slogan

 
 

topbannerv1

THÔNG TIN KHOA HỌC

Kadof-B2Người ta vẫn chưa biết hiệu quả của thiazolidinedione so với các thuốc hạ đường huyết đường uống khác trong việc duy trì kiểm soát đường huyết lâu dài ở bệnh nhân đái tháo đường type 2.
Steven E. Kahn, M.B., Ch.B., Steven M. Haffner, M.D., Mark A. Heise, Ph.D.,
William H. Herman, M.D., M.P.H., Rury R. Holman, F.R.C.P., Nigel P. Jones, M.A.,
Barbara G. Kravitz, M.S., John M. Lachin, Sc.D., M. Colleen O’Neill, B.Sc.,
Bernard Zinman, M.D., F.R.C.P.C., and Giancarlo Viberti, M.D., F.R.C.P.,
TÓM TẮT
Người ta vẫn chưa biết hiệu quả của thiazolidinedione so với các thuốc hạ đường huyết đường uống khác trong việc duy trì kiểm soát đường huyết lâu dài ở bệnh nhân đái tháo đường type 2.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Chúng tôi đánh giá hiệu quả của Rosiglitazone, metformin, và glyburide trong khởi đầu điều trị 4360 bệnh nhân đái tháo đường type 2, mới được chẩn đoán, trong một nghiên cứu lâm sàng đối chứng, ngẫu nhiên, mù đôi. Các bệnh nhân được điều trị trong thời gian trung bình là 4 năm. Tiêu chí nghiên cứu chính là thời gian dẫn tới thất bại với đơn trị liệu, được xác định bởi mức đường huyết lúc đói >180mg/dL (10 mmol/L) với Rosiglitazone so với metformin hay glyburide. Tiêu chí nghiên cứu phụ là mức đường huyết lúc đói, HbA1C, nhạy cảm insuline và chức năng tế bào b.

PHƯƠNG PHÁP
Phân tích theo sơ đồ Kaplan-Meier cho thấy tỉ lệ cộng dồn của thất bại với đơn trị liệu sau 5 năm là 15% với Rosiglitazone, 21% với metformin, và 34% với glyburide. Điều này cho thấy Rosiglitazone làm giảm nguy cơ 32% so với metformin và 63% so với glyburide (p<0,001 trong cà 2 trường hợp). Sự khác biệt là lớn hơn trong hiệu quả duy trì đường kiểm soát đường huyết giữa Rosiglitazone và glyburide so với giữa Rosiglitazone metformin. Glyburide có nguy cơ biến cố tim mạch thấp hơn (bao gồm cả suy tim xung huyết) so với rosiglitazone (p<0,05), và nguy cơ này tương đương nhau giữa rosiglitazone và metformin. Rosiglitazone liên quan nhiều hơn đến tăng cân, và phù so với metformin hay glyburide nhưng lại có ít tác dụng phụ trên đường tiêu hóa hơn so với metformin và ít gây hạ đường huyết hơn so với glyburide (p<0,001 trong cả 2 trường hợp).

KẾT LUẬN
Cần cân nhắc lợi ích, nguy cơ, các tác dụng phụ và chi phí điều trị của 3 thuốc này trong chọn lựa điều trị cho bệnh nhân đái tháo đường type 2.

Việc đạt được và duy trì đường huyết gần bình thường làm giảm nguy cơ biến chứng lâu dài của đái tháo đường1,3. Mặc dù có can thiệp điều trị và thay đổi lối sống, đường huyết vẫn tăng theo thời gian như là một hệ quả của suy giảm chức năng tế bào b4. Bản chất luôn tiến triển của đái tháo đường type 2 gây ra việc khó duy trì được HbA1C mục tiêu với các thuốc cổ điển5,6, và thường đòi hỏi tăng liều thuốc, phối hợp với các thuốc khác hay insulin7.
Thiazolidinedione làm giảm đề kháng insulin thông qua việc làm tăng nhạy cảm của cơ, gan và mô mỡ đối với insulin8 và làm chậm tiến triển của đái tháo đường type 2, bất dung nạp glucose9,11. Các nghiên cứu nhỏ đã cho thấy thiazolidinedione bảo tồn chức năng tế bào b9,12. Vì vậy, có thể có lợi khi khởi đầu điều trị các thuốc này cho bệnh nhân đái tháo đương type 2.
Nghiên cứu của chúng tôi có tên gọi là ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), là một nghiên cứu đối chứng, mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm nhằm đánh giá hiệu quả duy trì kiểm soát đường huyết lâu dài ở bệnh nhân dùng đơn trị liệu với thiazolidinedione (AVANDIA, GlaxoSmithKline); metformin (Gucophage, Dristol-Myers Squibb); hay glyburide (Micronase, Pfizer). Các bệnh nhân đều mới được chẩn đoán đái tháo đường (trong khoảng 3 năm) và chưa được điều trị trước đó. Tiêu chí nghiên cứu chính là thời gian dẫn tới thất bại với đơn trị liệu, dựa trên mức đường huyết >180 mg/dL (>10 mmol/L) sau một đêm không ăn gì. Nghiên cứu cho phép sự so sánh trực tiếp các ảnh hưởng trên chuyển hóa của 3 loại thuốc thường được dùng trong điều trị đái tháo đường type 2 trong thời gian tương đối dài.

PHƯƠNG PHÁP
Thiết kế nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu ADOPT, đặc tính ban đầu của bệnh nhân đã được mô tả trước đây13,14. Từ tháng 4 năm 2000 tới tháng 6 năm 2002, 4360 bệnh nhân đái tháo đường mới chẩn đoán, chưa điều trị gì, được phân bố đơn trị liệu mù đôi, ngẫu nhiên với một trong 3 thuốc nghiên cứu (Hình 1). Các nhà nghiên cứu làm việc tại 488 trung tâm của Mỹ, Canada, và 15 nước châu Au khác. Việc phân bố ngẫu nhiên được tiến hành tại trung tâm nghiên cứu, được bảo mật, và phân tầng theo giới của bệnh nhân theo lô 6 người một.
Sau khi loại 9 bệnh nhân không dùng thuốc nghiên cứu, chúng tôi đánh giá 4351 bệnh nhân trong phân tích tính an toàn: 1456 ở nhóm rosiglitazone, 1454 ở nhóm metformin, và 1441 ở nhóm glyburide. Trong số các bệnh nhân này, 224 người (63 ở nhóm rosiglitazone, 57 ở nhóm metformin, vá 104 ở nhóm glyburide) rút khỏi nghiên cứu trước lần đánh giá hiệu quả lần thứ nhất, và con số bệnh nhân được đánh giá cuối cùng là 4127 (95%) – gồm 1393 ở nhóm rosiglitazone, 1397 ở nhóm metformin, và 1337 ở nhóm glyburide – trong phân tích dựa trên các bệnh nhân dùng ít nhất một liều thuốc nghiên cứu.
Mục tiêu điều trị là đường huyết lúc đói <140mg/dL (7,8 mmol/L). Các bệnh nhân được theo dõi tới khi nghiên cứu kết thúc vào tháng 6 năm 2006, với thời gian điều trị trung bình là 4 năm (tối đa là 6,1 năm).

Bệnh nhân
Các bệnh nhân tuổi từ 30-75, có đường huyết lúc đói từ 126-180mg/dL (7-10 mmol/L), mới chỉ điều trị bằng việc thay đổi lối sống13. Tiêu chuẩn loại trừ gồm: bệnh gan ảnh hưởng đáng kể trên lâm sàng, suy thận, tiền sử nhiễm toan, đau thắt ngực nặng hay không ổn định, suy tim xung huyết (NYHA độ I, II, III, IV) hay tăng huyết áp không được kiểm soát13.

Phương pháp đơn trị liệu
Theo thiết kế mù đôi, các bệnh nhân được điều trị khởi đầu với rosiglitazone 4mg, metformin 500mg hay glyburide 2,5mg. Tất cả các thuốc được chứa trong các viên nang để không thể nhận biết được. Mỗi thuốc được tăng liều theo phương pháp nghiên cứu tới liều tối đa hàng ngày cho phép (4mg rosiglitazone x 2 lần/ngày; 1g metformin x 2 lần/ngày; và 7,5mg glyburide x 2 lần/ngày. Thuốc được tăng liều ở mỗi lần tái khám nếu đường huyết =140mg/dL; thuốc cũng được giảm liều nếu làm gia tăng tác dụng phụ.

Đánh giá lâm sàng và sinh hóa
Đường huyết lúc đói được đo bằng phân tích hexokinase (Olympus America), và HbA1C được đo bởi sắc ký lỏng (Biorad) mỗi 2 tháng trong năm đầu tiên và mỗi 3 tháng trong những năm sau đó. Xét nghiệm chức năng gan, số lượng tế bào máu, và các đánh giá phản ứng miễn dịch insulin, C peptide và lipid máu được thực hiện ít nhất mỗi năm một lần. Các mẫu máu được phân tích tại trung tâm13. Các thuốc nghiên cứu được thu lại vào buổi sáng làm thử nghiệm. Điện tâm đồ và khám thực thể được thực hiện khi bắt đầu nghiên cứu và hàng năm sau đó.
Hình 1. Thu gom bệnh nhân và kết quả
Kadof-B1
Số bệnh nhân được đánh giá về tính an toàn là 1456 ở nhóm rosiglitazone, 1454 ở nhóm metformin, và 1441 ở nhóm glyburide. Tổng số 63 bệnh nhân ở nhóm rosiglitazone, 57 ở nhóm metformin, và 104 ở nhóm glyburide rút khỏi nghiên cứu trước lần tái khám đánh giá hiệu quả điều trị lần đầu tiên (số ở trong ngoặc đơn), do đó số bệnh nhân được đánh giá hiệu quả điều trị là 1393 ở nhóm rosiglitazone, 1397 ở nhóm metformin, và 1337 ở nhóm glyburide.

Đánh giá kết quả nghiên cứu
Tiêu chí nghiên cứu chính là thời gian dẫn tới thất bại với đơn trị liệu kể từ khi phân bố điều trị ngẫu nhiên, được xác định thông qua tăng đường huyết (đường huyết lúc đói >180 mg/dL) trong thử nghiệm nối tiếp sau ít nhất 6 tuần điều trị với liều tối đa còn dung nạp được. Một ủy ban đánh giá độc lập không được biết phân bố điều trị, sử dụng các tiêu chuẩn đã định (xem phần phụ lục bổ sung, cùng với bản đầy đủ của tài liệu này ở địa chỉ www.nejm.org) để xác định xem có đạt được tiêu chí nghiên cứu chính không trong trường hợp không có được đường huyết lúc đói, khi bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu vì không đạt hiệu quả điều trị đầy đủ hay đã dùng thêm một thuốc hạ đường huyết trước khi xác định mức đường huyết (theo phương pháp nghiên cứu được điều chỉnh vào tháng 2 năm 2004). Theo ủy ban đánh giá độc lập, thất bại điều trị ước  đoán xảy ra ở 170 bệnh nhân: 41/143 bệnh nhân đạt tiêu chí chính (29%) ở nhóm rosiglitazone; 61/207 ở nhóm metformin (29%) và 68/311 (22%) ở nhóm glyburide.
Bảng 1. Các đặc trưng ban đầu của bệnh nhân*
*Giá trị cộng-trừ là giá trị trung bình  độ lệch chuẩn. P > 0,05 cho tất cả các so sánh giữa các nhóm điều trị

Các biến số

Rosiglitazone

(n=1456)

Metformin

(n=1454)

Glyburide

(n=1441)

Đặc trưng về nhân chủng học




Tuổi -năm

56,3±10

57,9±9,9

56,4±10,2

Giới nam - số (%)

811 (55,7)

864 (59,4)

836 (58)

Chủng tộc - số (%)**

 

 

 

Da trắng

1270 (87,2)

1295 (89,1)

1282 (89)

Da đen

61 (4,2)

54 (3,7)

61 (4,2)

Châu Á

39 (2,7)

35 (2,4)

32 (2,2)

Tây Ban Nha

76 (5,2)

55 (3,8)

61 (4,2)

Khác

10 (0,7)

15 (1)

5 (0,3)

Khu vực - số (%)

 

 

 

Bắc Mỹ

758 (52,1)

758 (52,1)

758 (52,6)

Châu Âu

698 (47,9)

696 (47,9)

683 (47,4)

Thời gian kể từ khi được chẩn đoán tiểu đường

 

 

 

<1 năm

651 (44,6)

673 (46,3)

637 (44,2)

1-2 năm

758 (52,1)

724 (49,8)

751 (52,1)

>2 năm

47 (3,2)

57 (3,9)

53 (3,7)

Các đặc trưng nhân trắc học




Cân nặng - kg

91,5±19,7

91,6±18,7

92±20

Chỉ số trọng lượng cơ thể***

32,2±6,7

32,1±6,1

32,2±6,3

Vòng eo - cm

105,3±14,6

105,6±14,3

105,6±15,1

Vòng hông - cm

111,4±14,1

11,2±13,4

11,8±14,2

Tỉ lệ vòng eo:hông

0,95±0,09

0,95±0,1

0,94±0,09

Huyết áp




Tâm thu -mmHg

133±16

133±15

133±15

Tâm trương - mmHg

80±9

80±9

79±9

Điều trị hạ áp - số (%)

744 (51,1)

737 (50,7)

753 (52,3)

Các đặc trưng về chuyển hóa




Đường huyết lúc đói - mg/dL

151,5±25,8

151,3±25,6

152,4±27,3

HbA1C - %

7,36±0,93

7,36±0,93

7,35±0,92

Insulin lúc đói - pmol/L

149,9±108,2

151,8±111,6

150,4±113,1

Nhạy cảm insulin -%D

 

 

 

Trung bình

33,8

33,3

33,1

Khoảng tứ phân vị

22,7-48,6

22,6-47,4

22,5-49,2

Chức năng tế bào b - %D

 

 

 

Trung bình

68

69,5

67,9

Khoảng tứ phân vị

51,4-87,8

52-90,2

52,8-87,7

GAD dương tính - số (%)F

55 (4)

70 (5,1)

50 (3,6)

Lipid




Cholesterol toàn phần - mg/dL

 

 

 

Trung bình

205

204

202

Khoảng tứ phân vị

177-231

177-231

177-230

LDL-C mg/dLW

 

 

 

Trung bình

121

120

119

Khoảng tứ phân vị

98-144

96-143

98-144

HDL-C

 

 

 

Trung bình

46,9

46,5

47,3

Khoảng tứ phân vị

39-54,6

39,6-55

39-55,4

Triglyceride

 

 

 

Trung bình

163

165

156

Khoảng tứ phân vị

116-230

112-233

112-222

Điều trị hạ lipid

378 (26)

377 (25,9)

370 (25,7)

Ngưỡng đường huyết >180 mg/dL được chọn là mốc đặc trưng rõ ràng của thất bại trong duy trì kiểm soát đường huyết đầy đủ mà không có các triệu chứng quá mức; ngưỡng đường huyết lúc đói >140 mg/dL khi đã tăng liều thuốc nghiên cứu phản ánh hướng dẫn lâm sàng được nêu ra khi thiết kế nghiên cứu15. Mức HbA1C không được chọn là kết quả chính vì hướng dẫn khi bắt đầu nghiên cứu tập trung chính vào đường huyết lúc đói15.
Tiêu chí nghiên cứu phụ gồm thời gian kể từ khi phân bố ngẫu nhiên cho đến khi xác định mức đường huyết lúc đói >140 mg/dL sau 6 tuần điều trị với liều tối đa, còn dung nạp được của thuốc nghiên cứu (cho các bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu có đường huyết lúc đói £140 mg/dL). Các tiêu chí khác là đường huyết lúc đói và HbA1C, cân nặng, nhạy cảm insulin và chức năng tế bào beta16, được xác định thông qua phân tích mẫu cân bằng động HOMA 2 với việc sử dụng máy tính HOMA (www.dtu.ox.ac.uk).
Khi kết thúc nghiên cứu, việc xem xét các tác dụng phụ được tiến hành bởi Bác sĩ tim mạch, là người không liên quan gì đến nghiên cứu. Các trường hợp cho là suy tim xung huyết được đánh giá bởi chính Bác sĩ này cùng với một Bác sĩ chuyên khoa tim mạch, độc lập khác, cả hai người đều không biết phân bố điều trị, để xác định xem bệnh nhân có suy tim xung huyết thực sự hay không. Bác sĩ tim mạch thứ 3 được sử dụng trong trường hợp không có ý kiến tán thành. Các nhà nghiên cứu tại các cơ sở nghiên cứu cũng được yêu cầu báo cáo tử vong, có liên quan đến thuốc nghiên cứu, xảy ra trong quá trình nghiên cứu.

Giám sát nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu được chấp thuận bởi một ủy ban ở từng cơ sở nghiên cứu và tất cả các bệnh nhân đều điền vào mẫu đồng ý tham gia nghiên cứu. Một ủy ban độc lập theo dõi phân tích các dữ liệu về tính an toàn họp 2 lần trong mỗi năm để xem xét các dữ liệu an toàn đã mở nhãn, do một nhóm phân tích thống kê độc lập của Trường Đại Học Wisconsin-Madison cung cấp.
Thiết kế nghiên cứu, áp dụng và phân tích được thực hiện dưới sự giám sát của ban chỉ đạo, gồm 7 thành viên từ các viện và 2 thành viên từ đơn vị hỗ trợ nghiên cứu GlaxoSmithKline. Đơn vị hỗ trợ nắm tất cả các dữ liệu mù trong quá trình nghiên cứu và phân tích dữ liệu dựa theo kế hoạch đã định trước, soạn thảo bởi bác sĩ sinh học lâm sàng, và đã được chấp thuận bởi ban chỉ đạo. Các nhà thống kê độc lập khẳng định kết quả và tính an toàn (xem phần phụ lục bổ sung). Thành viên ban chỉ đạo, đánh giá tất cả các phân tích dữ liệu  và soạn bản thảo, xác nhận tính trung thực và đầy đủ của dữ liệu. Quyết định công bố kết quả nghiên cứu được đưa ra do các thành viên từ các trường đại học, mà không chịu bất kỳ áp đặt nào từ phía đơn vị hỗ trợ nghiên cứu.

Phân tích thống kê
Ước đoán ban đầu của chúng tôi là cần 3600 bệnh nhân với độ mạnh của nghiên cứu là 90% để phát hiện mức giảm nguy cơ thất bại đơn trị liệu ở nhóm rosiglitazone là 30% so với metformin và glyburide, với ý nghĩa thống kê p = 0,05 (2 chiều, điều chỉnh cho cả 2 phép so sánh), giả định tỉ lệ biến cố là 0,072/năm ở nhóm metformin hay glyburide, và tỉ lệ không theo dõi được là 0,064/năm ở mỗi nhóm. Phương pháp nghiên cứu được điều chỉnh vào tháng 3 năm 2002 để tăng số bệnh nhân lên 4182 và vào tháng 2 năm 2004, để mở rộng thời gian theo dõi tới 4 năm, nhằm bù trừ cho tỉ lệ không theo dõi được lớn hơn so với ước đoán và tỉ lệ biến cố theo tiêu chí chính xảy ra thấp hơn so với ước đoán. Độ mạnh của nghiên cứu được điều chỉnh lại là 83%, với giả định không theo dõi được là 0,128/năm và tỉ lệ rủi ro thất bại điều trị là 0,035/năm.
So sánh chính là rosiglitazine với metformin và rosiglitazone với glyburide. Phân tích phụ là so sánh metformin với glyburide. Tỉ lệ giảm nguy cơ được tín bằng 100 x (1-tỉ lệ rủi ro), với ước đoán tỉ lệ rủi ro theo mẫu tỉ lệ Cox. Tỉ lệ cộng dồn được tính theo phương pháp Kaplan-Meier và Gray (điều chỉnh tử vong)17. Các chi tiết khác về phương pháp thống kê được dùng trong nghiên cứu có trong phần phụ lục bổ sung.

KẾT QUẢ
Các đặc trưng ban đầu và theo dõi điều trị
Từ 6676 bệnh được sàng lọc, 4360 bệnh nhân được phân bố điều trị ngẫu nhiên vào các nhóm (Hình 1). Các bệnh nhân trung tuổi, chủ yếu là da trắng, và béo phì (chỉ số trọng lượng cơ thể >30), không có khác biệt có ý nghĩa giữa các biến số ở các nhóm điều trị (Bảng 1). Thời gian điều trị trung bình là 4 năm ở nhóm rosiglitazone và metformin; 3,3 năm ở nhóm glyburide.
Tỉ lệ bệnh nhân đạt tiêu chí chính hay hoàn tất nghiên cứu là 63% ở nhóm rosiglitazone, 62% ở nhóm metformin và 56% ở nhóm glyburide. Lý do chính bệnh nhân không hoàn tất nghiên cứu là tác dụng phụ (12% ở nhóm rosiglitazone, 12% ở nhóm metformin và 15% ở nhóm glyburide; p<0,001 cho so sánh giữa rosiglitazine và glyburide) và đồng ý rút khỏi nghiên cứu là 7-8% ở cả 3 nhóm điều trị. Các đặc trưng nhân chủng học, nhân trắc học và chuyển hóa của bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu không khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm.

Kết quả nghiên cứu chính
Thất bại đơn trị liệu xảy ra ở 143 bệnh nhân nhóm rosiglitazone (2,9/100 bệnh nhân năm), 207 bệnh nhân nhóm metformin (4,3/100 bệnh nhân-năm), và 311 bệnh nhân nhóm glyburide (7,5/100 bệnh nhân-năm). Tỉ lệ thất bại cộng dồn trong 5 năm theo phân tích Kaplan Meier là 15% với rosiglitazone, 21% với metformin và 34% với glyburide (Hình 2). Tỉ lệ nguy cơ giảm 32% (khoảng tin cậy 95%: 15-45) với rosiglitazone so với metformin và giảm 63% (khoảng tin cậy 95%: 55-70) so với glyburide (p<0,001 cho cả 2 phép so sánh). Tại thời điểm xảy ra thất bại với điều trị, có 99,3% bệnh nhân nhóm rosiglitazone; 98,6% bệnh nhóm metformin, và 99% bệnh nhân nhóm glyburide đã dùng liều thuốc cao nhất. Phân tích độ nhạy cho thấy rằng lợi ích điều trị với rosiglitazone so với glyburide không phải do thiên vị gây ra bởi bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu sớm, nhưng không thể loại bỏ yếu này trong so sánh rosiglitazone và metformin (xem phụ lục bổ sung). Các phân tích dưới nhóm cho thấy hiệu quả điều trị tốt hơn khi so sánh rosiglitazone và metformin ở các bệnh nhân lớn tuổi hơn (>50) và ở bệnh nhân có vòng eo lớn hơn (>110cm) (Hình 3). Rosiglitazone hiệu quả hơn glyburide trong tất cả các dưới nhóm bệnh nhân. Những thất bại điều trị không đòi hỏi xem xét, kết quả cũng tương tự như những người được phân tích theo tiêu chí chính: thất bại điều trị ở 102 bệnh nhân nhóm rosiglitazone so với 146 bệnh nhân nhóm metformin  (giảm nguy cơ 31%; khoảng tin cậy 95%: 11-46; p=0,004) và 243 bệnh nhân ở nhóm glyburide (giảm nguy cơ 66%; khoảng tin cậy 95%: 57-73; p<0,001).
Kết quả nghiên cứu phụ
Tỉ lệ tiến triển tới mức đường huyết lúc đói >140mg/dL cũng khác nhau giữa các nhóm: 79/511 bệnh nhân nhóm rosiglitazone, so với 127/520 bệnh nhân nhóm metformin (giảm nguy cơ 36%; khoảng tin cậy 95%: 15-52; p=0,002) và 160/480 bệnh nhân nhóm glyburide (giảm nguy cơ 62%; khoảng tin cậy 95%: 51-72; p<0,001) (Hình 1 của phụ lục bổ sung).
Trong 6 tháng đầu tiên, mức đường huyết lúc đói và HbA1C tăng ở tất cả các nhóm điều trị, và glyburide cho thấy hiệu quả cao nhất (Hình 4A và 4B). Sau 6 tháng, các mức tăng này lại nhiều nhất ở nhóm glyburide, với mức tăng hàng năm đường huyết lúc đói là 5,6mg/dL (0,31 mmol/L) và tăng HbA1C là 0,24% (p<0,001 trong so sánh với nhóm rosiglitazone); mức tăng là trung bình ở nhóm metformin, với mức tăng hàng năm đường huyết lúc đói 2,7mg/dL (0,15mmol/L) và tăng HbA1C là 0,14% (p<0,001 trong cả 2 so sánh với rosiglitazone); mức tăng ít nhất là ở nhóm rosiglitazone: đường huyết lúc đói hàng năm tăng 0,7mg/dL (0,04mmol/L) và HbA1C tăng là 0,07%. Phân tích độ nhạy trong xếp loại được thực hiện để đánh giá ảnh hưởng của việc rút khỏi nghiên cứu sớm vì thất bại điều trị hay hiệu quả điều trị không đầy đủ cho thấy việc rút khỏi nghiên cứu không ảnh hưởng có ý nghĩa tới kết quả nghiên cứu (Hình 2 của phụ lục bổ sung).
Trong 6 tháng đầu tiên, mức đường huyết lúc đói và HbA1C tăng ở tất cả các nhóm điều trị, và glyburide cho thấy hiệu quả cao nhất (Hình 4A và 4B). Sau 6 tháng, các mức tăng này lại nhiều nhất ở nhóm glyburide, với mức tăng hàng năm đường huyết lúc đói là 5,6mg/dL (0,31 mmol/L) và tăng HbA1C là 0,24% (p<0,001 trong so sánh với nhóm rosiglitazone); mức tăng là trung bình ở nhóm metformin, với mức tăng hàng năm đường huyết lúc đói 2,7mg/dL (0,15mmol/L) và tăng HbA1C là 0,14% (p<0,001 trong cả 2 so sánh với rosiglitazone); mức tăng ít nhất là ở nhóm rosiglitazone: đường huyết lúc đói hàng năm tăng 0,7mg/dL (0,04mmol/L) và HbA1C tăng là 0,07%. Phân tích độ nhạy trong xếp loại được thực hiện để đánh giá ảnh hưởng của việc rút khỏi nghiên cứu sớm vì thất bại điều trị hay hiệu quả điều trị không đầy đủ cho thấy việc rút khỏi nghiên cứu không ảnh hưởng có ý nghĩa tới kết quả nghiên cứu (Hình 2 của phụ lục bổ sung).
Đánh giá sau 4 năm cho thấy 40% trong số 1456 bệnh nhân nhóm rosiglitazone có HbA1C <7%, so với 36% trong số 1454 bệnh nhân nhóm metformin (p=0,03) và 26% trong số 1441 bệnh nhân nhóm glyburide (p<0,001). Hiệu quả điều trị cao nhất xét trên HbA1C đạt được sau 1 năm điều trị ở nhóm rosiglitazone, sau 4 tháng điều trị ở nhóm glyburide. Theo kết quả phân tích tuyến tính, mức HbA1C <7% được duy trì sau điều trị 57 tháng ở nhóm rosiglitazone, sau 45 tháng ở nhóm metformin, và sau 33 tháng ở nhóm glyburide (Hình 4B).
Kadof-B2
Hình 2. Ước đoán Kaplan-Meier tỉ lệ cộng dồn thất bại với đơn trị liệu sau 5 năm
Điều trị được xem là thất bại khi bệnh nhân có đường huyết lúc đói >180mg/dL. Giảm nguy cơ được so sánh giữa các nhóm  thông qua mẫu phân tích rủi ro Cox điều chỉnh theo các biến số ban đầu. Ước lượng theo Gray của tỉ lệ cộng dồn được điều chỉnh cho mọi tử vong thấp hơn ước đoán Kaplan-Meier về thất bại điều trị: 10% ở nhóm rosiglitazine, 15% ở nhóm metformin, và 25% ở nhóm glyburide. Thanh lỗi mô tả khoảng tin cậy 95%.

So với glyburide, metformin có giảm nguy cơ thất bại điều trị 46% (khoảng tin cậy 95%:36-55; p<0,001) mức giảm nguy cơ tăng đường huyết lúc đói là 41% (khoảng tin cậy 95%: 25-54; p<0,001). Sau 4 năm điều trị, so với glyburide, metformin giảm đường huyết lúc đói trung bình là 7,6 mg/dL (khoảng tin cậy 95%:4,6-10,6) (0,42mmol/L; khoảng tin cậy 95%: 0,26-0,59; p<0,001) và HbA1C giảm 0,28% (khoảng tin cậy 95%:0,2-0,37; p<0,001).

Trong 6 tháng điều trị đầu tiên, nhạy cảm insulin (xác định theo phương pháp HOMA) tăng nhiều hơn ở nhóm rosiglitazone (tỉ lệ tăng trung bình so với ban đầu là 1,3; khoảng tin cậy 95%: 1,28-1,34) so với metformin (tỉ lệ tăng trung bình 1,17; khoảng tin cậy 95%:1,15-1,2). Sau đó, nhạy cảm insulin như nhau ở cả 2 nhóm, với sự khác biệt có ý nghĩa xảy ra vào năm điều trị thứ 4 (p<0,001) (Hình 4C). Nhạy cảm insulin không thay đổi có ý nghĩa ở nhóm glyburide.
Kadof-B3
Hình 3. Tỉ lệ rủi ro thất bại với đơn trị liệu ở nhóm rosiglitazone so với metformin và glyburide trong các dưới nhóm chính
Test không đồng nhất cho thấy hiệu quả điều trị có dao động đáng kể giữa các dưới nhóm điều trị hay không. Phương pháp Hochberg được áp dụng với mỗi phép so sánh giữa các nhóm điều trị. BMI = chỉ số trọng lượng cơ thể (kg:bình phương chiều cao tính bằng mét).
Kadof-B4
Hình 4. Đường huyết lúc đói (bảng A), HbA1C (bảng B), nhạy cảm insulin (bảng C), chức năng tế bào  (bảng D), cân nặng (bảng E), vòng eo (bảng F), vòng hông (bảng G), chỉ số eo-hông (bảng H) biểu diễn theo thời gian và nhóm điều trị.

Tổng số bệnh nhân trong mổi đánh giá theo từng năm được mô tả ở phía dưới mỗi biểu đồ. Tỉ lệ bệnh nhân ứng theo từng thời điểm của mỗi nhóm điều trị tương tự như ở hình 2. Trong các bảng, dữ liệu được tính theo giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn, với khác biệt điều trị ở năm thứ 4 và tỉ lệ thay đổi hàng năm (đường dốc) từ 0,5-5 năm. Nhạy cảm insulin và chức năng tế bào beta được xác định theo phương pháp HOMA 2 và được biểu thị theo tỉ lệ giá trị của nhóm dân số tham chiếu bình thường. Khác biệt điều trị được biểu thị bằng sự khác biệt tỉ lệ tương đối giữa nhóm rosiglitazone so với các nhóm điều trị khác ở năm thứ 4; đường dốc biểu thị tỉ lệ thay đổi hàng năm. Dấu hoa thị có nghĩa là khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm rosiglitazone so với các nhóm khác với các điều chỉnh Hochberg.

Trong 6 tháng đầu tiên, chức năng tế bào  (theo phương pháp HOMA) tăng nhiều hơn ở nhóm glyburide (tỉ lệ trung bình so với ban đầu là 1,45; khoảng tin cậy 95%: 1,42-1,48) so với nhóm rosiglitazone (1,17; 95% CI: 1,15-1,19) hay nhóm metformin (1,16; 95% CI: 1,14-1,19) (Hình 4D). Sau đó chức năng tế bào  đều giảm ở cả 3 nhóm điều trị. Tỉ lệ giảm hàng năm sau 6 tháng là cao nhất ở nhóm glyburide (6,1%), tiếp theo là metformin (3,1%) (p<0,001 trong so sánh với rosiglitazone với glyburide và p=0,02 trong so sánh rosiglitazine với metformin).

Trong suốt 5 năm điều trị, cân nặng trung bình tăng ở nhóm rosiglitazone (4,8kg so với ban đầu; 95% CI: 4,3-5,3) nhưng cân nặng lại giảm ở nhóm metformin (-2,9kg; 95% CI: -3,4 tới -2,3) (Hình 4E). Ở nhóm glyburide, tăng cân xảy ra trong năm đầu tiên (1,6kg; 97% CI: 1-2,2), sau đó thì ổn định. Thay đổi vòng eo, vòng hông và chỉ số eo-hông tron 4 năm được mô tả trong các hình 4F, 4G và 4H.

TÁC DỤNG PHỤ, ĐÁNH GIÁ CẬN LÂM SÀNG, VÀ CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐI KÈM

Số tử vong do mọi nguyên nhân là như nhau ở cả 3 nhóm điều trị. Tuy nhiên, các tác dụng phụ thì khác nhau giữa các nhóm (Bảng 2). Biến cố tim mạch xảy ra ở 62 bệnh nhân nhóm rosiglitazone, 58 ở nhóm metformin, và 41 ở nhóm glyburide. Suy tim xung huyết được các nhà nghiên cứu báo cáo xảy ra ở 22 bệnh nhân nhóm rosiglitazone (1,5%), 19 ở nhóm metformin (1,3%) và 9 ở nhóm glyburide (0,6%). Tỉ lệ rủi ro suy tim xung huyết ở nhóm rosiglitazine so với metformin là 1,22 (95% CI: 0,66-2,26); p=0,52); tỉ lệ này so với glyburide là 2,2 (95% CI: 1,01-4,79; p=0,05). Suy tim xung huyết được xem là nặng, xảy ra ở 12 bệnh nhân nhóm rosiglitazone, 12 ở nhóm metformin, và 3 ở nhóm glyburide.

Việc xem xét các vấn đề tim mạch độc lập của tất cả các tác dụng phụ nặng cho thấy có 51 trường hợp suy tim xung huyết. Trong số này 21 người là thực sự suy tim xung huyết, gồm 9 người ở nhóm rosiglitazine, 8 ở nhóm metformin (1 ca tử vong), và 4 ở nhóm glyburide (1 ca tử vong) (p=0,26 trong so sánh rosiglitazone và glyburide). Không có bệnh nhân nào được xác định là có hơn một biến cố suy tim xung huyết.

Rosiglitazone liên quan nhiều hơn tới phù và sử dụng lợi tiểu quai so với metformin hay glyburide (p<0,001 trong các so sánh). Rosiglitazine ít liên quan hơn đến các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa so với metformin (p<0,001)m và có ít bệnh nhân bị hạ đường huyết hơn ở nhóm rosiglitazone so với glyburide (p<0,001).

Mức alanine aminotransferase giảm đáng kể ở nhóm rosiglitazone, ổn định ở nhóm metformin (p<0,001 trong so sánh với rosiglitazine), và tăng đáng kể ở nhóm glyburide (p<0,001 trong so sánh với rosiglitazone) (Bảng 2). Nhóm rosiglitazone liên quan nhiều hơn đến giảm Hematocrit, so với metformin và glyburide (p<0,001 trong các so sánh). Rosiglitazone liên quan nhiều hơn đến tăng LDL-C so với 2 nhóm kia (p<0,001 trong so sánh với metformin; p=0,008 trong so sánh với glyburide) và nhóm rosiglitazone cũng can điều trị hạ lipid nhiều hơn.

Bảng 2. Tác dụng phụ, đánh giá cận lâm sàng, các thuốc tim mạch dùng kèm, nhập viện và tử vong*

Các thông số

Rosiglitazone (n=1456)

Metformin

(n=1454)

Glyburide

(n=1441)

 

Biến cố nặng

Tổng biến cố

Biến cố nặng

Tổng biến cố

Biến cố nặng

Tổng biến cố

Tác dụng phụ - số bệnh nhân (%)

 

 

 

 

 

 

Tổng số biến cố

346 (23,8)

1338 (91,9)

331 (22,8)

1341 (92,2)

308 (21,4)

1321 (91,7)

Bệnh tim mạch

49 (3,4)

62 (4,3)

46 (3,2)

58 (4)

26 (1,8)**

41 (2,8)

Nhồi máu cơ tim

 

 

 

 

 

 

Tử vong

2 (0,1)

2 (0,1)

2 (0,1)

2 (0,1)

3 (0,2)

3 (0,2)

Không tử vong

22 (1,5)

25 (1,7)

18 (1,2)

21 (1,4)

11 (0,8)

15 (1)

Suy tim xung huyết

12 (0,8)

22 (1,5)

12 (0,8)

19 (1,3)

3 )0,2)**

9 (0,6)**

Đột quị

13 (0,9)

16 (1,1)

17 (1,2)

19 (1,3)

12 (0,8)

17 (1,2)

Bệnh mạch máu ngoại vi

7 (0,5)

36 (2,5)

6 (0,4)

27 (1,9)

4 (0,3)

31 (2,2)

Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa

8 (0,5)

335 (23)

7 (0,5)

557 (38,3)***

3 (0,2)

316 (21,9)

Buồn nôn

2 (0,1)

112 (7,7)

0

170 (11,7)***

0

99 (6,9)

Nôn

0

58 (4)

1 (0,1)

84 (5,8)**

0

45 (3,1)

Tiêu chảy

1 (0,1)

129 (8,9)

1 (0,1)

345 (23,7)***

0

142 (9,9)

Khó chịu trong bụng

5 (0,3)

161 (11,1)

6 (0,4)

224 (15,4)***

3 (0,2)

163 (11,3)

Hạ đường huyết****

1 (0,1)

142 (9,8)

1 (0,1)

168 (11,6)

8 (0,6)**

557 (38,7)***

Tăng cân

3 (0,2)

100 (6,9)

0

18 (1,2)***

0

47 (3,3)***

Phù

2 (0,1)

205 (14,1)

0

104 (7,2)***

2 (0,1)

123 (8,5)***

Cận lâm sàng§

 

 

 

 

 

 

ALT-đơn vị/L

 

 

 

 

 

 

Trung bình

21,4

24,9***

27,2***

Khoảng tin cậy 95%

20,6-22,2

24,1-25,8

26,3-28,1

ALT>3 lần giới hạn trên bình thường - số bệnh nhân (%)

14 (1)

16 (1,1)

11 (0,8)

Hematocrit -%

 

 

 

 

 

 

Trung bình

40,6

41,6***

42,7***

Khoảng tin cậy 95%

40,4-40,8

41,4-41,8

42,5-42,9

Hematocrit ≥5% dưới khoảng tham chiếu - số bệnh nhân (%).

41 (2,8)

22 (1,5)**

14 (1)***

LDL-C - mg/dL

 

 

 

 

 

 

Trung bình

104

96,5***

99,3***

Khoảng tin cậy 95%

101,7-106,4

94,4-98,8

96,9-101,9

HDL-C -mg/dL

 

 

 

Trung bình

51,8

50,5***

48,9***

Khoảng tin cậy 95%

51,3-52,4

50-51

48,3-49,5

Triglyceride -mg/dL

 

 

 

Trung bình

163,5

166,5

171,7**

Khoảng tin cậy 95%

159,2-167,9

162,1-171

166,8-176,9

Thuốc dùng kèm - số BN (%)

 

 

 

Thuốc hạ lipid

803 (55,2)

708 (48,7)***

651 (45,2)***

Statin

750 (51,5)

632 (43,5)***

579 (40,2)***

Thuốc hạ áp

970 (66,6)

969 (66,6)

944 (65,5)

Ức chế men chuyển

559 (38,4)

607 (41,7)

538 (37,3)

Ức chế thụ thể

259 (17,8)

293 (20,2)

280 (19,4)

Ức chế beta

406 (27,9)

398 (27,4)

379 (26,3)

Chẹn kênh canxi

271 (18,6)

276 (19)

286 (19,8)

Lợi tiểu

 

 

 

Quai

214 (14,7)

162 (11,1)***

160 (11,1)***

Giữ kali

90 (6,2)

91 (6,3)

93 (6,5)

Thiazide

394 (27,1)

369 (25,4)

349 (24,2)

Tử vong và nhập viện

 

 

 

Nhập viện do mọi nguyên nhân

 

 

 

Số BN (%)

169 (11,6)

172 (11,8)

150 (10,4)

Số biến cố

251

267

203

Tử vong do mọi nguyên nhân -số BN

34

32

32















































































Tổng số BN có tác dụng phụ, gồm cả tác dụng phụ nặng được tác giả nghiên cứu báo cáo. Các báo cáo tử vong, không kể đến là bệnh nhân cheat trong quá trình điều trị sau sau điều trị. Tác dụng phụ nặng gổm tử vong, đe dọa tính mạng, hy tàn phế; phải nhập viện hay kéo dài thời gian name viện; liên quan đến bất thường bẩm sinh, ung thư, hay quá liều thuốc (vô tình hay cố ý); hay được xác định bởi nhà nghiên cứu hay được xem là có rủi ro đáng kể, có chống chỉ định, tác dụng phụ hay can thận trọng. Các thử nghiệm khác biệt giữa các giá trị cận lâm sàng được tiến hành thông qua phân tích tuyến tính sau 4 năm theo dõi. So sánh các biến cố tim mạch theo tập hợp và thep loại, cũng như bệnh mạch máu ngoại vi, được tính toán theo mẫu tỉ lệ rủi ro Cox để cho phép khác biệt theo thời gian của các nhóm điều trị. Các so sánh các biến cố khác dựa vào test tỉ lệ. ALT = alanine aminotransferase, LDL = Lipoprtein có tỉ trọng thấp, HDL = Lipoprotein có tỉ trọng cao. Để đổi cholesterol thành mmol/L thì nhân với 0,02586. Để chuyển triglyceride thành mmol/L thì nhân với 0,01129.
**p≤0,05 trong so sánh giữa nhóm này so với rosiglitazone
***p≤0,01 trong so sánh giữa nhóm này so với rosiglitazone
****Hạ đường huyết so chính bệnh nhân báo cáo ở thời điểm thăm khám, mặc dù không nhất thiết can khẳng định bởi thử nghiệm đường huyết.
Các giá trị cận lâm sàng là giá trị trung bình ở năm điều trị thứ 4.

THẢO LUẬN
Nghiên cứu lâm sàng toàn cầu của chúng tôi cho thấy khởi đầu điều trị đái tháo đường type 2 với rosiglitazone trong thời gian trung bình 4 năm làm chậm tiến triển của thất bại với đơn trị liệu (xác định bởi đường huyết lúc đói >180 mg/dL) hiệu quả hơn so với metformin hay glyburide. Điều này cũng đúng khi lấy ngưỡng đường huyết lúc đói thấp hơn là >140 mg/dL, một  mức được sử dụng thống nhất trong các phương pháp điều trị quản lý đường huyết hiện tại18,19. Mặc dù rosiglitazone nói chung là hiệu quả hơn metformin, phân tích tính đồng nhất cho thấy không có khác biệt ở các dưới nhóm ngoài trừ nhóm bệnh nhân lớn tuổi hay vòng eo lớn hơn.
Khi thiết kế nghiên cứu này, HbA1C không phải được sử dụng thường xuyên trong đánh giá điều trị hạ đường huyết15. Tuy nhiên, việc thu gom dữ liệu đã định trước và có hệ thống cho HbA1C đã cung cấp các kết quả áp dụng được cho thực hành lâm sàng hiện tại. Thông qua việc so sánh trực tiếp 3 thuốc với nhau, nghiên cứu của chúng tôi đã cung cấp bằng chứng dài hạn, cho thấy rằng có thể kéo dài thời gian thất bại trong kiểm soát đường huyết  và giá trị trung bình của HbA1C duy trì ở mức <7% trong thời gian dài hơn với rosiglitazone (57 tháng) so với metformin (45 tháng) hay glyburide (33 tháng). Kết quả nghiên cứu cũng khẳng định giá trị của khởi đầu điều trị với metformin cho bệnh nhân đái tháo đường type 220 và hiệu quả tốt hơn của metformin so với glyburide.
Suy giảm chức năng tế bào beta là lý do chiếm ưu thế giải thích cho sự xấu đi của dung nạp glucose từ mức bình thường cho đến đái tháo đường type 2 trong số đông dân số 21-23.
Trong nghiên cứu UKPDS, cả metformin và sulfonylurea đều không làm thay đổi tỉ lệ mất chức năng tế bào beta, mặc dù metformin có cải thiện nhạy cảm insulin4. Trong nghiên cứu của chúng tôi, rosiglitazone làm chậm việc mất chức năng tế bào beta và cải thiện nhạy cảm insulin một cách hiệu quả hơn so với metformin hay glyburide. Các kết quả phụ này cũng thống nhất với hiệu quả kiểm soát đường huyết lâu dài với rosiglitazone24.

Không có tác dụng phụ ngoài ý muốn ở các nhóm điều trị. Rosiglitazone liên quan đến tăng cân, tăng LDL-C (dùng nhiều statin hơn), gây phù, và giảm hematocrit. Metformin gây nhiều tác dụng phụ trên đường tiêu hóa hơn, và glyburide cũng gay tăng cân và hạ đường huyết. Tăng vòng eo xảy ra với rosiglitazone và glyburide, nhưng đi kèm theo vòng hông xảy ra với rosiglitazone cho nên không có thay đổi chỉ số eo-hông ở nhóm rosiglitazone 11. Tái phân bố mỡ 25,26 và phóng thích adipokine có thể giải thích cho cải thiện nhạy cảm insulin, mặc dù gây tăng cân với rosiglitazone. Ảnh hưởng tới sức khỏe lâu dài của việc tăng cân với rosiglitazone cũng cần được tiếp tục nghiên cứu.
Nghiên cứu của chúng tôi không nhằm đánh giá các kết cục tim mạch. Phương pháp nghiên cứu đã xác định rõ là tất cả các bệnh nhân không ai bị suy tim xung huyết khi bắt đầu nghiên cứu. Tuy nhiên, hồi cứu dữ liệu cho thấy có 17 bệnh nhân (5 ở nhóm rosiglitazone, 6 ở nhóm metformin, và 6 ở nhóm glyburide) đã tham gia vào nghiên cứu với chẩn đoán suy tim xung huyết. Chỉ có 1 trong số các bệnh nhân này (phân bố ngẫu nhiên vào nhóm metformin) đóng góp vào số biến cố suy tim xung huyết ghi trong Bảng 2. Nói chung, tỉ lệ biến cố tim mạch như nhau ở nhóm rosiglitazine và metformin nhưng có thấp hơn ở nhóm glyburide. Điều này khác với kết quả của nghiên cứu UKPDS, là nghiên cứu đã cho là metformin làm giảm tử vong chung và có thể giảm biến cố mạch vành20. Khác biệt này có thể liên quan đến thực tế là thời gian theo dõi của chúng tôi ngắn hơn so với UKPDS, bệnh nhân của chúng tôi trẻ tuổi hơn, và có tình trạng kiểm soát đường huyết tốt hơn khi bắt đầu nghiên cứu. Hơn nữa, chúng tôi xác định thất bại với đơn trị liệu với mức đường huyết lúc đói >180 mg/dL, là mức thấp hơn so với nghiên cứu UKPDS (270mg/dL = 15mmol/L)3. Tỉ lệ biến cố tim mạch ít hơn ở nhóm glyburide cũng khác với nghiên cứu dịch tễ khác , đề cập đến việc làm tăng tử vong và nhồi máu cơ tim với sulfonylurea29,30.

Vì thiazolidinedione liên quan đến tăng nguy cơ suy tim xung huyết11,31,32, chúng tôi đã nghiên cứu các tác dụng phụ nặng liên quan đến nguy cơ này. Tỉ lệ suy tim xung huyết liên quan đến rosiglitazone tương tự như trong các nghiên cứu với đối tượng có nguy cơ thấp hơn11,31 và tỉ lệ này cũng tương đương với metformin nhưng lại cao hơn so với glyburide.

Tỉ lệ bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu cao, và chính là hạn chế của nghiên cứu. Tuy nhiên, các đặc trưng của các bệnh nhân này không khác nhau giữa các  nhóm điều trị. Nhiều bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu do tác dụng phụ của thuốc. Mặc dù các nhóm khác nhau về số bệnh nhân bỏ trị do hiệu quả điều trị kém, nhưng khác biệt này là nhỏ, khi so với số bệnh nhân đạt tiêu chí nghiên cứu chính. Các nhóm không có khác biệt có ý nghĩa về số bệnh nhân rút khỏi nghiên cứu vì vi phạm phương pháp nghiên cứu, không theo dõi đầy đủ, hay từ bỏ cam kết nghiên cứu. Hơn nữa, các phân tích về thiên vị được làm sớm với các bệnh nhân bỏ trị, cho phép kết quả hằng định và lành mạnh.

Các khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa rosiglitazone so với metformin và sulfonylurea có được chuyển thành hiệu quả điều trị lâu dài đối với tiến triển của bệnh, các kết cục trên mạch máu lớn, mạch máu nhỏ hay không còn cần được nghiên cứu tiếp. Nhìn chung, dữ liệu từ nghiên cứu của chúng tôi đã chứng minh cho hiệu quả ổn định kiểm soát đường huyết và các nguy cơ đi kèm trong khởi đầu điều trị đái tháo đường type 2. Chi phí tương đối của các thuốc này, tính an toàn, các lợi ích và các nguy cơ tiềm tàng nên đều được cân nhắc trong chọn lựa điều trị cho bệnh nhân đái tháo đường type 2.

Chú thích đang được xem xét: Trong quá trình công bố bài viết này, việc nghiên cứu dữ liệu tác dụng phụ cho thấy tỉ lệ gãy xương cao hơn ở nhóm rosiglitazone. Đây là một tác dụng phụ ngoài ý muốn, không nằm trong kế hoạch phân tích.

Rosiglitazone               Metformin                    Glyburide

Số bệnh nhân (%)

Nam                             32 (3,95)                       29 (3,36)                       28 (3,35)

Nữ                                60 (9,3)                          30 (5,08)*                     21 (3,47)*

Chi dưới                    36 (5,58)                       18 (3,05)                       8 (1,32)*

Chi trên                      22 (3,41)                       10 (1,69)                       9 (1,49)**

Cột sống                    1 (0,16)                         1 (0,17)                           1 (0,17)

 


*p<0,01 trong so sánh với rosiglitazone (chưa điều chỉnh, test chi-square ngẫu nhiên)
**p<0,05 trong so sánh với rosiglitazone (chưa điều chỉnh, test chi-square ngẫu nhiên)

Số nam giới gãy xương không khác nhau giữa các nhóm. Có nhiều nữ gãy xương chi trên hơn ở nhóm rosiglitazone (xương cánh tay và tay). Gãy chi dưới chủ yếu là ở chân. Đặc biệt, số nữ gãy xương hông không khác nhau (2 bệnh nhân nhóm rosiglitazone, 2 bệnh nhân nhóm metformin, và không có ai ở nhóm glyburide).

Tài liệu tham khảo