ĐTĐ bất kể chức năng thận (Graefe-Mody et al,.2011b).

Linagliptin hiện diện trong nước tiểu rất thấp, khoảng 1% ở người chứng khỏe mạnh, và chỉ đạt 4% ở bệnh nhân tổn thương thận.Rối loạn chức năng thận thì không làm thay đổi dược lực học của linagliptin, vì 80% ức chế hoạt tính DPP-4 hiện diện, bất kể tình trạng chức năng thận.

Nét đặc trưng này làm linagliptin là ức chế men duy nhất trong số những ức chế men DPP-4 khi tất cả hợp chất khác đều bài tiết chủ yếu qua thận và biểu lộ dược lực thay đổi theo tình trạng thận bị tổn thương. Sau khi uống một liều độc nhất, khoảng 87% sitagliptin, 75% saxagliptin, và 85% vildagliptin được bài tiết qua nước tiểu. Ba loại thuốc cho thấy sự thay đổi sâu xa các  mức độ  trong huyết thanh của chúng với sự gia tăng với tổn thương thận, tăng gấp 2 lần ngay khi khi suy chức năng thận trung bình (Graefe-Mody et al,. 2011b).

Nghiên cứu lâm sàng

Một tường trình chi tiết về những thử nghiệm lâm sàng thực hiện với linagliptin thì ngoài phạm vi với xem xét hiện nay.Linagliptin cho thấy có hiệu quả có thể so sánh với các thuốc ức chế DPP-4 khác. Tóm tắt những thử nghiệm lâm sàng với Linagliptin được tường trình trong bảng 1.

Bảng 1: Tóm tắt những kết quả chính thâu thập được trong những nghiên cứu lâm sàng với Linagliptin

Điều trị

Thay đổi (SE)  trung bình điều chỉnh với HbA1c (%)nền

Thay đổi (SE)  trung bình điều chỉnh với FPG(mmo/l)nền

Mục tiêu đạt của HbA1c <7% (% bệnh nhân)

Tham khảo

4  tuần điều trị

Linagliptin,2.5mg(n=26)

Linagliptin,5mg (n=16)

Linagliptin 10mg(n=19)

Giả dược (n=16)

 

-0.31*

-0.37

-0.28

-

 

-16.6**

-21,4

-16.6

+3.2

 

-

-

-

-

 

 

Forst et  al (2011)

 

 

24 tuần điều trị

Linagliptin,5mg một lần mỗi ngày (n=336)

 

Placebo (n=167)

 

-0.44(±0.05)

 

+0.25(±0.07)

 

-0.05(±0.1)

 

+0.8(± 0.2)

 

25.2

 

11.6

 

Del Prato et al.(2011)

 

18 tuần điều trị

Linagliptin,5mg một lần mỗi ngày (n=151)

 

Giả dược (n=76)

 

-0.39 (±0.14)

 

+0.21 (±0.16)

 

-0.7(±0.3)

 

+0.4 (±0.3)

 

27.9

 

15.21

 

Barnett et al.(2012)

 

26 tuần điều trị

Linagliptin, 5mg một lần mỗi ngày (n=159)

 

Linagliptin,10mg một lần mỗi ngày (n=160)

Voglibose, 0.2 ba lần một ngày (n=162)

 

-0.13 (±0.7)

 

-0.19(±0.7)

+0.19(±0.7)

 

-0.3 (±0.1)

 

-0.4(±0.1)

+0.1(±0.1)

 

30.2

 

34.4

22.2

 

Kawamori et al.(2012)

 

12 tuần điều trị

Giả dược (n=80)

 

+0.63(±0.08)

 

+0.4(±01)

 

10.0

 

12 tuần điều trị

Linagliptin,1mg một lần mỗi ngày (n=65)

 

Linagliptin,5mg một lần mỗi ngày (n=66)

Linagliptin,10mg một lần mỗi ngày (n=66)

Linagliptin,1mg một lần mỗi ngày (n=65)

Giả dược  (n=71)

(Điều trị thêm vào với metformin)

 

 

-0.15***

 

-0.48

-0.42

-0.90

+0.25

 

-0.36***

 

-1.22

-0.90

-

+0.7

 

15

 

15

21

-

1.4

 

Forst et al.

( 2010)

24 tuần điều trị

Linagliptin,5mg một lần mỗi ngày (n=524)

 

Giả dược (n=177)

(Điều trị thêm vào với Metformin)

 

 

-0.49(±0.04)

 

+0.15(±0.06)

 

-0.6(±0.1)

 

+0.6 (±0.2)

 

26

 

9

 

Takimen et al. (2011)

 

24 tuần điều trị

Linagliptin,5mg một lần mỗi ngày (n=142)

 

Metforminia,500mg hai lần mỗi ngày (n=144)

Metforminia,1000mg hai lần mỗi ngày (n=147)

Linaglipti,2.5mg+Metforminia 500mg hai lần mỗi ngày (n=143).

Linaglipti,2.5mg+Metforminia 1000mg hai lần mỗi ngày (n=143).

Giả dược (n=72)

 

 

-0.5(±0.1)

 

-0.6(±0.1)

-1.1 (±0.1)

-1.2 (±0.1)

 

-1.6 (±0.1)

 

+0.1(±0.1)

 

-0.5(±0.2)

 

-0.9(±0.2)

-1.8(±0.2)

-1.8 (±0.2)

 

-2.7(±0.2)

 

+0.6 (±0.3)

 

-

 

-

-

-

 

-

 

-

 

Haak et al.(2012)

24 tuần điều trị

Linagliptin,5mg+pioglitazone 30mg một lần một ngày (n=130)

Giả dược+ pioglitazone 30mg một lần một ngày (n=259)

 

 

-1.06(±0.06)

 

-0.56(±0.09)

 

-1.8(±0.1)

 

-1.0(±0.2)

 

30.5

 

42.9

 

Gomiset al.(2011)

24 tuần điều trị

Linagliptin, 5mg mỗi ngày một lần(n=793)

 

Giả dược (n=265)

(Điều trị thêm vào với metformin và sulphonylurea)

 

-0.72(±0.03)

 

-0.10 (±0.5)

 

-0.3(±0.1)

 

+0.4 (±0.1)

 

29.2

 

8.1

 

Owens et al (2011)

SE, sai số chuẩn;HbA1c, hemoglobin glycat hóa; FPG, đường huyết đói.

*Thay đổi trung bình điều chỉnh giả dược  của HbA1c;**mg/dl;*** thay đổi (+SE) trung bình từ nền

Sử dụng đồng thời linagliptin và thuốc điều trị ĐTĐ khác

Hiển nhiên không có tương tác thuốc qua lại giữa linagliptin và metformin khi dùng chung với nhau (Graefer-Mody et al..2009) Metformin riêng nó không làm thay đổi hoạt tính DPP-4 và không tác động vào ức chếmen gây ra bởi linagliptin ở người khỏe mạnh. Không có biểu lộ tương tác dược động học  ở trạng thái ổn định giữa hai thuốc được ghi nhận. Metformin gia tăng AUC 20% và tmax của linagliptin khoảng 50%. Nhưng những tác động này không biểu lộ trên lâm sàng. Ngược lại, linagliptin phối hợp chỉ làm giảm nhẹ Cmax của metformin và làm chậm tmax của nó.

Một nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, 2 chiều bắt chéo khảo sát hiệu quả của việc sửdụng đồng thời đa liều linagliptin uống (5mg/ngày x 6 ngày) và liều độc nhất glyburide (1,75mg/ngày   cho 1ngày) trên những thông số tác động qua lại của dược động  giữa hai thuốc. Glyburide hoàn toàn không ảnh hưởng dược động học của linagliptin vàngược lại, linagliptin giảm nhẹ AUC và Cmax của glyburide không đưa đến một  ảnh hưởng lâm sàng (Graefe-Mody et al,.2011d).Vì glyburide được nhận biết như chất nền của CYP2C8 và CYP3A4, sự thiếu tương tác này xác định rằng linagliptin không thay đổi hoạt tính của những menbiến dưỡng này. Linagliptin khôngtác động ngay cả dược động học của pioglitazone khi dùng hai thuốc chungvới nhau. Điều này đặc biệt có ý nghĩa bởi vì pioglitazone là chất nền CYP2C8. Vì thế, pioglitazone (45mg/ngày) không làm thay đổi AUC và Cmax của linagliptin (10mg/ngày). Trong khi linagliptin chỉ làm giảm nhẹ Cmax của pioglitazone  (Graefe-Mody et al,.2011d). Hai thuốc có thể phối hợp đủ liều mà không gây tương tác dược  động học nào.

Tương tác của linagliptin với thuốc khác không liên quan trực tiếp đến bệnh ĐTĐ

Một nghiên cứu nhãn mở, nghiên cứu khảosát đa liều, ở những người khỏe mạnh, tương tác dược động học của linagliptin (10mg/ngày) và simvastatin (40mg/ngày), mà nó được xếp loại như chất nền nhạy của CYP3A4. Thay đổi hoạt tính của CYP3A4 có thể làm biến đổi có ý nghĩa biến dưỡng simvastatin, đưa đến xảy ra phản ứng phụ trầm trọng. Cùng sử dụng linagliptin gia tăng (10-30%) tiếp xúc cả hai và Cmax của simvastatin và acid hoạt tính giống simvastatin của nó (Grafe-Mody et al, 2010a). Tuy nhiên không biểu lộ tương tác trên lâm sàng không chỉ về mặt những thông số dược động học, mà còn sự an toàn và sự xuất hiện của phản ứng phụ suốt lúc dùng đồng thời.

18 người khỏe mạnh được đưa vào để đánh giá tương tác dược động qua lại giữa linagliptin và warfarin, một chất nền CYP2C9. Không có thông số dược  động học  của linaliptin, S-warfarin và R-warfarin bị thay đổi và sử dụng đồng thời đã không làm thay đổi có ý nghĩa nhưng thông số đông máu prothombine time (PT) và international normalized ratio (INR; Grafe-Mody et al, 2011a). Cùng với nghiên cứu linagliptin sử dụng chung với glyburide (Grafe-Mody et al, 2011a) nghiên cứu này biện minh quan điểm cho rằng linagliptin không làm thay đổi hoạt tính tác động của CYP2C9 và biện minh những chất nền của men này, như là warfarin có thể dùng chung với linagliptin không cần chỉnh liều.

Để thử nghiệm sư tương tác của linagliptin với những thuốc mà sự tác động của nó như là chất nền cho P-glucoprotein, một nghiên cứu nhãn mở, bắt chéo thực hiện trên 20 người khỏe mạnh được thực hiện để đánh giá khi sử dụng đồng thời linagliptin và digoxin (Friedrich et al., 2011b). Nghiên cứu trong phòng thí nghiệm, thực vậy đã cho thấy linagliptin như là chất ức chế yếu P-glucoprotein (Ishiguro et al., 2013). Không có sự thay đổi có ý nghĩa trên dược độngcủa digoxin và tất cả thông số thì trong khoảng tương đương sinh học 80-125%, một hình thái xem xét do chỉ số digoxin điều trị thấp.

Do việc sử dụng thuốc điều trị bệnh đái tháo đường rộng rãi ở phụ nữ trong tuổi sanh sản, khả năng tác động của linagliptin trên dược động  học của thuốc ngừa thai phối hợp  bao gồm ethinyl estradiol (30µg) và levonorgestrel (150µg) được khảo sát trong một nghiên cứu đa liều, nhãn mở thực hiện ở những phụ nữ khỏe mạnh. Khôngmột thông số nào  cả AUC và Cmax bị tác  động có ý nghĩa bởi dùng đồng thời với linagliptin, với trị số  trong giới hạn chuẩn chấp nhận của tương đương sinh học 80-125% (Friedrich et.al., 2011a).

Tính an toàn và độ dung nạp

Trong giai đoạn đầu nghiên cứu thực hiện bới Huttner và cộng sự (2008), linagliptin đã cho thấy dung nạp tốt ở những người nam khỏe mạnh tình nguyện khi dùng liều từ 2,5 đến 600mg mỗi ngày. Tần suất của tất cả phản ứng phụ thì tương tự giữa những người điều trị với giả dược và người điều trị với linagliptin, và không có phản ứng phụ nghiêm trọng nào (Huttner et al., 2008). Không có hạ đường huyết, không có sự thay đổi trên điện tâm đồ vả những thông số chức năng tim khác được phát hiện (Huttner et.al., 2008). Về khía cạnh này, một nghiên cứu mù đôi có giả dược đối chứng thực  hiện trên những người khỏe mạnh để đánh giá tác động của linagliptin  trên khoảng QT. Ở liều điều trị 5mg/ngày và liều gấp 20  lầnliều điều trị (100mg/ngày) được sử dụng, linagliptin không làm kéo dài khoảng  QT (Ring et al,. 2011).

Tuy nhiên, đối với  nguy cơ tim mạch chung ở bệnh nhân điều trị với linagliptin, một phân tách gộp lớn đánh giá biến cố tim mạch được quan sát ở 8 nghiên cứu  pha III sử dụng linagliptin và những thuốc điều trị đái tháo đường khác (Johansen et al,.2012). Người ta kết luận rằng có sự giảm biến cố tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 điều trị với linagliptin so với những thuốc  so sánh, gợi ý tiềm năng có lợi trên tim mạch của linagliptin.

Dữ liệu về tính an toàn và độ dung nạp được ghi nhận với linagliptin trong 8 thử nghiệm lâm sàng pha III đã được thâu thập từ 3500 bệnh nhân trong bài  phân tích gần đây (Schernthaner et al,. 2012). Tỷ lệ mới mắc chung của phản ứng phụ và phản ứng phụ nghiêm trọng thì  tươngtự ở bệnh nhân điều trị bằng giả dược và bệnh nhân điều trị bằng linagliptin (55 sovới 55,8 và 2,7  so với 2,8%, tương ứng).

Hạ đường huyết là là phản ứng phụ quan trọng nhất xảy ra 5,1% ở bệnh nhân sử dụng giả dược so với 8,2% bệnh nhân điều trị với linagliptin. Hạ đường huyết nặng không tìm thấy cả ở hai nhóm. Tần suất hạ đường huyết cao hơn ở nhóm điều trị với linagliptin hầu hết  là do điều trị đồng thời với sulfonylurea, vì tần suất hạ đường huyết giảm rõ khi  không cho sulfonylurea (0,6 so với 1%, với linagliptin và giả dược, tương ứng). Trong những phản ứng phụ khác, rối loạn đường tiêu hóa thì thường gặp, xảy ra 10,5% ở bệnh nhân điều trị với linagliptin, rất tương tự với  bệnh nhân điều trị với giả dược (11.4%). Tiêu chảy xảy ra 2,1% ở bệnh nhân điều trị bằng linagliptin cũng như giả dược.

Phản ứng phụ khác xảy ra với tần suất >2% là nhiễm trùng hô hấp trên, nhiễm trùng tiểu, viêm mũi họng, nhức  đầu, đau lưng, và cao huyết áp. Phản ứng phụ nhẹ bao gồm tăng men gan và rối loạn creatinine huyết thanh, máu và bạch huyết xảy ra với tần suất < 2% và tương tự ở bệnh nhân điều trị với linagliptin và giả dược. Rối loạn tim mạch, chủ yếu là hồi hộp, và tim nhanh nhiều hơn ở nhóm điều trị với linagliptin,  nhưng tần suất luôn <0,5% (Schernthaner et al., 2012).

Một vấn đề quan trọng mà đã được đánh giá trong nhiều nghiên cứu là tăng cân, vì nó là phản ứng phụ chính của những thuốc điều trị bệnh đái tháo đường khác. Thuốc ức chế DPP4 nói chung không làm tăng cân, và theo phần chính của nghiên cứu trên linagliptin cho thấy không có thay đổi có ý nghĩa về cân nặng cũng như vòng bụng ở tuần thứ 12 và 24 khi sử dụng thuốc một mình (Huttner et al,.2008; Del Prato,2011;Del Prato et al,.2011), hay phối hợp với các thuốc trị đái tháo đường khác (Owens et al,.2011;Taskinen et al,.2011; Haak et al.2012). Trường hợp ngoại  lệ  đượccung cấp bởi nghiên cứu thực hiện bởi Forst và cộng sự.(2010,2011) báo cáo rằng giảm cân nhẹ sau 4 hay 12 tuần đơn điều trị với linagliptin hay điều trị phối hợp với metformin (Forst et al,.2010). Ngược lại, tăng cân được báo cáo sau 24 tuần điều trị với linagliptin phối hợp với pioglitazone (2,3kg) so với pioglitazone và giả dược (1,2kg;Gomis et al., 2011).

Kết  luận

Linagliptin là thuốc uống, ức chế DPP4 chọn lọc cao làm trên 80% ức chế DPP4 suốt khoảng 24 giờ. Nó biểu lộ không tuyến tính với dược động họcvới liều ít hơn tương ứng và nó được thải hoàn toàn qua hệ thống ruột, với ít hơn 5% tìm thấy trong nước tiểu. Nét đặc trưng này làm linaliptin là thuốc duy nhất trong số những ức chế DPP4, vì thế ở bệnh nhân suy thận nó không cần chỉnh liều và có thể sử dụng an toàn. Hiệu quả của linagliptin trong việc cải thiện đường huyết, giảm HbA1c đã được phân tích trong nhiều nghiên cứu khác nhau khi linagliptin dùng đơn độc hay  phối hợp với những thuốc trị ĐTĐ khác. Sau cùng linagliptin có khả năng dung nạp tốt, cũng có một số phản ứng bất lợi với mức độ từ nhẹ đến vừa phải.

Ngoài những đặc tính về dược động học và lâm sàng của linagliptin rất ấn tượng, nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy tác động thuận lợi nổi bật trên hệ tim mạch, và trên quá trình bù lắp da mà nó đáng được để nghiên cứu xa hơn.

 

Maria Angela Sortino1*,Tiziana Sinagra1and Pier Luigi Canonico2

1 Department of Clinical and Molecular Biomedecin, Section of Pharmacology and Biochemistry, University of Catania, Catania, Italy.

2 Department of Science del Farmaco, University of Piemonte Orientale, Novara, Italy

Biên dịch: TS.BS. Nguyễn Thế Thành

Nguyên Trưởng Khoa Nội Tiết -Thận BV Nhân Dân Gia Định

Bệnh viện An Sinh

 


Tài liệu tham khảo

Alter,M.L.,Ott,I.M., von Websky, K., Tsuprykov,O., Sharkovska,Y., Krause-Relle,K.,et al.(2012). DPP- 4 inhibition on top of angiotensin receptor blockade offers a new therapeutic approach for diabetic nephropathy. Kidney Blood Press. Res. 36, 119–130.
Baggio, L.L., and Drucker,D.J. (2007). Biology of incretins: GLP- 1 and GIP. Gastroenterology 132, 2131–2157.
Barnett, A.H., Patel, S., Harper, R., Toorawa, R., Thiemann, S., von Eynatten, M., et al. (2012). Linagliptin monotherapy in type 2 diabetespatientsforwhommet- forminisinappropriate:an18- weekrandomized, double-blind, placebo-controlled Phase III trial with a 34-week active-controlled extension. Diabetes Obes. Metab. 14, 1145–1154.
Chen, L., Klein,T., and Leung, P. S. (2012). Effects of combining linagliptin treatment with bi-38335, a novel sglt2 inhibitor, on pancreatic islet function and inflammation in db/dbmice. Curr.Mol.Med. 12, 995–1004. Darsalia,V., Ortsäter,H., Olverling,A., Darlöf,E., Wolbert,P., Nyström,T., etal.(2012).TheDPP-4inhibitor linagliptin counteracts stroke in the normaland diabetic mouse brain: a comparison with glimepiride. Dia- betes. PMID: 23209191.[Epubahead ofprint]. Deacon,C.F. (2011). Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treat- mentoftype-2 diabetes: acomparative review. Diabetes Obes. Metab. 13, 7–18. DelPrato, S.(2011). Linagliptinfor the treatment of type2 diabetes. ExpertOpin. Pharmacother. 12, 2759–2762. DelPrato,S.,Barnett,A.H.,Huis- man, H., Neubacher,D., Woerle,H. J., and Dugi, K.A. (2011). Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of b- cell function in patients within adequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Obes. Metab. 13, 258–267. Eckhardt,M., Langkopf,E., Mark, M., Tadayyon,M.,Thomas,L., Nar,H.,et al.(2007).8-(3-(R)- aminopiperidin-1-yl)-7-but-2- ynyl-3-methyl-1-(4-methyl- quinazolin-2-ylmethyl)-3,7- dihydropurine-2,6-dione(BI1356), a highlypotent, selective, long- acting, and orally bioavailable DPP-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes. J. Med.Chem. 50, 6450–6453. Forst, T.,Uhlig-Laske,B.,Ring, A., Graefe-Mody,U.,Friedrich, C., Herbach,K.,etal. (2010). Linagliptin (BI1356), apotent and selective DPP-4 inhibitor, issafe and efficacious in combination with metformin in patients within adequately controlled Type 2 diabetes. Diabet.Med. 27, 1409–1419. Forst, T., Uhlig-Laske, B.,Ring,A., Ritzhaupt,A., Graefe-Mody,U., and Dugi, K.A.(2011). The oral DPP- 4 inhibitor linagliptin significantly lowers HbA1c after 4 weeks of treatment in patients with type 2 diabetes mellitus. DiabetesObes.Metab. 13, 542–550. Friedrich,C., Port,A., Ring,A., Graefe- Mody,E.U., Giessmann,T., Iovino, M., etal. (2011a). Effect of multiple oral doses of linagliptin on the steady state pharmacokinetics of acombination oral contraceptive in healthy female adults: an open label, two- period, fixed-sequence, multiple- dosestudy. Clin. DrugInvest. 31, 643–653. www.frontiersin.org February2013|Volume4|Article16 | 7