slogan

 
 

topbannerv1

THÔNG TIN KHOA HỌC

Sa_5-B2Tóm tắt: Khoảng 25% dân số người lớn trên thế giới bị tăng huyết áp và vì thế có nguy cơ mắc bệnh và chết do bệnh tim mạch. Tuy có nhiều thuốc chống tăng áp khả dụng, nhưng ít nhất 50% số bệnh nhân không đạt được đích huyết áp (HA) và vì vậy
Peter Bramlage
Viện Dược lý học và Dịch tễ học Tim mạch Mahlow, Đức
Tài liệu do Sanofi-Aventis cung cấp
Tóm tắt: Khoảng 25% dân số người lớn trên thế giới bị tăng huyết áp và vì thế có nguy cơ mắc bệnh và chết do bệnh tim mạch. Tuy có nhiều thuốc chống tăng áp khả dụng, nhưng ít nhất 50% số bệnh nhân không đạt được đích huyết áp (HA) và vì vậy vẫn có nguy cơ tim mạch cao. Irbesartan/hydrochlorothiazide (HCTZ) liều cố định (LCĐ) là một liệu pháp phối hợp chống tăng áp được công nhận để điều trị bệnh nhân không kiểm soát được HA một cách thỏa đáng bằng đơn trị liệu và để điều trị ban đầu cho bệnh nhân có khả năng cần dùng nhiều thuốc để đạt được đích HA. Hiệu quả và khả năng dung nạp của irbesartan/HCTZ LCĐ đã được chứng minh trên cả hai quần thể bệnh nhân này trong các nghiên cứu đa trung tâm qui mô lớn. Trên bệnh nhân thất bại điều trị với đơn trị liệu chống tăng áp, irbesartan/HCTZ (150/12,5 mg) LCĐ được chứng minh có hiệu quả hơn valsartan/HCTZ (80/12,5 mg) LCĐ và ít ra cũng tương tự như losartan/HCTZ (50/12,5 mg) LCĐ. Trên bệnh nhân tăng huyết áp vừa hoặc nặng được dùng irbesartan/HCTZ LCĐ làm liệu pháp ban đầu, phối hợp này đạt được tình trạng giảm HA nhanh hơn so với đơn trị liệu irbesartan và có thể giúp cho một tỉ lệ lớn hơn các bệnh nhân tăng huyết áp nặng đạt được đích HA. Vì vậy, irbesartan/HCTZ LCĐ là một sự bổ sung có giá trị vào kho vũ khí của thầy thuốc lâm sàng để xử trí tăng huyết áp và giúp cho nhiều bệnh nhân đạt được đích HA hơn.
Từ khóa: kiểm soát huyết áp, đích huyết áp, liệu pháp phối hợp, thuốc chẹn thụ thể angiotensin
Vascular Health and Risk Management 2009:5 213–224.

Các vấn đề quản lý trong điều trị tăng huyết áp
Tăng huyết áp là một nguyên nhân quan trọng của biến chứng và tử vong và là một thách thức y tế quan trọng trên thế giới. Người ta ước tính rằng tăng huyết áp gây ra khoảng hai phần ba tổng số đột quỵ và 50% số trường hợp nhồi máu cơ tim trên thế giới.1 Ngoài ra, tăng huyết áp còn gây ra 7,1 triệu trường hợp chết sớm mỗi năm trên thế giới và chiếm 4,5% gánh nặng bệnh tật toàn cầu.1 Ảnh hưởng gây sửng sốt này của tăng huyết áp trên sức khỏe khắp thế giới phần nào phản ánh tỉ lệ lưu hành cao của tăng huyết áp. Theo một tổng kết gần đây dựa trên y văn đã công bố, khoảng một phần tư dân số người lớn trên thế giới (26,4%) bị tăng huyết áp vào năm 2000 và dự kiến sẽ tăng đến 29,2% vào năm 2025.2 Do đó, xử trí thích hợp bệnh tăng huyết áp là một ưu tiên quan trọng trên thế giới, đặc biệt khi biết rằng việc kiểm soát huyết áp (HA) hữu hiệu có thể ảnh hưởng trên biến chứng và tử vong.
Kiểm soát HA hữu hiệu cho thấy làm giảm rõ rệt biến chứng và tử vong, như đã được chứng minh trong một tổng phân tích số liệu từ các thử nghiệm điều trị thuốc chống tăng áp có hoạt tính so với giả dược.3 Theo phân tích này, điều trị thuốc chống tăng áp có hoạt tính trên bệnh nhân tăng huyết áp làm giảm có ý nghĩa nguy cơ đột quỵ gây tử vong và không tử vong khoảng 40% và bệnh tim mạch vành khoảng 15%, trong khi tử vong do mọi nguyên nhân giảm khoảng 15% và tử vong tim mạch giảm khoảng 20%. Ngoài ra, một tổng phân tích các số liệu từ 61 nghiên cứu quan sát tiền cứu cho thấy nguy cơ tử vong do mạch máu có liên quan mạnh mẽ và trực tiếp với HA ở người trung niên và cao niên. Một mức giảm 2 mmHg trong HA tâm thu được báo cáo là làm giảm được 7% nguy cơ bệnh tim thiếu máu cục bộ và giảm 10% nguy cơ tử vong do đột quỵ, trong khi các mức giảm HA tâm thu lớn hơn thậm chí còn tạo ra các mức giảm lớn hơn của biến chứng và tử vong do nguyên nhân mạch máu.4 Những số liệu này là cơ sở lý luận vững chắc cho việc sử dụng liệu pháp chống tăng áp để giảm nhẹ gánh nặng biến chứng và tử vong kết hợp với loại bệnh khá thịnh hành này.
Tuy nhiên, dù đã có sẵn một số lớn các thuốc chống tăng áp, nhưng sự kiểm soát HA vẫn chưa thỏa đáng ở nhiều bệnh nhân. Chẳng hạn, một nghiên cứu phân tích số liệu thu thập trong các cuộc điều tra được thực hiện trong những năm 1990 đã báo cáo những tỉ lệ kiểm soát HA thay đổi từ 5% đến 10% ở các nước châu Âu, 17% ở Canada và 29% ở Hoa Kỳ.5 Gần đây hơn, Wang và cs.l6 đã báo cáo tỉ lệ kiểm soát HA là 27% đến 40% ở năm nước châu Âu (Pháp, Đức, Ý, Tây Ban Nha, Vương quốc Anh) và 53% ở Hoa Kỳ, gợi ý rằng tỉ lệ kiểm soát HA đang được cải thiện. Tuy vậy, hơn phân nửa số bệnh nhân vẫn không đạt được đích HA, và do vậy bị tăng nguy cơ biến chứng và tử vong tim mạch. Đích HA không đạt được chủ yếu là HA tâm thu7 và tăng huyết áp tâm thu là thể bệnh phổ biến nhất ở người cao tuổi.8 Gần đây người ta đã gợi ý rằng kim chỉ nam của điều trị phải là kiểm soát HA tâm thu đơn thuần.9
Sự kém tuân thủ của bệnh nhân với liệu pháp chống tăng áp và những tình huống không cho phép người thầy thuốc chấp hành các hướng dẫn điều trị là những vấn đề phổ biến và thường là lý do khiến cho bệnh nhân không đạt được đích HA của họ. Ví dụ, một điều tra gần đây trên bác sĩ tuyến cơ sở ở 17 nước khắp thế giới cho thấy 72% số bác sĩ nói rằng bệnh nhân không tuân thủ điều trị chống tăng áp khi được hỏi tại sao hơn 50% số bệnh nhân không đạt được đích HA.10 Một nghiên cứu ở Hoa Kỳ trên bệnh nhân đang được chăm sóc y tế miễn phí nhận thấy dưới một phần ba số bệnh nhân đang dùng thuốc chống tăng áp vẫn tiếp tục dùng những thuốc đã được kê toa trước đó một năm.11 Một nghiên cứu khác thăm dò tỉ lệ ngưng điều trị hoặc thay đổi thuốc chống tăng áp trên bệnh nhân mới được kê toa một liệu trình dùng thuốc chống tăng áp đã cho thấy 50% đến 60% số bệnh nhân ngưng thuốc hoặc thay đổi thuốc trong vòng 6 tháng.12 Do đó, cải thiện sự tuân trị là một nhiệm vụ quan trọng đối với tất cả các nhà cung cấp dịch vụ y tế.13 Một chuyển biến quan trọng để khắc phục vấn đề này là sự phát triển các liệu pháp phối hợp liều cố định (LCĐ), vì phần lớn bệnh nhân đều cần dùng liệu pháp phối hợp để đạt đích HA.14
Các phối hợp liều cố định
Phần lớn các hướng dẫn gợi ý rằng điều trị phối hợp ban đầu nên bao gồm một thuốc lợi tiểu thiazide và một thuốc chẹn thụ thể angiotensin (CTTA), hoặc một thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC), hoặc một thuốc chẹn kênh calci (CKC), hoặc một thuốc chẹn bêta.14,15 Ngoài ra, đối với bệnh nhân có bệnh thận mạn tính hoặc tiểu đường týp 2, phối hợp có chứa một thuốc CTTA hoặc ƯCMC được khuyên dùng.15–20 Nay đã có các phối hợp LCĐ gồm các phối hợp thuốc chống tăng áp khác nhau phù hợp với những khuyến nghị ấy, bao gồm: thuốc CTTA cộng với thuốc lợi tiểu thiazide; thuốc CTTA cộng với thuốc đối kháng calci, thuốc ƯCMC cộng với thuốc lợi tiểu thiazide; thuốc chẹn bêta cộng với thuốc lợi tiểu; và thuốc ƯCMC cộng với thuốc đối kháng calci.14
Sự hữu dụng của các phối hợp CTTA/ hydrochlorothiazide (HCTZ) LCĐ trong việc điều trị tăng huyết áp một cách hữu hiệu, kể cả những bệnh nhân tăng huyết áp nặng và khó điều trị, đã được chứng minh với một số thuốc CTTA khác nhau.14 Những kết quả đầy hứa hẹn cũng đã được báo cáo với các phối hợp LCĐ về mặt cải thiện các kết điểm lâm sàng, cũng như đạt đích HA.
Có bằng chứng gợi ý rằng liệu pháp phối hợp có thể được dung nạp tốt hơn so với một số liệu pháp đơn trị. Sự sử dụng liệu pháp phối hợp liều thấp đi kèm với ít phản ứng phụ hơn so với liều cao của từng thuốc đơn độc cần dùng để đạt được cùng một mức kiểm soát HA.21 Ngoài ra, phối hợp HCTZ với một thuốc CTTA làm triệt tiêu ảnh hưởng hạ kali-máu và thay đổi đường huyết lúc đói của HCTZ.22 Như sẽ nói trong phần sau, có bằng chứng gợi ý rằng các phối hợp LCĐ cũng kết hợp với một sự tuân trị tốt hơn.23–25
Trong nghiên cứu ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) gần đây, HCTZ được so sánh với amlodipin trên cơ sở phối hợp với benazepril để điều trị trên bệnh nhân có các chẩn đoán rõ ràng để sử dụng thuốc CKC (ví dụ một bệnh xơ cứng động mạch bất kỳ). Những bệnh nhân có chỉ định rõ ràng để sử dụng HCTZ (ví dụ suy tim) được loại ra. Biến chứng và tử vong tim mạch giảm được 20% với phối hợp ƯCMC/CKC.26 Ngoài ra, trong nghiên cứu này, tỉ lệ kiểm soát HA là 75% ở nhánh ƯCMC/CKC và 72% ở nhánh ƯCMC/ HCTZ. Những tỉ lệ kiểm soát HA này tốt hơn so với tỉ lệ được báo cáo trong các nghiên cứu lớn khác gần đây trên bệnh nhân tăng huyết áp.26 Thiết kế nghiên cứu tạo thuận lợi cho nhánh ƯCMC/CKC vì kết điểm chính bao gồm số đo thiếu máu cục bộ cơ tim mà trong đó thuốc CKC có hiệu quả hơn và đã loại trừ suy tim mà trong đó thuốc lợi tiểu có hiệu quả hơn.14,18,26
Các phối hợp LCĐ benazepril/HCTZ và benazepril/amlodipin được báo cáo là làm giảm HA và albumin-niệu một cách có ý nghĩa (p < 0,0001), trên bệnh nhân tiểu đường týp 2 và tăng huyết áp nhẹ, mặc dù phối hợp ƯCMC/HCTZ đạt được một mức giảm albumin-niệu có ý nghĩa lớn hơn.27 Trong một nghiên cứu khác, phối hợp trandolapril/verapamil được nhận thấy ưu việt hơn losartan/HCTZ trong việc làm giảm bệnh tiểu đường mới khởi phát ở bệnh nhân tăng huyết áp và giảm dung nạp glucose, được chỉnh liều để đạt HA tâm thu <130 mmHg; xuất độ tiểu đường mới khởi phát là 11,0% ở nhóm trandolapril/verapamil so với 26,6% ở nhóm losartan/HCTZ (p = 0,002).28
Các phối hợp LCĐ CTTA/CKC (amlodipin cộng với olmesartan hoặc valsartan) cũng có hiệu quả trong điều trị tăng huyết áp.29,30 Tỉ lệ kiểm soát HA là 74% được báo cáo sau 16 tuần điều trị valsartan/amlodipin 160/10 mg,29 và là 53% sau 8 tuần điều trị olmesartan/amlodipin 20/10 mg.30 Phối hợp một thuốc CKC với một thuốc CTTA có thể làm giảm xuất độ phù ngoại biên như đã thấy với olmesartan/amlodipin so với amlodipin đơn độc:30 tỉ lệ phù giảm từ 13,0%–36,8% với đơn liệu pháp amlodipin (liều dùng 5–10 mg) xuống còn 18,0%–26,5% khi olmesartan được phối hợp với amlodipin (liều dùng 10/5 mg + 40–10 mg), và thấp nhất với đơn liệu pháp olmesartan (liều dùng 10–40 mg, 9,9%–8,5%).
Bải tổng quan này tập trung vào các lợi ích và khả năng dung nạp của một phối hợp LCĐ CTTA/HCTZ là irbesartan/HCTZ.

Tổng quan về dược lý học, cơ chế tác động, và dược động học của irbesartan và HCTZ, khi dùng đơn độc và phối hợp
Một liệu pháp phối hợp LCĐ có giá trị đã được chấp thuận ở châu Âu và Hoa Kỳ là irbesartan/HCTZ LCĐ. Irbesartan/HCTZ LCĐ được công nhận để điều trị cho bệnh nhân có HA không được kiểm soát thỏa đáng với irbesartan hoặc HCTZ dùng đơn độc (bằng sáng chế Hoa Kỳ và châu Âu),31,32 và tại Hoa Kỳ (nhưng không gồm châu Âu) để điều trị ban đầu cho bệnh nhân có nhiều khả năng cần dùng nhiều thuốc để đạt đích HA.31 Irbesartan/HCTZ LCĐ có các dạng hàm lượng 150/12,5 mg, 300/12,5 mg và 300/25 mg và nên bắt đầu điều trị với liều thấp và tăng dần lên. Bài này điểm lại số liệu về tính hiệu quả và độ an toàn của irbesartan/HCTZ LCĐ, trên bệnh nhân không được kiểm soát thỏa đáng khi dùng một thuốc chống tăng áp đơn độc và trong điều trị ban đầu cho bệnh nhân tăng huyết áp vừa hoặc nặng.
Irbesartan/HCTZ LCĐ được phát triển để đáp ứng với những kết quả hứa hẹn đã được báo cáo với liệu pháp phối hợp dùng hai thuốc này dưới dạng viên riêng lẻ, như sẽ bàn trong phần sau của bài này,22,33,34 và vì lẽ phối hợp irbesartan và HCTZ là sự lựa chọn hợp lý cho bệnh nhân cần dùng liệu pháp phối hợp vì 2 thuốc này tác động qua các cơ chế khác nhau. Irbesartan phát huy tác dụng chống tăng áp bằng cách ức chế sự hoạt hóa thụ thể angiotensin II týp 1 (AT1). Tác dụng này làm giãn mạch và giảm phân tiết vasopressin và aldosterone, qua đó làm giảm HA. HCTZ là một thuốc lợi tiểu thiazide. Nó phát huy tác dụng chống tăng áp bằng cách ức chế sự tái hấp thu
Na+/Cl- ở ống lượn xa của thận. Nhờ làm giảm áp suất thẩm thấu bằng cách này, HCTZ làm giảm tái hấp thu nước ở ống lượn xa và qua đó giảm thể tích huyết tương và cung lượng tim. Tác dụng phối hợp của những tác động này là làm giảm HA.
Cả irbesartan và HCTZ đều có hoạt tính sau khi uống và không cần biến đổi sinh học. Chúng được hấp thu hữu hiệu sau khi uống, có độ khả dụng sinh học đường uống từ 60% đến 80% (irbesartan) và từ 50% đến 80% (HCTZ), và đạt nồng độ đỉnh sau khi uống 1,5–2 giờ (irbesartan) và 1–2,5 giờ (HCTZ).32 Uống thuốc khi ăn không ảnh hưởng độ khả dụng sinh học của mỗi thuốc.
Irbesartan có dược động học tuyến tính tỉ lệ thuận với liều dùng trong suốt khoảng liều từ 10 đến 600 mg. Uống liều lặp lại không gây tích lũy nhiều (<20%) và đạt trạng thái ổn dịnh nồng độ trong vòng 3 ngày khi uống thuốc mỗi ngày một lần.35 Irbesartan phần lớn được bài tiết dưới dạng không đổi (80%–85%), nhưng cũng được chuyển hóa ở gan qua sự liên hợp glucuronide và ôxy-hóa. Irbesartan và những chất chuyển hóa của nó phần lớn được thải trừ trong phân (80%) nhưng cũng được tìm thấy trong nước tiểu (20%). Thời gian bán thải pha cuối là 11–15 giờ, thuận lợi hơn so với phần lớn các thuốc CTTA khác.36
Hiện không có số liệu dược động học của phối hợp irbesartan/HCTZ, nhưng cùng lúc dùng chung irbesartan và HCTZ không gây ảnh hưởng gì trên dược động học của mỗi thuốc,37 mà lại thấy tăng tác dụng hạ áp,32 như sẽ đề cập trong phần sau của bài tổng quan này.
Hiệu quả của phối hợp irbesartan/HCTZ liều cố định
Lợi ích của việc phối hợp irbesartan và HCTZ đã được chứng minh trong một nghiên cứu trước đây sử dụng một thiết kế ma trận để khảo sát tác dụng của phối hợp các liều khác nhau của irbesartan (0, 37,5, 100 hoặc 300 mg) cộng với HCTZ (0, 6,25, 12,5 hoặc 25 mg) trên HA.22 Mức giảm HA tâm trương vào tuần 8 dao động từ 3,5 mmHg đối với giả dược, đến 5,1–8,3 mmHg đối với đơn liệu pháp HCTZ, 7,1–10,2 mmHg đối với đơn liệu pháp irbesartan, và 8,1–15,0 mmHg đối với liệu pháp phối hợp, rõ ràng cho thấy một tác dụng hiệp lực khi dùng thêm irbesartan bên cạnh HCTZ và ngược lại. Tương tự, tỉ lệ người có đáp ứng (tức những bệnh nhân đạt được sự bình thường hóa HA tâm trương hoặc HA tâm trương đáy giảm ³ 10 mmHg) ở tuần 8 tăng từ 24% đối với giả dược, lên 36%–53% đối với đơn liệu pháp HCTZ, 35%–58% đối với đơn liệu pháp irbesartan, và 44%– 80% đối với liệu pháp phối hợp.
Irbesartan/HCTZ LCĐ trên bệnh nhân thất bại điều trị với đơn liệu pháp chống tăng áp
Lợi ích của liệu pháp phối hợp LCĐ irbesartan/HCTZ sau đó đã được chứng minh trong một số thử nghiệm trên bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ không kiểm soát được HA với đơn trị liệu, và trên bệnh nhân tăng huyết áp vừa hoặc nặng. Số liệu về hiệu quả của các nghiên cứu chính được tóm tắt trong Bảng 1.

Sa_5-B1

Sa_5-H1


Sa_5-B2

Hiệu quả của irbesartan/HCTZ LCĐ 300/25 mg được chứng minh lần đầu tiên trong một nghiên cứu ở bệnh nhân tăng huyết áp không đạt được sự kiểm soát HA sau ít nhất 2 tháng điều trị với đơn liệu pháp liều cao hoặc liệu pháp phối hợp liều thấp.38 Trong nghiên cứu này, 57 bệnh nhân có HA tâm thu/HA tâm trương ³ 140/90 mmHg được cho dùng irbesartan/ HCTZ LCĐ 300/25 mg mỗi ngày một lần trong 12 tuần. Khi kết thúc nghiên cứu, HA trung bình đo tại phòng khám và HA theo dõi liên tục được nhận thấy giảm có ý nghĩa so với lúc ban đầu. HA tâm thu trung bình 24 giờ giảm từ 146,0 xuống 123.3 mmHg và HA tâm trương trung bình 24 giờ giảm từ 89,8 xuống 76,5 mmHg, cả hai mức khác biệt đều có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Ngoài ra, điều trị còn làm cho HA tâm thu/HA tâm trương đỉnh và đáy, theo thứ tự, giảm trung bình được 25,2/14,7 mmHg và 22,3/12,3 mmHg. Như vậy, irbesartan/HCTZ LCĐ được nhận thấy làm giảm HA tâm thu /HA tâm trương một cách có ý nghĩa lâm sàng trên bệnh nhân không đạt được đích HA khi dùng đơn liệu pháp hoặc liệu pháp phối hợp liều thấp.
Phối hợp LCĐ irbesartan/HCTZ ở liều thấp 150/12,5 mg cho thấy hiệu quả hơn hẳn so với các phối hợp CTTA/HCTZ khác trong các nghiên cứu so sánh. Nghiên cứu COSIMA (COmparative Study of Efficacy of Irbesartan/ HCTZ with Valsartan/HCTZ Using Home Blood Pressure Monitoring in the TreAtment of Mild-to-Moderate Hypertension) đã so sánh tác dụng hạ áp của irbesartan/HCTZ 150/12,5 mg và valsartan/HCTZ LCĐ 80/12,5 mg.39 Bệnh nhân (n = 800) bị tăng huyết áp vô căn từ nhẹ đến vừa, không được điều trị hoặc không kiểm soát, ban đầu được dùng HCTZ 12,5 mg trong 5 tuần. 464 bệnh nhân không đạt được sự kiểm soát HA (HA tâm thu <140 mmHg) khi kết thúc giai đoạn này được phân lô ngẫu nhiên để dùng irbesartan/HCTZ LCĐ 150/12,5 mg hoặc valsartan/HCTZ LCĐ 80/12,5 mg mỗi ngày một lần trong 8 tuần. Tác dụng trên HA được đánh giá bằng các số đo HA tại phòng khám và theo dõi HA liên tục tại nhà (HBPM). Irbesartan/ HCTZ làm HA đo tại phòng khám và tại nhà giảm nhiều hơn so với valsartan/HCTZ qua thời gian điều trị; xét về HBPM, HA tâm thu giảm 13,0 mmHg với irbesartan/HCTZ so với 10,6 mmHg với valsartan/HCTZ (p = 0,0094), trong khi mức giảm HA tâm trương đạt được là 9,5 mmHg với irbesartan/HCTZ so với 7,4 mmHg với valsartan/HCTZ (p = 0,0007). Ngoài ra, tỉ lệ bình thường hóa HA (HA tâm thu/HA tâm trương <135/85 mmHg) theo số đo HBPM ở nhóm irbesartan/HCTZ cũng lớn hơn có ý nghĩa so với valsartan/HCTZ (50,2% so với 33,2%, p = 0,0003).
Irbesartan/HCTZ LCĐ 150/12,5 mg cũng cho thấy có hiệu quả hơn losartan/HCTZ LCĐ 50/12,5 mg.40 Trong nghiên cứu này, bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến vừa được phân lô ngẫu nhiên để dùng irbesartan/HCTZ LCĐ 150/12,5 mg (n = 16) hoặc losartan/HCTZ LCĐ 50/12,5 mg (n = 15) trong 4 tuần. Trong khi cả hai điều trị đều làm HA giảm rõ rệt so với ban đầu, mức giảm của HA tâm trương theo dõi tại nhà với irbesartan/HCTZ lớn hơn một cách có ý nghĩa so với losartan/ HCTZ; mức thay đổi trung bình hiệu chỉnh so với ban đầu của HA tâm trương theo dõi 24 giờ là
- 10,5 mmHg với irbesartan/ HCTZ so với - 6,1 mmHg với losartan/HCTZ, (p = 0,001). Ngoài ra, irbesartan/HCTZ cũng có một xu hướng không có ý nghĩa thiên về một mức giảm HA tâm thu trung bình 24 giờ lớn hơn 
(-16,0 so với - 11,1 mmHg). Tỉ lệ đáp ứng (tức phần trăm số bệnh nhân đạt được HA tâm trương trung bình theo dõi liên tục 24 giờ < 90 mmHg hoặc có mức giảm HA tâm trương trung bình 24 giờ ³ 10 mmHg) ở nhóm irbesartan/ HCTZ LCĐ hơi cao hơn nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (86,7% so với 80,0%).
Nghiên cứu INCLUSIVE (Irbesartan/ Hydrochlorothiazide Blood Pressure Reductions in Diverse Patient Populations), mở rộng kết quả của các nghiên cứu irbesartan/HCTZ trước đó bằng cách đánh giá hiệu quả của irbesartan/ HCTZ LCĐ thấp và cao trên một phổ rộng bệnh nhân, gồm nhiều người mà mục tiêu đạt đích HA là việc đặc biệt đầy thách thức, chẳng hạn bệnh nhân cao tuổi, người Mỹ gốc Phi, và bệnh nhân có bệnh tiểu đường týp 2 và/hoặc hội chứng chuyển hóa.41 Đây là một nghiên cứu lớn, đa trung tâm, tiền cứu, một nhánh, công khai tên thuốc. 844 bệnh nhân có HA tâm thu không được kiểm soát (140–159 mmHg hoặc 130–159 mmHg đối với bệnh nhân tiểu đường týp 2) đang dùng đơn liệu pháp chống tăng áp, được tuyển mộ từ 119 trung tâm ở Hoa Kỳ. Trước tiên, bệnh nhân phải ngưng dùng liệu pháp chống tăng áp trước đó và được dùng giả dược trong 4–5 tuần. Kế đó, họ được dùng HCTZ 12,5 mg trong 2 tuần, tiếp theo là irbesartan/ HCTZ LCĐ 150/12,5 mg trong 8 tuần và irbesartan/HCTZ LCĐ 300/25 trong 8 tuần (tức là điều trị thuốc có hoạt tính được dùng trong 18 tuần cả thảy). Sự thay đổi HA được đánh giá trong thời gian điều trị thuốc có hoạt tính, tức là qua 18 tuần.
Qua thời gian nghiên cứu, mức giảm trung bình của HA tâm thu và HA tâm trương, theo thứ tự. là 21,5 và 10,4 mmHg, và cả hai đều có ý nghĩa thống kê (p <0,001). Ở tuần 18, HA tâm thu/HA tâm trương trung bình là 132,9 ± 13,8 / 81,1 ± 9,7 mmHg. Ngoài ra, 77% số bệnh nhân đạt đích HA tâm thu (<140 mmHg hoặc <130 mmHg đối với bệnh nhân tiểu đường týp 2), 83% đạt đích HA tâm trương (<90 mmHg hoặc <80 mmHg đối với bệnh nhân tiểu đường týp  2), và 69% đạt đích HA tâm thu và HA tâm trương. Như vậy, hơn ba phần tư số bệnh nhân trước đó không kiểm soát được khi dùng đơn liệu pháp đã đạt được sự kiểm soát HA tâm thu và/hoặc HA tâm trương với irbesartan/HCTZ LCĐ (Bảng 1).
Một vài phân tích phân nhóm của số liệu nghiên cứu INCLUSIVE đã khẳng định hiệu quả của phác đồ điều trị trên bệnh nhân mà tình trạng tăng huyết áp thường khó kiểm soát. Trong số bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu này, 30% (n = 254) bị tiểu đường týp 2, 46% (n = 386) có hội chứng chuyển hóa và 21% (n = 177) có cả hội chứng chuyển hóa lẫn tiểu đường týp 2. Một phân tích phân nhóm các bệnh nhân tiểu đường týp 2 (n = 227) nhận thấy mức thay đổi trung bình so với ban đầu của HA tâm thu/HA tâm trương ở phân nhóm này là -18,2/-8,7 mmHg.42 Mức giảm này chỉ hơi thấp hơn so với toàn bộ quần thể nghiên cứu và giảm có ý nghĩa thống kê so với ban đầu (p <0,001). Ngoài ra, 56% số bệnh nhân tiểu đường đạt được đích HA tâm thu là 130 mmHg, 63% đạt đích HA tâm trương là 80 mmHg, và 40% đạt cả đích HA tâm thu lẫn đích HA tâm trương. Phân tích số liệu của phân nhóm bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa (n = 345) cũng cho thấy các mức giảm HA tương tự so với toàn bộ quần thể nghiên cứu (mức thay đổi trung bình so với ban đầu của HA tâm thu/HA tâm trương là -21,0/-10,4 mmHg) và cả hai đều có ý nghĩa thống kê (p <0,001). Trong phân nhóm này, 73% số bệnh nhân đạt được đích HA tâm thu, 77% đạt đích HA tâm trương và 61% đạt cả đích HA tâm thu lẫn đích HA tâm trương. Đối với bệnh nhân vừa có hội chứng chuyển hóa vừa bị tiểu đường týp 2 (n = 157), 57% đạt được đích HA tâm thu, 59% đạt đích HA tâm trương và 39% đạt cả đích HA tâm thu lẫn đích HA tâm trương. Như vậy, irbesartan/HCTZ LCĐ giúp đạt được đích HA tâm thu ở xấp xỉ ba phần tư số bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa và ở hơn phân nửa số bệnh nhân tiểu đường týp 2, dù rằng đích HA ở bệnh nhân tiểu đường týp 2 là nghiêm ngặt hơn.42 Sự kiểm soát HA đặc biệt quan trọng đối với những bệnh nhân này, vốn là những người bị tăng nguy cơ tim mạch.
Ảnh hưởng có thể có của chủng tộc và tuổi tác trên sự đáp ứng với liệu pháp irbesartan/ HCTZ LCĐ cũng đã được đánh giá.43,44 Trong khi gần hai phần ba số bệnh nhân trong nghiên cứu INCLUSIVE là người da trắng (n = 515, 61%), thì gần một phần tư là người Mỹ gốc Phi (n = 191, 23%) và 14% (n = 119) là người Mỹ Latin hoặc gốc Tây Ban Nha. Mức thay đổi trung bình của HA tâm thu/HA tâm trương tương tự nhau giữa tất cả các phân nhóm và có ý nghĩa thống kê so với lúc ban đầu (p <0,001). Tỉ lệ bệnh nhân đạt đích HA tâm thu/HA tâm trương cũng tương tự nhau ở các phân nhóm chủng tộc khác nhau: người da trắng: 70%; người Mỹ gốc Phi: 66%; người Mỹ Latin/gốc Tây Ban Nha: 65%.43 Một phần tư số bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu là người cao tuổi (từ 65 tuổi trở lên, n = 212, 25%).44 Phân tích số liệu của phân nhóm này cho thấy mức giảm trung bình của HA tâm thu và HA tâm trương đạt được cũng tương tự như kết quả của toàn bộ quần thể nghiên cứu (23,0/10,9 mmHg; p <0,001). Khi kết thúc nghiên cứu, HA tâm thu/HA tâm trương trung bình là 134,0 ± 14,7/75,1 ± 8,4 mmHg, và 72% số bệnh nhân đạt được đích kép HA tâm thu/HA tâm trương. Tỉ lệ đáp ứng này tương tự như tỉ lệ đạt được trong toàn bộ quần thể nghiên cứu (69%) và cho thấy irbesartan/HCTZ LCĐ có hiệu quả cao trên người cao tuổi cũng như trên bệnh nhân còn trẻ. Một phân tích thứ hai trên số liệu từ nghiên cứu INCLUSIVE cho thấy HA tâm thu lúc đầu cao hơn, giới nữ, tiểu đường týp 2, và điều trị statin là những yếu tố có tính chất tiên đoán cho tác dụng hạ áp cộng thêm, gợi ý rằng phối hợp LCĐ irbesartan/HCTZ là một sự lựa chọn điều trị đặc biệt thích hợp ở những bệnh nhân này.45 (XEM PHẦN II)