slogan

 
 

topbannerv1

THÔNG TIN KHOA HỌC

hyd-h4Nghiên cứu thực hiện trên những bệnh nhân THA mà HA không kiểm soát được mặc dù đã sử dụng các thuốc hạ áp, gồm có một thuốc ức chế thụ thể angiotensin II (candesartan 8 mg/ngày hoặc valsartan 80 mg/ngày). Các bệnh nhân
Shiji Makita, Akihiko Abiko, Yujirou Naganuma, Makiko Tamada, Motoyuki Nakamura
Department of Internal Medicine, Unit of Cardiology and Memorial Heart Center, Iwate Medical Unuversity School of Medicine, Morioka, Japan.
Tài liệu do Boehringer Ingelheim cung cấp
Nghiên cứu thực hiện trên những bệnh nhân THA mà HA không kiểm soát được mặc dù đã sử dụng các thuốc hạ áp, gồm có một thuốc ức chế thụ thể angiotensin II (candesartan 8 mg/ngày hoặc valsartan 80 mg/ngày). Các bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên vào nhóm kết hợp giữa telmisartan 40 mg/ngày (đổi từ thuốc ức chế thụ thể angiotensin II đang dùng) với hydrochlorothiazide (HCTZ) 12.5 mg/ngày (T+H, n=32) hoặc vào nhóm không thay đổi điều trị hiện tại (nhóm chứng CTL, n=32). Thời gian quan sát là 12 tuần. Trị số HA đo tại phòng khám và đo tại nhà giảm đáng kể ở nhóm T+H so với những bệnh nhân ở nhóm chứng. Hiệu quả hạ áp kéo dài và mạnh mẽ, phản ánh qua sự giảm HA sáng sớm, đạt được với sự kết hợp HCTZ liều thấp và telmisartan mà không có các thay đổi xấu đáng kể về chuyển hoá.
Tổng quan
Việc kiểm soát nghiêm ngặt trị số HA đóng vai trò quan trọng trong sự ngăn ngừa tổn thương cơ quan đích và làm giảm nguy cơ các biến cố tim mạch. Tuy nhiên nhiều bệnh nhân THA không đạt được HA mục tiêu là 140/90 mmHg theo khuyến cáo của JNC-7 hoặc ESC/ESH mặc dù đang dùng các thuốc giãn mạch mạnh như thuốc chẹn kênh calci, thuốc ức chế hệ renin-angiotensin hoặc kết hợp cả hai.
Một lựa chọn khác để hạ HA là kết hợp lợi tiểu và thuốc ức chế thụ thể angiotensin II có thể có hiệu quả đạt HA mục tiêu tốt hơn. Tuy nhiên, thuốc lợi tiểu thường có những tác dụng không tốt đối với các chất điện giải và trên chuyển hoá thí dụ như tăng nồng độ acid uric trong máu. Do đó, mặc dù kiểm soát được HA, thuốc lợi tiểu làm tăng acid uric đáng kể và liên quan trực tiếp đến các biến cố tim mạch và tử vong. Cho đến nay, hiệu quả và tính an toàn của việc điều trị kết hợp với thuốc lợi tiểu chưa được xác định trên người nhật và các dân tộc châu Á khác.
Thuốc lợi tiểu kết hợp với losartan, một thuốc ức chế thụ thể angiotensin II, có thể làm ảnh hưởng đến sự dung nạp glucose và cho đến nay cũng không có bài báo nào cho thấy sự kết hợp này có thể ngăn chặn các bệnh lý tim mạch. Trong số các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II, telmisartan có hiệu quả hoạt hoá PPAR-g chọn lọc và điều này được cho là có tác động thuận lợi trên các yếu tố chuyển hoá như sự dung nạp glucose và diện mạo lipid. Nếu các tác động không tốt của thuốc lợi tiểu trên chuyển hoá có thể được trung hoà hoặc hạn chế đến mức tối thiểu, việc điều trị kết hợp giữa thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế thụ thể angiotensin II có thể giúp làm giảm các biến cố tim mạch nhiều hơn.
Trong khi việc đo HA tại phòng khám có nhiều hạn chế, ví dụ như ‘hội chứng áo choàng trắng’ hay sự khác biệt giữa các người đo khác nhau, việc đo và theo dõi HA tại nhà làm cải thiện đ? chính xác và giúp tiên lượng tốt hơn. Nghiên cứu này thăm dò hiệu quả hạ áp, dùng phương pháp đo HA tại nhà, đối với điều trị kết hợp giữa liều thấp hydrochlorothiazid (HCTZ) kết hợp với telmisartan, và nghiên cứu đánh giá cả tính an toàn, tập trung vào các tác động chuyển hoá bao gồm nồng độ acid uric trong máu trên các bệnh nhân người Nhật.

Bệnh nhân và phương pháp
Dân số nghiên cứu

Các bệnh nhân THA điều trị ngoại trú với một thuốc ức chế thụ thể angiotensin II, candesartan (8 mg/ngày) hoặc valsartan (80 mg/ngày) có HA tâm thu đo tại phòng khám > 140 mmHg và/hoặc HA tâm trương > 90 mmHg. Bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu nếu các thuốc hạ áp hay các thuốc hạ lipid máu không thay đổi trong 3 tháng. Loại trừ các bệnh nhân có HbA1c > 8% hay acid uric/máu > 7.5 mg/dl. Tất cả các bệnh nhân đều được tầm soát THA thứ phát trước khi đưa vào nghiên cứu. Trong giai đoạn chuẩn bị, bệnh nhân đo HA tại nhà 2 lần/ngày (sáng sớm trong vòng 1 giờ sau khi thức dậy và 1 lần vào khoảng 20 giờ). Trong mỗi lần, HA được đo hai lần rồi lấy trị số trung bình. Tại lần khám kế tiếp tại bệnh viện (tuần 0), những bệnh nhân có HA tâm thu đo tại nhà > 140 mmHg và/hoặc HA tâm trương > 90 mmHg vào buổi sáng và/hoặc vào lúc 20 giờ trong 7 ngày trước khi khám bệnh sẽ được đưa vào nghiên cứu (n=64, trong đó nam 35 người; tuổi trung bình 67.9 ± 7.8 tuổi; thay đổi từ 42-80 tuổi).
Phương pháp nghiên cứu
Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào hai nhóm: telmisartan 40 mg kết hợp HCTZ 12.5 mg (T+H, n=32) hoặc không thay đổi điều trị hiện tại (chứng, n=32) điều trị trong 12 tuần. Trong nhóm T+H, thuốc ức chế thụ thể angiotensin II đang dùng (candesartan hay valsartan) được chuyển đổi qua telmisartan. Cả hai nhóm chứng và T+H đều tuân thủ chế độ ăn ít muối (7 g Na Cl/ngày) và vận động nhẹ đều đặn. Các thuốc hạ áp khác và thuốc hạ lipid máu không thay đổi trong thời gian nghiên cứu. Bệnh nhân tiếp tục theo dõi HA tại nhà giống như giai đoạn chuẩn bị. Bệnh nhân được theo dõi mỗi 4 tuần tại bệnh viện và trị số HA trong vòng 7 ngày trước khi khám được thu thập để phân tích. Những bệnh nhân có trị số HA trung bình đo tại nhà vào thời điểm khám 4 tuần hoặc 8 tuần, cùng với HA sáng – tối 7 ngày trước khi tái khám > 160 mmHg sẽ được loại khỏi nghiên cứu. HA mục tiêu là HA tâm thu đo tại phòng khám < 140 mmHg và HA tâm trương đo tại phòng khám < 90 mmHg, cũng như HA tâm thu đo tại nhà < 130 mmHg và HA tâm trương đo tại nhà < 80 mmHg (tiêu chí chính về HA đo tại nhà, chứng tỏ quản lý HA tại nhà thích hợp theo khuyến cáo của JSH 2004). Ngoài ra, một tiêu chí thứ phát là HA mục tiêu đo tại nhà là HAtt < 135 mmHg và HAttr < 85 mmHg là trị số dùng để chẩn đoán THA ở nhà theo cùng khuyến cáo.
HA được đo bằng máy đo tự động, trong vòng 1 giờ sau khi thức dậy, sau khi đi tiểu và trước khi uống thuốc hay ăn sáng.
Thống kê bằng phép kiểm t-test và c2.

Kết quả
Không có khác biệt đáng kể về đặc điểm lâm sàng giữa hai nhóm (Bảng 1 và 2). Tỷ lệ bệnh nhân dùng candesartan và valsartan tương tự nhau ở hai nhóm. Lúc ban đầu, 72% bệnh nhân nhóm chứng và 75% bệnh nhân nhóm T+H có dùng các thuốc hạ áp khác như thuốc chẹn kênh calci và thuốc ức chế b. Vào lần khám ở tuần thứ 4 và tuần thứ 8, không có bệnh nhân nào ở hai nhóm bị loại ra vì có HA ở nhà cao.
Những thay đổi của các biến số lâm sàng ở lúc đầu và tại tuần thứ 12 được trình bày trong bảng 2. HA tâm thu đo tại phòng khám, HA tâm thu buổi sáng tại nhà, HA tâm trương buổi sáng tại nhà, HA tâm thu buổi tối tại nhà, HA tâm trương buổi tối tại nhà đều giảm đáng kể ở nhóm T+H so với nhóm chứng; chỉ có HA tâm trương đo tại phòng khám giảm không có ý nghĩa thống kê. Không có sự khác biệt giữa hai nhóm về các thay đổi điện giải, lipid và chuyển hoá glucose sau 12 tuần.
Hình 1 cho thấy sự thay đổi HA tại nhà và tại phòng khám trong suốt quá trình theo dõi ở cả hai nhóm. HA tâm thu và tâm trương đo buổi sáng tại nhà cũng như HA tâm thu và tâm trương đo buổi tối tại nhà giảm dần theo thời gian. Tuy nhiên, sự giảm trị số HA nhìn chung ở nhóm chứng không thấy được sau lần khám ở tuần thứ 4.
Nhóm T+H, HA tâm thu đo tại phòng khám giảm 15.3 ± 2.4 mmHg, HA tâm thu buổi sáng tại nhà giảm 14.7 ± 2.2 mmHg, HA tâm thu buổi tối tại nhà giảm 14.6 ± 1.5 mmHg vào tuần 12 (Hình 2). Nhóm T+H cũng cho thấy HA tâm trương tại phòng khám giảm 6.0 ± 1.3 mmHg, HA tâm trương buổi sáng tại nhà giảm 7.6 ± 1.1 mmHg, HA tâm trương buổi tối tai nhà giảm 8.6 ± 1.3 mmHg vào tuần 12 (hình 3). Tất cả mức giảm HA này ở nhóm T+H, trừ HA tâm trương đo tại phòng khám, là quan trọng so với nhóm chứng. Trong nhóm T+H, 11/32 bệnh nhân (34.4%) đạt HA mục tiêu đo tại phòng khám, trong khi chỉ có 1 bệnh nhân (3.1%) ở nhóm chứng là đạt (p<0.001). Xét về HA tâm thu đo tại nhà buổi sáng thì chỉ có 7/32 (21.9%) bệnh nhân nhóm T+H đạt được HA mục tiêu cơ bản tại nhà. Tuy nhiên, 14/32 (43.8%) bệnh nhân nhóm T+H đạt được HA mục tiêu thứ phát tại nhà buổi sáng, trong khi chỉ có 3 bệnh nhân (9.4%) trong nhóm chứng đạt (p=0.004).
Nồng độ creatinin và acid uric trong máu tăng đáng kể trong nhóm T+H so với nhóm chứng (bảng 2). Sự thay đổi nồng độ acid uric của từng bệnh nhân được trình bày trong hình 4. Trong nhóm T+H, mức tăng trung bình nồng độ acid uric trongmáu là +0.42 ± 0.64 mg/dl; mức tăng tối đa là + 1.4 mg/dl (từ 5.8 lên 7.2 mg/dl); và 27 bệnh nhân (84.4%) có sự thay đổi acid uric £ 1.0 mg/dl. Không có sự thay đổi đáng kể về nồng độ acid uric trong máu ở nhóm chứng. Ở nhóm T+H, không  ghi nhận bất cứ tác dụng ngoại ý trầm trọng nào; liệu pháp T+H nói chung dung nạp tốt.

Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng ban đầu của các nhóm bệnh nhân
hyd-h1

Bảng 2: Thay đổi của các biến số lâm sàng ở lúc đầu và tại tuần thứ 12
hyd-h2

Hình 1: Sự thay đổi HA tâm thu và tâm trương ở hai nhóm. Hình tròn rỗng chỉ nhóm chứng, hình tròn bôi đen là nhóm telmisartan + HCTZ (T+H)
hyd-h3

Hình 2: Sự thay đổi HA tâm thu so với mức ban đầu ở tuần thứ 12. CTL: nhóm chứng; T+H: nhóm telmisartan + HCTZ
hyd-h4

Hình 3: Sự thay đổi HA tâm trương so với mức ban đầu ở tuần thứ 12. CTL: nhóm chứng; T+H: nhóm telmisartan + HCTZ
hyd-h5

Hình 4: Thay đổi nồng độ acid uric ở từng bệnh nhân
hyd-h6

Bàn luận
Nghiên cứu này cho thấy việc điều trị kết hợp telmisartan và HCTZ làm giảm nhiều hơn một cách đáng kể trị số HA đo tại phòng khám và đo tại nhà ở những bệnh nhân THA có HA không được kiểm soát tốt trước đó bởi đơn trị liệu với một thuốc ức chế thụ thể angiotensin II khác hay bởi một thuốc ức chế thụ thể angiotensin II khác kết hợp với các thuốc hạ áp thuộc nhóm khác. Đặc biệt, sự giảm đáng kể HA vào sáng sớm, tương ứng với hiệu quả đáy của tác dụng hạ áp, có thể đem lại lợi ích lâm sàng quan trọng vì tỷ lệ nhồi máu não im lặng và đột quỵ cao hơn đáng kể ở bệnh nhân THA có HA sáng sớm vọt lên cao. Nautel, Littlejohn, Chrysant và Singh cho thấy ở bệnh nhân THA nhẹ đến trung bình, sự kết hợp telmisartan và HCTZ có hiệu quả hạ áp suốt 24 giờ. Các số liệu của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả này, cho thấy điều trị kết hợp này có hiệu quả hạ áp kéo dài.
Sự gia tăng HA sáng sớm có thể do hậu quả của kiểu HA ban đêm không hạ thấp (nondipping pattern) hay do tăng vọt buổi sáng (morning surge) đối với sự biến động HA trong ngày. Mặc dù kết quả nghiên cứu cho thấy có sự giảm HA sáng sớm tại nhà trong nhóm T+H, ta vẫn chưa rõ loại tăng HA vào buổi sáng nào được cải thiện bởi T+H vì chúng tôi không theo dõi HA liên tục 24 giờ. Uzu và Kimur báo cáo rằng thuốc lợi tiểu làm thay đổi sự biến động HA trong ngày từ kiểu không hạ thấp sang kiểu hạ thấp (nondipper to dipper) ở bệnh nhân THA. Ngoài ra, telmisartan có tác dụng kiểm soát HA bền bỉ hơn, đặc biệt trong 6 giờ cuối của khoảng cách giữa các liều, do thuốc có thời gian bán huỷ dài hơn so với valsartan. Do đó hiệu quả kéo dài của cả HCTZ và telmisartan có thể đóng vai trò cộng đồng tác dụng trong việc làm giảm HA sáng sớm ở nghiên cứu này. Cần ghi nhận rằng mức độ giảm HA sáng sớm, cả tâm thu lẫn tâm trương, tương đương với mức độ giảm HA đo tại phòng khám hay HA buổi tối. Ngoài ra, kiểu HA không hạ thấp (non dipping) được cho rằng có liên quan mật thiết đến sự tăng nhạy cảm với muối. Bởi vì tần suất của THA nhạy cảm với muối được cho rằng cao hơn ở người Nhật so với người da trắng, thuốc lợi tiểu có thể có vai trò quan trọng trong việc làm giảm HA hoặc trong việc cải thiện sự tăng HA buổi sáng ở các bệnh nhân THA người Nhật.
Trong nghiên cứu này, nồng độ creatinine và acid uric trong máu tăng nhẹ trong nhóm điều trị kết hợp telmisartan với HCTZ. Tuy nhiên mức độ tăng này coi như chấp nhận được và không cần dùng bất cứ thuốc điều trị nào thêm. Bởi vì sự khác biệt giữa các thuốc khác nhau ở nhóm thuốc ức chế thụ thể angiotensin II về tác động của chúng lên nồng độ creatinine máu hay độ lọc vi cầu chưa được biết, nồng độ creatinine máu đo được trong nghiên cứu này có thể do tác động làm giảm độ lọc vi cầu của thuốc lợi tiểu. Mặc dù việc làm giảm HA bằng thuốc lợi tiểu đã được chứng minh là làm giảm các biến cố về tim mạch và mạch máu não, lợi điểm này có thể bị giảm sút do sự gia tăng nồng độ acid uric do thuốc gây nên. Nghiên cứu Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) cho thấy những bệnh nhân điều trị hạ áp tích cực có acid uric tăng ³ 1 mg/dl có nguy cơ bị những biến cố về mạch vành tương tự với nhóm placebo.
Mặc dù cơ chế chính xác về việc thuốc lợi tiểu làm tăng acid uric trong máu chưa được rõ, thuốc lợi tiểu được cho là làm giảm sự đào thải qua thận của acid uric. Tác động dược học này do tăng tái hấp thu acid uric tại ống lượn gần. Mặt khác, chất vận chuyển acid uric tại thận (URAT1) có vai trò trong việc tái hấp thu acid uric là một yếu tố quan trọng trong việc kiểm soát nồng độ acid uric. Một nghiên cứu in vitro gần đây khảo sát tác động của các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II khác nhau trên URAT1; losartan, pratosartan và telmisartan có tác dụng ức chế dạng cis (cis-inhibitory effect) đối với việc thu nhận acid uric bởi URA1, trong khi những thuốc ức chế thụ thể angiotensin II khác không có tác động ức chế. Cơ chế này có thể góp phần vào việc làm giảm đến mức tối thiểu sự tăng nồng độ acid uric trong máu ở nhóm T+H. Tuy nhiên hiện tại giữa các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II, chỉ có losartan là có tác dụng thải acid uric đáng kể trên lâm sàng và có thể làm giảm nồng độ acid uric trong máu. Trên thực tế, losartan làm giảm nồng độ acid uric từ 5.5 xuống 4.8 mg/dl khi HA tâm thu giảm hơn 20 mHg; hơn nữa losartan làm giảm acid uric máu từ 7.3 xuống 6.5 ng/dl ngay cả khi việc sử dụng thuốc lợi tiểu làm tăng acid uric. Trái lại, không có nghiên cứu nào trước đây cho thấy có sự thay đổi nồng độ acid uric ở các bệnh nhân dùng HCTZ kết hợp với telmisartan. Theo kết quả của nghiên cứu này, có sự gia tăng 8% nồng độ acid uric trong máu, tác động thải acid uric của telmisartan có thể nhỏ so với losartan trong bối cảnh sử dụng thuốc lợi tiểu trên lâm sàng. Tuy nhiên, một sự gia tăng 8% nồng độ acid uric được coi như không có ý nghĩa quan trọng trên lâm sàng.
Các nghiên cứu cũng cho thấy khi sử dụng ở liều thấp (6.25 hay 12.5 mg HCTZ), thuốc lợi tiểu có thể không gây ra những tác động về chuyển hoá, mặc dù chúng vẫn làm giảm HA đáng kể. Nói chung, tỷ lệ xuất hiện các tác dụng phụ khi dùng kết hợp hai thuốc thì  ít hơn tác dụng phụ của từng liều thuốc cộng lại. Các tác động xấu trên chuyển hoá của thuốc lợi tiểu cũng không đáng kể khi dùng với liều bằng phân nửa liều chuẩn. Do đó, việc sử dụng kết hợp các thuốc liều thấp có thể giúp tăng hiệu quả trong khi làm giảm bớt tác dụng ngoại ý.
Một vài giới hạn của nghiên cứu này cũng cần đuợc xem xét. Nghiên cứu này không khu trú ở những bệnh nhân đơn trị bằng thuốc ức chế thụ thể angiotensin II. Tác động của các nhóm thuốc hạ áp khác trên chuyển hoá và sự giao thoa của chúng cũng không được loại trừ hoàn toìan. Hiệu quả của HCTZ có thể phụ thuộc vào lượng muối nhập. Tất cả mọi bệnh nhân đều được hướng dẫn theo chế độ ăn ít muối < 7g NaCl/ngày; tuy nhiên sự tuân thủ của bệnh nhân với chế độ ăn muối chưa được kiểm soát chính xác. Mặc dù sự gia tăng nồng độ creatinine và acid uric trong máu ở mức độ chấp nhận được trong suốt 12 tuần theo dõi, các thay đổi lâu dài của chúng chưa được nghiên cứu. Trong thiết kế nghiên cứu, ta không thể phân biệt được hiệu quả hạ áp, nhất là sự giảm HA đo ở nhà buổi sáng sớm, là do tác động của thuốc ức chế thụ thể angiotensin II hay do sự thêm thuốc lợi tiểu vào. Một trong  những mục tiêu của nghiên cứu là cho thấy tác động làm đảo ngược của telmisartan, có tính chất kích thích PPAR-g, đối với các tác động xấu của lợi tiểu trên chuyển hoá glucose và lipid. Chúng tôi mong muốn xác định hiệu quả hạ áp của telmisartan kết hợp với HCTZ trong khi vẫn đảm bảo sự an toàn của bệnh nhân về các tác động trên chuyển hoá. Do đó, những bệnh nhân sử dụng các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II khác không có tác động kích thích PPAR-g (candesartan hoặc valsartan) được chuyển qua dùng telmisartan. Tuy nhiên, thời gian theo dõi 12 tuần có lẽ quá ngắn để đánh giá toàn bộ các tác động trên chuyển hoá. Những thông số này cần được nghiên cứu thêm.
Tóm lại, hiệu quả hạ áp kéo dài và mạnh mẽ, được phản ánh bằng sự giảm HA sáng sớm, đã đạt được bằng cách kết hợp HCTZ liều thấp với telmisartan, và không có tác động chuyển hoá nguy hại nào được ghi nhận. Sự gia tăng nồng độ acid uric trong máu trong suốt giai đoạn nghiên cứu xem như chấp nhận được. Sự kết hợp của hai thuốc này có thể xem như một lựa chọn điều trị hạ áp an toàn và mạnh mẽ để quản lý các bệnh nhân THA không kiểm soát được ở dân số người Nhật, cũng như ở các dân số người Mỹ và Âu châu.

Dịch từ nguyên bản:
Efficacy of Low-Dose Hydrochlorothiazide in Combination with Telmisartan on Early Morning Blood Pressure in Uncontrolled Hypertensive Patients
SHINJI MAKITA, AKIHIKO ABIKO, YUJIROU NAGANUMA,
MAKIKO TAMADA, AND MOTOYUKI NAKAMURA
Department of Internal Medicine, Unit of Cardiology and Memorial Heart Center,
Iwate Medical University School of Medicine, Morioka, Japan
Clinical and Experimental Hypertension, 31:105–115, 2009.