slogan

 
 

topbannerv1

THÔNG TIN KHOA HỌC

Biến chứng lên thận thường gặp trên những bệnh nhân bị đái tháo đường và là nguyên nhân gây suy thận nhiều nhất ở các nước phương tây. Hệ renin- angiotensin- aldosterone (RAA) có một vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của bệnh thận do đái tháo đường.
ThS Nguyễn xuân Tuấn Anh
Đại học Y Dược TP.HCM
Tài liệu do Boehringer Ingelheim cung cấp
Biến chứng lên thận thường gặp trên những bệnh nhân bị đái tháo đường và là nguyên nhân gây suy thận nhiều nhất ở các nước phương tây. Hệ renin- angiotensin- aldosterone (RAA) có một vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của bệnh thận do đái tháo đường. Các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II giúp ngăn chận tác động của hệ RAA trên thận và tỏ ra có hiệu quả trong việc làm giảm đạm niệu và làm chậm lại diễn tiến của bệnh thận do ĐTĐ.

1. BỆNH THẬN DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG – DIỄN TIẾN VÀ NGUY CƠ TIM MẠCH
Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) chính là nguyên nhân thường nhất dẫn đến suy thận giai đoạn cuối ở các nước Âu Mỹ. Ứơc tính có khoảng 44% bệnh nhân bị ĐTĐ sẽ bị bệnh thận do ĐTĐ (1).
Dấu hiệu sớm nhất của bệnh thận do ĐTĐ là sự xuất hiện một lượng nhỏ nhưng bất thường của albumin trong nước tiểu (³ 30 mg/ngày hoặc 20 mg /phút) gọi là tiểu albumin vi lượng - microalbuminuria (Bảng 1). Các bệnh nhân có tiểu albumin vi lượng được coi như đang bị bệnh thận ở giai đoạn sớm. Nếu không điều trị thích hợp, lượng đạm thải ra trong nước tiểu cứ tăng dần lên đến giai đoạn gọi là bệnh thận toàn phát với albumin niệu  ³ 300 mg/24 giờ hay ³ 200 mg /phút) và thường có tăng huyết áp đi kèm. Nếu tiếp tục không điều trị thích hợp, độ lọc vi cầu sẽ giảm dần và dẫn đến suy thận giai đoạn cuối. Ở các bệnh nhân ĐTĐ type 2, nếu không có điều trị thích hợp, 20-40% sẽ tiến đến bệnh thận toàn phát và sau  khoảng 20 năm bệnh sẽ diễn tiến thành bệnh thận giai đoạn cuối (8).
Bên cạnh việc là dấu hiệu sớm nhất của bệnh thận, tiểu albumin còn là yếu tố nguy cơ gây tăng tỷ lệ tử vong và tỷ lệ bệnh tật về tim mạch trên các bệnh nhân ĐTĐ (2) . Do đó việc xuất hiện vi đạm niệu trên bệnh nhân ĐTĐ đồng nghĩa với việc tầm soát tất cả các bệnh lý tim mạch và có biện pháp can thiệp thích hợp để làm giảm các nguy cơ tim mạch.
Bảng 1 : Định nghĩa các bất thường về đạm niệu.

Phân loại

Nước tiểu /24g

(mg/24 g)

Nước tiểu theo khoảng thời gian

(mg /phút)

Một mẫu nước tiểu

(mg /mg creatinin)

Bình thường

Tiểu albumin vi lượng

Tiểu albumin

< 30

30-299

³ 300

< 20

20-199

³ 200

< 30

30-299

³ 300


Bệnh thận do ĐTĐ sẽ diễn tiến từ tiểu albumin vi lượng đến tiểu albumin (bệnh thận toàn phát) và bệnh thận giai đoạn cuối với sự gia tăng các biến cố về tim mạch


2. SINH LÝ BỆNH CỦA BỆNH THẬN DO ĐTĐ
Sự hình thành bệnh thận do ĐTĐ có liên quan đến những thay đổi cả về cấu trúc lẫn chức năng của đơn vị thận (nephron, vi cầu thận), mà những thay đổi này chính là do tác động bệnh lý cả về mặt huyết động lẫn về chuyển hoá. Giai đoạn đầu là giai đoạn siêu lọc với thay đổi sức đề kháng của cả tiểu động mạch đến và tiểu động mạch đi tại vi cầu với sự bất thườngvề cơ chế tự điều hoà trương lực mạch máu qua tương tác của nhiều yếu tố như prostanoid, nitric oxyd, reactive oxygen species (ROS), lipid, vascular endothelial growth factor (VEGF), transforming growth factor (TGF), tăng đường huyết, hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS), và đặc biệt là vai trò của angiotensin II. Những thay đổi về huyết động và cơ chế tự điều hoà này dẫn đến sự tăng lọc albumine qua vi cầu (3). Angiotensin II còn có vai trò trong việc thay đổi cấu trúc của các tế bào có chân giả gây nên sự thất thoát đạm qua nước tiểu. Sự hoạt hoá của hệ RAA bởi các thay đổi về huyết động, nồng độ đường cao, các stress cơ học, và tiểu đạm với sự gia tăng sản xuất angiotensin II tại mô góp phần vào các thay đổi sinh lý bệnh liên quan đến bệnh thận do ĐTĐ. Trên thực tế, người ta nhận thấy angiotensin II có liên quan đến hầu hết các tiến trình sinh bệnh của bệnh thận do ĐTĐ (thay đổi về huyết động, phì đại, tích tụ chất nền ngoại bào, gây tăng các yếu tố tăng trưởng và cytokin, thành lập ROS, tổn thươing tế bào có chân giả, tiểu đạm, viêm mô kẽ, bất thường về cơ chế tiêu sợi huyết và đông máu) (4). Do đó, sự can thiệp vào hệ RAA thông qua sự ức chế angiotensin II là một khâu quan trọng của mọi chiến lược điều trị các bệnh nhân bị bệnh thận do ĐTĐ  (H.1)
Amadeo-h1

Ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone là một khâu cơ bản trong điều trị bệnh thận do ĐTĐ .

3. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ THUỐC ỨC CHẾ THỤ THỂ ANGIOTENSIN II TRÊN BỆNH THẬN DO ĐTĐ
Năm 1991 quả thật là một năm quan trọng trong lịch sử điều trị bệnh thận do ĐTĐ với những thành công của 3 nghiên cứu khá thú vị: RENAAL, IDNT và IRMA 2.
3.1 Nghiên cứu RENAAL (Effects of Losartan on Renal and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Nephropathy) (5)
- Mục tiêu : Đánh giá vai trò của thuốc ức chế thụ thể angiotensin II losartan trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 và bị bệnh thận.
N= 1513, so sánh losartan 50-100mg với placebo. Các bệnh nhân được dùng thêm các thuốc hạ áp khác như ức chế calci, ức chế bêta, lợi tiểu.
- Tiêu chí chính: tính gộp chung số bệnh nhân gia tăng gấp đôi nồng độ creatinin máu, bệnh thận giai đoạn cuối hoặc tử vong.
- Kết quả: xét về tiêu chí chính, losartan làm giảm nguy cơ 16% (p=0.02) so vớiplacebo. Losartan làm giảm nguy cơ tăng gấp đôi nồng độ creatinin máu 25% (p=0.006) và suy thận giai đoạn cuối 28% (p=0.002) nhưng không làm giảm tỷ lệ tử vong. Các lợi ích đem lại vượt quá lợi ích do khả năng hạ huyết áp đem lại. Mức độ tiểu đạm cũng giảm 35% (p<0.001) với losartan.
- Kết luận: losartan đem lại những lợi ích quan trong về thận ở những bệnh nhân bị bệnh thận do ĐTĐ type 2.
3.2 Nghiên cứu IDNT (Renoprotective Effect of the Angiotensin-Receptor Antagonist Irbesartan in Patients with Nephropathy Due to Type 2 Diabetes) (6)
- Mục tiêu: xem thử thuốc ức chế thụ thể angiotensin II là irbesartan hoặc thuốc chẹn kênh calci là amlodipine có làm giảm tiến triển của bệnh thận trên những bệnh nhân ĐTĐ type 2 và hiệu quả này không phụ thuộc khả năng hạ áp của thuốc.
N= 1715 bệnh nhân bị bệnh thận do ĐTĐ type 2 chia làm 3 nhóm điều trị với irbesartan 300mg, amlodipine 10 mg, hoặc placebo. HA mục tiêu là 135/85 mmHg.
- Tiêu chí chính: gộp chung tỷ lệ gia tăng gấp đôi nồng độ creatinine máu, bệnh thận giai đoạn cuối và tử vong.
- Kết quả: xét các tiêu chí chính, irbesartan làm giảm nguy cơ 20% (p=0.02) so với placebo và 23% (p=0.006) so với amlodipine. Nguy cơ tăng gấp đôi creatinin máu giảm 33% ở nhóm irbesartan so với placebo (p=0.003) và giảm 37% so với nhóm amlodipine (p < 0.001). Irbesartan cũng làm giảm nguy cơ bị suy thận giai đoạn cuối 23% so với 2 nhóm kia (p = 0.07). Những sự khác biệt này không thể giải thích bằng sự thay đổi về HA. Nồng độ creatinin máu tăng chậm hơn  ở nhóm irbesartan so với placebo (24%, p=0.008) và  nhóm amlodipine (21%, p=0.02). Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong.
- Kết luận : irbesartan có hiệu quả trong việc ngăn chận diễn biến của bệnh thận do ĐTĐ type 2. Hiệu quả bảo vệ này độc lập với tác dụng hạ áp.

Thuốc ức chế thụ thể angiotensin II giúp ngăn chận diễn tiến của bệnh thận trên những bệnh nhân có bệnh thận toàn phát do ĐTĐ type 2

3.3 Nghiên cứu IRMA-2 (The Effect of Irbesartan on the Development of Diabetic Nephropathy in Patients with Type 2 Diabetes) (7)
- Mục tiêu: đánh giá hiệu quả bảo vệ thận của thuốc ức chế thụ thể angiotensin II irbesartan trên bệnh nhân tăng huyết áp, ĐTĐ type 2 và tiểu albumin vi lượng.
N=590 bệnh nhân THA, ĐTĐ, tiểu albumin vi lượng phân làm 3 nhóm: placebo, irbesartan 150 mg/ngày và irbesartan 300 mg/ngày.
- Tiêu chí chính: thời điểm bắt đầu xuất hiện bệnh thận do ĐTĐ (albumin niệu liên tục trong mẫu thử qua đêm, albumin niệu > 200 mg/phút và tăng ít nhất 30% so với mức cơ bản).
- Kết quả: Tỷ lệ bệnh nhân đạt tiêu chí chính (tiến triển đến bệnh thận toàn phát) ở nhóm irbesartan 300 mg là 5.2%, nhóm irbesartan 150 mg là 9.7% và nhóm placebo là 14.9%. Nguy cơ tương đối giảm 79% ở nhóm irbesartan 300mg và 39% ở nhóm irbesartan 150 mg so với placebo.
- Kết luận: irbesartan có tác dụng bảo vệ thận độc lập với hiệu quả hạ áp ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có tiểu albumin vi lượng.

Thuốc ức chế thụ thể angiotensin II giúp bảo vệ thận ở giai đoạn sớm trên bệnh nhân bệnh thận do ĐTĐ type 2

Những khuyến cáo của National Kidney Foundation (NKF), Kidney Disease Outcomes Quality Innitiative (KDOQI), American Diabetes Association (ADA) và Joint National Committee (JNC) VII cho rằng nên sử dụng thuốc ức chế thụ thể angiotensin II ở bệnh nhân THA và bệnh thận do ĐTĐ , ngay cả trên những bệnh nhân có bệnh thận tiến triển cũng như trên những ngừoi có tiểu albumin vi lượng(8).
3.5 Các nghiên cứu tiếp nối RENAAL, IDNT và IRMA-2
Hiệu quả của các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II trên bệnh thận do ĐTĐ lại được khẳng định qua nhiều công trình nghiên cứu tiếp nối 3 nghiên cứu trên. Đáng chú ý là các nghiên cứu sau đây :
- Nghiên cứu INNOVATION (The Telmisartan Renoprotective Study from Incipient Nephropathy to Overt Nephropathy): telmisartan liều 40-80 mg giúp ngăn chận diễn tiến đến bệnh thận toàn phát  trên những bệnh nhân ĐTĐ type 2 với nguy cơ tương đối giảm 55% và 66% với telmisartan 40 mg và telmisartan 80 mg so với placebo (9).
- Nghiên cứu VIVALDI (Antiproteinuric effects of angiotensin receptor blockers: telmisartan versus valsartan in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy): so sánh hiệu quả bảo vệ thận giữa telmisartan và valsartan trên bệnh nhân THA, ĐTĐ type 2 và đã bị bệnh thận toàn phát (protein niệu ³ 900 mg/24giờ). Kết quả là telmisartan và valsartan đều làm giảm protein niệu 33% sau 1 năm (10). Tuy nhiên trong nghiên cứu này nhóm bệnh nhân valsartan sử dụng nhiều thuốc hạ áp hơn và đạm niệu được tính theo phương pháp lấy nước tiểu 24 giờ (được cho là kém chính xác hơn phương pháp đo protein hoặc albumin  / creatinin trong nước tiểu)

4. NGHIÊN CỨU AMADEO – LIỆU TÍNH CHẤT DƯỢC LÝ KHÁC NHAU CÓ ĐEM LẠI SỰ KHÁC BIỆT VỀ HIỆU QUẢ ?
Tháng 5/2008 nghiên cứu AMADEO (Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy) (11) về hiệu quả bảo vệ thận trên bệnh nhân THA, bệnh thận do ĐTĐ được công bố. Đây là một nghiên cứu khá thú vị vì:
- So sánh hiệu quả giữa telmisartan và losartan vốn là những thuốc được coi như “thuốc chuẩn” – hiệu quả đã được chứng minh.
- Các tác giả đã chọn hai thuốc có đặc điểm dược lý rất khác nhau để so sánh. Telmisartan – tan trong mỡ và có thời gian bán huỷ dài đối nghịch với losartan – tan trong nước và có thời gian bán huỷ ngắn.
- N= 860 bệnh nhân bị ĐTĐ, THA và tỷ lệ protein/creatinin nước tiểu ³ 700 mg/g chia làm hai nhóm (1) telmisartan 80 mg và (2) losartan 100 mg.
- Tiêu chí chính: sự thay đổi tỷ lệ protein/creatintin niệu (urinary protein-to-creatinine– UPC).
- Kết quả: mặc dầu cả hai thuốc đều làm giảm đáng kể UPC (29.8% ở nhóm telmisartan, p<0.0001 và 21.4% ở nhóm losartan, p<0.0001), nhưng telmisartan làm giảm protein niệu nhiều hơn (p=0.03). (Hình 2)

Amadeo-h2

H.2 : Sự thay đổi protein/creatinin nước tiểu (UPC) ở mỗi nhóm bệnh nhân

Về tiêu chí phụ tỷ lệ albumin/creatinin nước tiểu, telmisartan cũng làm giảm nhiều hơn có ý nghĩa so với losartan (33.5% so với 27%, p=0.04).
Không có sự khác biệt về các tiêu chí phụ như sự tăng gấp đôi nồng độ creatinine máu, bệnh thận giai đoạn cuối, và tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân.
- Kết luận: telmisartan có hiệu quả hơn losartan trong việc làm giảm đạm niệu ở những bệnh nhân THA có bệnh thận do ĐTĐ mặc dù mức độ giảm HA giống nhau.
Nghiên cứu AMADEO đã khắc phục được hai điểm yếu trong nghiên cứu VIVALDI là không có sự khác biệt về các thuốc hạ áp được sử dụng thêm (thuốc chẹn kênh calci, thuốc ức chế bêta, thuốc lợi tiểu) giữa hai nhóm bệnh nhân, và sử dụng tiêu chuẩn định lượng protein/creatinine niệu- thích hợp trong nghiên cứu hơn – thay vì định lượng protein/nước tiểu 24 giờ.
Để loại trừ khả năng ảnh hưởng đến kết quả nghiên cứu  do sự khác biệt về mức độ hạ áp và lượng muối ăn vào (làm giảm tác dụng của thuốc)  giữa hai nhóm bệnh nhân, các tác giả đã theo dõi sự thay đổi HA và sự thải natri (qua sodium:creatinine  nuớc tiểu). Kết quả cho thấy ở cả hai nhóm không có sự khác biệt về HA và lượng Na nhập.
Các tác giả gợi ý rằng hiệu quả của telmisartan có thể do một số tính chất riêng của telmisartan như  (8,11):
- Thuốc có thời gian bán huỷ dài (24 giờ - dài nhất trong các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II) và chỉ có 1% được thải qua thận nên thuốc ít bị ảnh hưởng khi bệnh nhân bị suy thận (bảng 2).
- Tính gắn kết với thụ thể AT 1: telmisartan  gắn kết mạnh nhất với thụ thể AT 1 > olmesartan > candesartan > valsatan > losartan. Kết quả của nghiên cứu AMADEO gợi ý rằng telmisartan có hiệu quả hạ áp kéo dài và bảo vệ tim mạch tốt do tính đối kháng thu thể AT 1 mạnh mẽ.
Telmisartan kích thích hoạt động của PPAR-g (peroxisome proliferator activated receptor- g) có tác dụng kháng viêm, làm giảm đạm niệu và hạ HA.

Amadeo-h3
Bảng 2 : Dược động học của các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II (8)

Telmisartan làm giảm đạm niệu nhiều hơn losartan ở những bệnh nhân THA bị bệnh thận do ĐTĐ  và giảm đạm niệu đồng nghĩa với làm chậm tiến triển của bệnh thận

5. KẾT LUẬN
Qua kết quả của các nghiên cứu đã trình bày ở trên, chúng ta đã có thể tác động lên bệnh thận do ĐTĐ tại các giai đoạn khác nhau – từ lúc bệnh mới chớm với tiu albumin vi lượng cho đến giai đoạn bệnh thận đã tiến triển bằng các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II. Gần đây, các dữ kiện của nghiên cứu  AMADEO cho thấy telmisartan có hiệu quả hơn/hoặc không kém losartan, một thuốc đã được chứng minh có hiệu quả trong việc điều trị bệnh thận do ĐTĐ. Cuối cùng chúng ta cũng biết rằng giảm được tiến triển của bệnh thận do ĐTĐ cũng là làm giảm các biến cố về tim mạch trên các bệnh nhân này.

Tài liệu tham khảo:
1- CDC. National Diabetes Fact Sheet. 2007.
2- Diabetes Care, Vol 25, Supp 1, jannuary 2002 S85.
3- Dronavalli S, Duka I, Bakris G, et al. The pathogenesis of diabetic
nephropathy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2008;4:444–452
4- Re RN. Mechanisms of disease: local renin angiotensin aldosterone systems and the pathogenesis and treatment of cardiovascular disease.
Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2004;1(1):42–47.
5- Brenner B, Cooper M, Zeeuw D, et al. RENAAL Study Investigators.
Losartan in patients with type 2 diabetes and proteinuria: Observations from the RENAAL Study. N Engl J Med. 2001;345(12):861–869.
6- Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Collaborative Study Group.
Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med.
2001;345(12):851–860.
7-Parving H, Lehnert H, Arner P, et al. Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345(12):870–878
8- Bichu et al., Angiotensin receptor blockers for the reduction of proteinuria in diabetic patients with overt nephropathy: results from the AMADEO study
Vascular Health and Risk Management 2009:5 129–140
9- Makino H, Haneda M, Babazono T, et al. The Telmisartan Renoprotective
Study from Incipient Nephropathy to Overt Nephropathy – Rationale, Study Design, Treatment Plan and Baseline Characteristics of the Incipient to Overt: Angiotensin II Receptor Blocker, Telmisartan,
Investigation on Type 2 Diabetic Nephropathy (INNOVATION) Study.
J Int Med Res. 2005;33:677–686.
10- Galle J, Schwedhelm E, Pinnetti S, et al. VIVALDI investigators.
Antiproteinuric effects of angiotensin receptor blockers: telmisartan versus valsartan in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2008; 23(10):3174–3183.
11- Bakris G, Burgess E, Weir M, et al. Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int. 2008;74(3):364–369.