slogan

 
 

topbannerv1

THÔNG TIN KHOA HỌC

Giuseppe Manciaa, Roland Asmarb, Celso Amodeoc, Jean-Jacques Mouradd, Stefano Taddeie,
Marco Antonio Alcocer Gambaf, Irina E. Chazovag, and Juan G. Puigh

Người dịch: ThS. BS. Trần Tuấn Việt 

Khoa C2 Viện Tim mạch Quốc gia, Bộ môn Tim mạch Trường Đại học Y Hà Nội

 

Mục tiêu:Nghiên cứu đa quốc gia, mù đôi, song song, ngẫu nhiên có đối chứng được thực hiện để xác định hiệu quả và tính an toàn của chiến lược khởi trị mới bằng viên phối hợp liều cố định Perindopril/amlodipineso với chiến lược điều trị từng bước (bắt đầu với valsartan đơn trị liệu, tăng liều lên valsartan/amlodipine sau 2 tháng) trong điều trị tăng huyết áp mức độ trung bình.

Phương pháp nghiên cứu:Tại thời điểm khởi đầu nghiên cứu, bệnh nhân được dùng perindopril/amlodipine 3,5/2,5mg hoặc valsartan 80mg. Tại các thời điểm 1, 2, 3 tháng bệnh nhân được tăng liều nếu không kiểm soát được huyết áp (≥ 140/90mmHg). Tăng liều theo các bước: perindopril/amlodipine 7/5mg, 14/10 mg, và 14/10 mg + indapamide giải phóng kéo dài 1,5 mg; hoặc valsartan 160 mg, valsartan/amlodipine 160/5 mg, và 160/10 mg. Hai nhóm đầu vào tương đồng (tuổi 55.5, nam 53%, huyết áp 163,5/100,2 mmHg); 881 bệnh nhân sử dụng peridopril/amlodipine và 876 bệnh nhân sử dụng valsartan/amlodipine.

Kết quả:Sau 1 tháng, tỷ lệ kiểm soát huyết áp là 33% ở nhóm sử dụng perindopril/amlodipine so với27% ở nhóm valsartan/amlodipine (ước lượng sự khác biệt, +6,1%;P=0.005); sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai chiến lược được duy trì ở mỗi lần khám (P < 0.05). Sau 3 tháng, huyết áp giảm nhiều hơn ở nhóm perindopril/amlodipine(kết cục chính -2.0/-1.5 mmHg; P < 0.001) tương ứng ở hai nhóm là 137.8 ± 12.4/83.3 ± 8.7 và 139.7 ± 13.3/84.8 ± 9.0 mmHg.Kết quả tương tự được quan sát ở tất cả các lần khám khác ( tất cả P < 0,001). Sự an toàn của hai chiến lược tương đương nhau.

Kết luận: Chiến lược 3 bước bắt đầu với viên phối hợp liều cố định peridopril/amlodipine giúp giảm huyết áp mạnh hơn, tỉ lệ kiểm soát huyết áp tốt hơn và nhanh hơn. Bên cạnh lợi ích kiểm soát huyết áp, điều nàykỳ vọng sẽ giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị và đem lại lợi ích bảo vệ tim mạch tốt hơn.

Từ khóa: amlodipine, tăng huyết áp, perindopril, viên phối hợp liều cố định, valsartan.

Từ viết tắt: ABPM: theo dõi huyết áp lưu động 24h, ƯCMC: ức chế men chuyển,ƯCTT:chẹn thụ thể angiotensin; ASCOT:Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial,BHS:Hiệp hội Tăng huyết áp Anh,CKCa: chẹn kênh canxi; CI: khoảng tin cậy; E: ước lượng; ESH:Hiệp hội Tăng huyết áp châu Âu; ITT: dự định điều trị; SE:sai số ước lượng; VALUE: thử nghiệm đánh giá việc sử dụng dài hạn thuốc điều trị huyết áp Valsartan

 

Đặt vấn đề

Tăng huyết áp là vấn đề cộng đồng đáng báo động. Một nghiên cứu toàn cầu về gánh nặng tăng huyết áp ước tính 26% dân số trưởng thành bị tăng huyết áp năm 2000 [1] và cho rằng tỷ lệ này có thể tăng lên 60% trong năm 2025. Hơn nữa, dữ liệu từ Hoa Kỳ chỉ ra có khoảng 54 % bệnh nhân không kiểm soát được huyết áp [2,3]. Nhưng gần một nửa trong đó (45%) đang dùng thuốc huyết áp nhưng không đạt mục tiêu [3]. Những thực tại trên cho thấy đây là một vấn đề sức khỏe cộng đồng cần được ưu tiên, vì tăng huyết áp có liên quan chặt chẽ với tăng nguy cơ tim mạch [4] và là nguyên nhân hàng đầu của tỷ lệ mắc bệnh và tử vong. Bất kỳ cải thiện nào trong tỷ lệ kiểm soát huyết áp ở cấp độ quần thể sẽ tiết kiệm đáng kể chi phí chăm sóc sức khỏe y tế. Phần lớn bệnh nhân tăng huyết áp cần một phối hợp của ít nhất hai thuốc hạ áp để đạt huyết áp mục tiêu. Hướng dẫn châu Âu hiện nay đề nghị kết hợp 2 loại thuốc từ các nhóm khác nhau, tốt nhất là kết hợp trong một viên thuốc để tăng tỷ lệ  tuân thủ điều trị [5]. Hơn nữa, nó giúp làm tăng khả năng tuân thủ điều trị và giảm tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và tử vong. Các hướng dẫn điều trị cũng xem xét khởi trị bằng kết hợp hai loại thuốc ngay từ đầu và chú ý một trong các kết hợp có sẵn tốt nhất là ức chế men chuyển angiotensin (ƯCMC) và chẹn kênh Canxi (CKCA) [5,8]. Việc sử dụng ƯCMC và CKCA ở bệnh nhân tăng huyết áp đã được chứng minh là có ý nghĩa trong việc giảm thiểu nguy cơ tim mạch và tỷ lệ tử vong tốt hơn so với việc sử dụng kết hợp giữa nhóm chẹn beta giao cảm (beta- blocker) và lợi tiểu; hoặc ƯCMC với lợi tiểu thiazid [8-10]. Nghiên cứu ASCOT cung cấp bằng chứng cho sự kết hợp của ƯCMC perindopril và CKCA amlordipine giúp cải thiện tiên lượng ở bệnh nhân tăng huyết áp [9], bổ sung một nguồn dữ liệu lớn về bằng chứng của hai loại thuốc này trong bệnh tim mạch [11-17]. Ngoài ra, còn có một số chỉ dẫn lâm sàng ủng hộ tác dụng của perindopril và amlodipine ở bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định [18] có thể điều trị kéo dài trên bệnh nhân tăng huyết áp. Phối hợp ức chế ACE và CKCA cũng có thể giảm 54%  tác dụng phụ giãn mạch gây phù chân phụ thuộc liều của CKCA [19]. Mặc dù vậy, không có viên phối hợpliều cố định nàogiữaƯCMC và CKCA trong điều trịkhởi trị tăng huyết áp.

Trong bài viết này, chúng tôi báo cáo kết quả của nghiên cứu xác định hiệu quả và tính an toàn của chiến lược phối hợp mới viên thuốc kết hợp perindopril và amlodipine ở liều 3.5/2.5, 7/5, và 14/10mglà thuốc điều trị đầu tay trên bệnh nhân  tăng huyết áp nhẹ đến trung bình. Hàm lượng của peridopril trong viên kết hợp lần lượtlà 3.5, 7 và 14 mg là liều được phát triển riêng cho chiến lược phối hợp nàyvà thấp hơn liều đăng kí tối đa (tương đương với 20 mg/ngày ở Hoa Kỳ). Ở mỗi lần tăng liều, cả hai thuốc được tăng gấp đôi để đạt được liều tối đa trong ba bước thay vì bốn bước trong hầu hết các chiến lược từng bước; rút ngắn thời gian kiểm soát huyết áp cần thiết. Chúng tôi so sánh chiến lược kiểm soát huyết áp mới này với thuốc phối hợp ức chế thụ thể angiotensin (ARBs) valsartan và amlodipine. Valsartan được chọn làm công cụ so sánh vì nó phổ biến rộng rãi trong đơn trị liệu tăng huyết áp cũng như trong kết hợp với CKCA, có tính dung nạp tốt và hiệu quả trong việc kiểm soát tăng huyết áp [20-22]

PHƯƠNG PHÁP

Thiết kế nghiên cứu mù đôi, song song, ngẫu nhiên có đối chứng được tiến hành tại 194 trung tâm tại 18 quốc gia ( Bỉ, Brazil, Canada, Séc, Pháp, Đức, Ý, Hàn Quốc, Latvia, Litva, Mexico, Hà Lan, Bồ Đào Nha, Nga, Singapore, Tây Ban Nha, Đài Loan và Hoa Kỳ). Các điều tra viên là các chuyên gia về tăng huyết áp hoặc bác sĩ đa khoa. Các thử nghiệm phù hợp với nguyên tắc của tuyên bố Helsinki và đã được phê duyệt bởi Ủy ban đạo đức hoặc Hội đồng đánh giá thể chế của mỗi trung tâm. Tất cả các bệnh nhân đồng ý bằng văn bản trước khi lựa chọn. Thử nghiệm được đăng kí trên Đăng kí thử nghiệm lâm sàng của Liên minh châu Âu (www.clinicaltrialsregister.eu) 2010-020945-28.

Những người tham gia đủ điều kiện có độ tuổi ít nhất 18 tuổi và bị tăng huyết áp nhẹ đến trung bình (Huyết áp tâm thu từ 150 mmHg đến dưới 180mmHg, huyết áp tâm trương từ 95mmHg đến dưới 110mmHg). Bệnh nhân được điều trị không quá hai thuốc nếu điều tra viên cho rằng họ cần thay đổi thuốc hạ áp. Tiêu chí loại trừ bao gồm (một trong số các yếu tố): tăng huyết áp thứ phát; tiền sử bệnh mạch máu não cấp, nhồi máu cơ tim, tái thông mạch vành, đau thắt ngực không ổn định, suy tim sung huyết (NYHA III hoặc IV theo Hiệp hội Tim mạch New York), bệnh hẹp van động mạch chủ hoặc van hai lá mức độ nặng, bệnh cơ tim phì đại, đau thắt ngực ổn định (phân độ nhóm CCS III hoặc IV theo Hiệp hội Tim mạch Canada), suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút), rối loạn nhịp thất, rung nhĩ hoặc cuồng nhĩ , block nhĩ thất cấp 2 hoặc 3, sốc tim, có triệu chứng hạ huyết áp tư thế trong vòng 12 tháng; sử dụng peridopril/amlodipine hoặc valsartan/amlodipine hay kết hợp 2 loại với liều cao nhất; chống chỉ định với các trường hợp dị ứng với bất cứ thành phần nào của thuốc nghiên cứu.

 

Trong Hình 1, thiết kế thử nghiệm bao gồm 3 bước tăng liều. Thời gian 2-4 tuần đào thải (washout) giả dược (placebo) trước khi đưa vào nghiên cứu. Bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiên thông qua hệ thống web (IWRS, Cardinal Systems, Paris, France) vào một trong hai nhóm, bắt đầu với perindopril 3.5 mg/amlodipine 2.5mg hoặc valsartan 80mg (1 viên/ngày vào buổi sáng). Tại thời điểm thăm khám sau 1, 2 và 3 tháng, bệnh nhân không kiểm soát được huyết áp (huyết áp tâm thu ≥140 mmHg hoặc huyết áp tâm trương ≥90mmHg) được tăng lên liều cao hơn tiếp theo, bệnh nhân kiểm soát được huyết áp vẫn tiếp tục duy trì ở liều trước đó. Ba bước tăng liều là: perindopril 7mg/amlodipine 5mg hoặc valsartan 160mg (1 viên mỗi ngày); perindopril 14mg/amlodipine 10mg hoặc valsartan 160mg/ amlodipine 5mg (1 viên mỗi ngày); và perindopril 14mg/amlodipine 10mg + indapamide (giải phóng chậm) 1.5mg (mỗi ngày mỗi loại 1 viên) hoặc valsartan 160mg/amlodipine 10mg (một viên thuốc và một viên placebo mỗi ngày). Thuốc điều trị và bao bì có cùng hình dạng, bệnh nhân và các điều tra viên đã bị làm mù việc phân bổ điều trị. Trong quá trình nghiên cứu không sử dụng các thuốc hạ huyết áp khác, hay các thuốc có ảnh hưởng đến huyết áp. Giai đoạn mù của nghiên cứu kéo dài trong 6 tháng, nhưng bệnh nhân tăng huyết áp có kiểm soát ở nhóm perindopril/amlodipine được theo dõi thêm 8 tháng trong pha nhãn mở(open – label) (không hiển thị dữ liệu).

Hình 1:Các bước tăng liều tại tháng thứ 1,2,3 (M1, M2, M3) cho bệnh nhân không kiểm soát được huyết áp (≥ 140/90 mmHg). SR: tác dụng chậm

ĐÁNH GIÁ

Huyết áp tư thế nằm được ghi nhận trong mỗi lần khám (thời điểm ban đầu, 1,2,3 và 6 tháng), được đo 3 lần mỗi thời điểm, trong khoảng thời gian 1 phút bằng thiết bị tự động (OMRON model 705CP-II; size 22–32cm hoặc 32–42cm), đáp ứng các yêu cầu về tính chính xác của Hiệp hội Thiết bị y tế tân tiến (Association for the Advancement of Medical Instrumentation AMMI), Hiệp hội Tăng huyết áp Anh (BHS) và Hiệp hội Tăng huyết áp châu Âu (ESH) [23]. Bệnh nhân nghỉ ngơi ít nhất 10 phút trước lần đo đầu tiên, và giá trị ghi lại là giá trị trung bình của hai giá trị cuối cùng. Các điều tra viên đã được đào tạo về quy trình nghiên cứu trước khi bắt đầu.

Theo dõi huyết áp lưu động 24h(ABPM) được thực hiện tại 144 trung tâm; tất cả các bệnh nhân ở những trung tâm này được mời đến tham gia vào nghiên cứu dưới nhóm (substudy). 5 ngày trước lần khám ban đầu và lần khám tại thời điểm tháng thứ 3, tiến hành theo dõi huyết áp lưu động 24h sử dụng thiết bị được xác nhận theo yêu cầu của AAMI, BHS, hoặc ESH, bắt đầu từ ngày trước khi sử dụng thuốc. Dữ liệu ABPM được tập hợp và ghi nhận về mặt kỹ thuật bởi DABL Ltd (Dublin, Ireland).

Đánh giá các dấu hiệu sinh tồn, xét nghiệm cận lâm sàng cơ bản và thăm khám lâm sàng bao gồm đánh giá hạ huyết áp tư thế tại mỗi lần khám khi thay đổi từ tư thế đứng sang tư thế nằm (giảm huyết áp tâm thu ≥20mmHg hoặc huyết áp tâm trương ≥ 10mmHg, 1-3 phút sau khi đứng) và báo cáo về các tác dụng phụ. Bệnh nhân phù chân được đánh giá lâm sàng, các điều tra viên ghi nhận triệu chứng tại thời điểm đó và mỗi lần khám sau. Tuân thủ điều trị được đánh giá ở mỗi lần khám (đếm các viên thuốc).

Kết cục chính (primary endpoint) là sự thay đổi huyết áp tâm thu giữa thời điểm ban đầu và sau 3 tháng (hoặc lần khám trong tháng thứ 3). Kết cục phụ là sự thay đổihuyết áp tâm thu và huyết áp tâm trươngtừ thời điểm ban đầu với từng lần khám vàtỉ lệ kiểm soát được huyết áp hay phải tăng liều tại mỗi lần khám; thay đổi huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương lưu động 24h lúc 3 tháng; cũng như tính an toàn và sự tuân thủ điều trị. Thay đổi huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trươngcũng được phân tíchở các dưới nhóm (subgroups) dựa  theo giới tính, tuổi (<55 tuổi,<65 tuổi, và ≥65 years), bệnh đái tháo đường kèm theo, hoặc phân độ tăng huyết áp (I hay II) tại thời điểm ban đầu.

PHƯƠNG PHÁP THỐNG KÊ

Cỡ mẫu được tính cho kết cục chính sử dụng kiểm định Student’s t test 2 phía cho mẫu độc lập với 5% lỗi loại 1. Xem xét khoảng SD 12mmHg, 758 bệnh nhân mỗi quần thể dự định điều trị (intention-to-treat ITT), đảm bảo độ mạnh là 90% để kết luận sự vượt trội của chiến lược perindopril/amlodipine so với valsartan/amlodipine trong trường hợp sự khác biệt huyết áp tâm thu là 2 mmHg giữa hai chiến lược tại thời điểm 3 tháng. Dự kiến tỷ lệ loại trừ bệnh nhân là 5%, và do đó, kết thúc cỡ mẫu được cố định ở 800 bệnh nhân trong mỗi nhóm điều trị. Các đặc điểm ban đầu được trình bày dưới dạng thống kê mô tả với số lượng và tỷ lệ phần trăm cho các biến phân loại, và trung bình ± SD cho các biến liên tục. Tất cả phân tích hiệu quả được thực hiện theo nguyên tắc ITT, và quần thể ITT được định nghĩa là tất cả bệnh nhân ngẫu nhiên được dùng ít nhất một liều điều trị nghiên cứu và đã có ít nhất giá trị ban đầu và một đường giá trị huyết áp tâm thu.

Liên quan đến phân tích hiệu quả, sự khác biệt huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương giữa thời điểm ban đầu và mỗi lần khám giữa các nhóm đã được phân tích sử dụng mô hình tuyến tính chung với giá trị ban đầu và quốc gia như một biến độc lập. Trong mỗi trường hợp, ước lượng (E) trung bình các tham số giữa các nhóm và sai số ước lượng(SE) là tính toán được, cùng với khoảng tin cậy 95% và giá trị P. Một mô hình tương tự cũng được đánh giá dựa vào sự khác biệt về huyết áp lưu động 24h giữa hai nhóm. Kiểm định X² được sử dụng để ước tính sự khác biệt giữ các nhóm bệnh nhân kiểm soát được huyết áp tại mỗi lần khám, cùng với 95% CI và giá trị P.

Tất cả các phân tích thống kê được thực hiện bởi Biostatistics Division of the Institut de Recherches InternationalesServier, sử dụng phần mềm SAS/PC phiên bản 9.2.

VAI TRÒ CỦA NGUỒN TÀI TRỢ

Ban chỉ đạo chịu trách nhiệm thiết kế nghiên cứu, giải thích kết quả và chuẩn bị bản thảo, có quyền truy cập đầy đủ để nghiên cứu dữ liệu. Nhà tài trợ chịu trách nhiệm quản lý dữ liệu và phân tích thống kê.

KẾT QUẢ

Sơ đồ thử nghiệm được trình bày trong Hình 2. Tổng cộng có 2740 bệnh nhân được chọn để nghiên cứu và 1774  bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiên cho chiến lược perindopril/amlodipine  (n=888) hoặc  valsartan/amlodipine (n=886). Trong số đó, có 1662 ( tương ứng mỗi nhóm n=834 và n=828) hoàn thành nghiên cứu tại tháng thứ 3 và 1597 (tương ứng mỗi nhóm n= 800 và n =797) tại tháng thứ 6. Quần thể ITT bao gồm 881 bệnh nhân chấp nhận chiến lược perindopril/amlodipine và 876 bệnh nhân sử dụng chiến lược valsartan/amlodipine (99% bệnh nhân ở cả 2 nhóm). Theo dõi huyết áp lưu động 24h được thực hiện ở 1029 bệnh nhân (58% bệnh nhân ngẫu nhiên), trong đó 792 (77%) có số đo hợp lệ tại thời điểm ban đầu và tháng thứ 3 (ITT đo huyết áp lưu động 24h trong nghiên cứu; n = 408 nhánh perindopril/amlodipine và n = 384 nhánh valsartan/amlodipine). Thời điểm bệnh nhân đầu tiên thăm khám vào ngày 2/12/2010 và bệnh nhân cuối cùng hoàn thành vào ngày 4/11/2011. Lần thăm khám cuối cùng sau 6 tháng là ngày 4/5/2012.

Hình2: Sơ đồ nghiên cứu.

BP:blood pressure - huyết áp ; ITT: intention to treat - dự định điều trị ; M3: 3-month visit: thăm khám tại tháng thứ 3; M6: 6-month visit - thăm khám tại tháng thứ 6; SBP: systolic blood pressure - Huyết áp tối đa. *Bệnh nhân có hơn 1 lý do

Hai nhóm có các đặc điểm đầu vào tương đương nhau (Bảng 1). Tuổi trung bình quần thể ngẫu nhiênlà 55.5 ±10.6 tuổi và 53% là nam. Huyết áp trung bình ban đầu là 163.5 ± 7.9/100.2 ± 3.7 mmHg và 4/5 (80%) quần thể bị tăng huyết áp độ II. Thời gian tăng huyết áp trung bình là 8.1 ± 7.8 năm và 80% quần thể đã điều trị thuốc huyết áp trước đây, nhiều nhất là thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (83% bệnh nhân đã điều trị), thuốc lợi tiểu (31%), CKCAs (30%), chẹn beta (15%). Phù chân gặp ở 4% quần thể được lựa chọn trong đó 30% vẫn còn phù chân lúc ban đầu). (70% trong đó có tiền sử bệnh suy tĩnh mạch). Không có sự khác biệt có liên quan trong các đặc điểm cơ bản của quần thể chính hoặc quần thể tham gia có theo dõi huyết áp lưu động 24h (dữ liệu không hiển thị).

Bảng 1:Các chỉ số ban đầu 2 nhóm

Thời gian điều trị trung bình trong quá trình nghiên cứu là 171,7 ± 30,4 ngày ( quần thể ITT) và tương đương ở cả hai nhóm. Trung bình tuân thủ điều trị tốt  chiếm 98.3% ± 6.6% trong 3 tháng và không có sự khác biệt giữa các nhóm.

Huyết áp trung bình tại thời điểm 3 tháng là 137.8± 12.4/83.3±8.7 mmHg với chiến lược perindopril/amlodipine và 139.7± 13.3/84.8± 9.0 mmHg với chiến lược valsartan/amlodipine. Mức hạ huyết áp tâm thu từ thời điểm ban đầu đến 3 tháng ở nhóm perindopril/amlodipine lớn hơn có ý nghĩa thống kê so với valsartan/amlodipine [kết cục chính, ước lượng sự khác biệt giữa hai nhóm: -2.0 (0.6) mmHg, 95%CI -3.2 đến -0.9 mmHg, P < 0.001] và DBP [1.5 (0.4)mmHg, 95% CI -2.2 đến - 0.7 mmHg, P < 0.001] (Bảng 2)

Bảng 2: Huyết áp (tư thế nằm) tại tháng thứ 3 của 2 nhóm

Kết quả tương tự được quan sát tại thời điểm một tháng [ước lượng khác biệt giữa hai nhóm trên SBP/DBP (mmHg): -3.4(0.7), 95% CI - 4.8 đến -2.0/-1.8 (0.5), 95% CI -2.7 đến -1.0], 2 tháng [-4.4 (0.7), 95% CI -5.7 đến-3.0/-2.3(0.4), 95% CI -3.1 đến -1.4], và 6 tháng [-1.9 (0.5), 95%
CI -2.9 đến-0.8/-1.1 (0.4), 95% CI -1.8 đến -0.4] (P <0.001) (Hình 3).

Hình 3 Sự thay đổi SBP và DBP

Các phân tích tương tự đươc thực hiện trong các nhóm nhỏ khác nhau được chia theo đặc điểm ban đầu  (tuổi, giới, tình trạng bệnh đái tháo đường, độ tăng huyết áp), sự thay đổi huyết áp tâm thu/tâm trương có xu hướng ủng hộ perindopril /amlodipine (Hình 4).

Hình 4:Phân tích dưới nhóm: Sự khác biệt trung bình SBP và DBP  sau 3 tháng dựa vào tuổi, giới, bệnh đái tháo đường kèm  theo, độ tăng huyết áp

 

Tỷ lệ bệnh nhânđạt mục tiêu kiểm soát huyết áp ở nhóm sử dụng perindopril/amlordipine lớn hơn có ý nghĩa thống kê so với chiến lược valsartan/amlodipine tại mỗi lần khám (Bảng 3). Sau 1 tháng điều trị, 33% bệnh nhân ở chiến lược sử dụng perindopril/amlordipine đã kiểm soát được huyết áp so với 27% bệnh nhân ở nhóm valsartan/amlodipine (ước lượng sự khác biệt giữa các nhóm 6.1%, p=0.005). Sự khác biệt giữa các nhómtương đương vậy khi quan sát ở tháng thứ 2  (8.9%; P < 0.001), 3 tháng (6.0%; P = 0.014), và 6 tháng (6.1%; P < 0.001). Do đó, bệnh nhân phải tăng liều sau 1 tháng ở nhóm sử dụng chiến lược perindopril/amlordipine là 66% ít hơn nhóm sử dụng valsartan/amlodipine là 72%. Sựa khác biệt tương tự ở thời điểm 2 tháng  (55% so với 63%) và 3 tháng (40 so với 46%). Dường như ít cần tăng liều perindopril /amlodipine với 202 bệnh nhân (23%) sử dụng liều cao nhất tại tháng thứ 3 so với 273 bệnh nhân (31%) ở nhóm valsartan/amlodipine.

Bảng 3: Huyết áp kiểm soát được tại mỗi lần khám ở hai nhóm

Theo dõi huyết áp lưu động 24htại thời điểm 3 tháng cho thấy,huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương ở nhóm sử dụng perindopril/amlordipine giảm nhiều hơn so với nhóm sử dụng valsartan/amlodipine. (Bảng 4). Mức giảm trung bình trong 24h tại thời điểm 3 tháng ở nhóm perindopril/amlodipine là -15.5± 11.6/- 9.4 ±7.4 mmHg, so với  -12.7± 11.7/-8.0 ±7.3 mmHg ở nhómvalsartan/amlodipine [ước lượng sự khác biệt huyết áp tâm thu/tâm trương giữa hai nhóm (mmHg):-3.0, 95% CI - 4.3 đến - 1.7, P < 0.001/-1.8, 95% CI -2.6 đến- 0.9, P < 0.001]. Tại thời điểm 6 tháng, ước lượng sự khác biệt huyết áp tâm thu/tâm trương giữa hai nhóm (mmHg) là -2.4, 95% CI -3.6 đến - 1.1, P < 0.001/-1.4, 95% CI -2.2 đến -0.6, P = 0.001].

Bảng 4: Sự thay đổi huyết áp lưu động 24h ở hai nhóm

Thiết kế nghiên cứu đã loại trừ so sánh trực tiếp về tỷ lệ tác dụng phụ do sự thay đổi phơi nhiễm thuốc (bao gồm cả amlodipine với tác dụng gây phù chân phụ thuộc liều), khó khăn khi so sánh thông tin từ các mốc thời gian khác nha (Amlodipine đạt liều 10mg: 4 tháng ở nhóm perindopril /amlodipine so với 3 tháng ở nhóm valsartan/amlodipine) và thời điểm dùng thêm indapamide trên một nhóm.Trên tổng thể, tỷ lệ các trường hợp gặp tác dụng phụ khoảng 40% (41% so với 44%, p=0.21) và tỷ lệ bệnh nhân ngừng điều trị ở mỗi nhóm là 6.7% và 5.7% (p=0.43). Nhìn chung, các trường hợp gặp tác dụng phụ phù hợp với những hiểu biết sẵn có về các thành phần riêng lẻ của thuốc (Bảng 5). Tác dụng phụ hay gặp nhất là phù ngoại biên, xảy ra ở mức thấp và tương ứng trong hai chiến lược (6.9% và 6.2%, p=0.63), gặp nhiều hơn khi tăng liều amlodipine (2.5% và 3.2% tương ứng với 2 nhóm sử dụng perindopril7mg/amlodipine 5mg và valsartan 160mg/ amlodipine 5mg; 5.9 và 5.9% tương ứng với perindopril14mg/amlodipine 10mg và valsartan 160mg/ amlodipine 10mg). Ho là một tác dụng không mong muốn được báo cáo với tỷ lệ thấp ở cả hai nhóm, nhưng đúng như dự kiến, gặp nhiều hơn ở nhóm perindopril/amlodipine (tương ứng 4.6% so với 1.7%, P<0.01). Hạ huyết áp gặp không thường xuyên (0.16%) như hạ huyết áp tư thế trong cả hai nhóm, và không có bằng chứng về ảnh hưởng của liều thuốc (0.5%). Không có các tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc các thay đổi chỉ số cận lâm sàng quan trọng. Mức Kali >5.8 mmol/l quan sát thấy ở 6 bệnh nhân trong mỗi nhóm, ở nhóm sử dụng perindopril/amlodipine xuất hiện creatinin> 180µmol/l (nam) và 150µmol/l (nữ) ở 1 bệnh nhân (0,2%), và 2 bệnh nhân (0.4%) ở nhóm sử dụng valsartan/amlodipine.

Bảng 5. Tác dụng không mong muốn

BÀN LUẬN

Quản lý tăng huyết áp mức độ nhẹ đến trung bình với viên phối hợp liều cố định perindopril/amlodipine khởi đầu bằng liều 3.5/2.5mg, sau đó tăng lên 7/5 và 14/10 mg, tỷ lệ kiểm soát được huyết áp cao hơn có ý nghĩa thống kê so với chiến lược từng bước khởi đầu bằng valsartan. Sự khác biệt xảy ra ngay từ 4 tuần điều trịđầu tiên và có ý nghĩa thống kê trong toàn bộ thời gian nghiên cứu. Viên phối hợp liều cố địnhperindopril/amlodipine còn giúp giảm trị số tuyệt đốihuyết áp tâm thu/tâm trương nhiều hơn (p≤0.001 tại mỗi thời điểm khám). Cuối cùng, việc theo dõi huyết áp 24h đã chứng minh rằng, mặc dù cả hai nhóm đều có hiệu quả hạ huyết áp 24h, nhưng chiến lược perindopril/amlodipine một lần nữa có ưu thế hơn (P< 0.001 cho SBP và DBP trung bình trong 24h). Thật vậy, sự khác biệt trong huyết áp 24h là lớn hơn (-3.0 mmHg) so với mức huyết áp đo tại một thời điểm (-2mmHg) tại tháng thứ 3. Khi so sánh với liều amlodipine tương đương, chỉ số huyết áp tâm thu ở nhóm sử dụng perindopril/amlodipine tại tháng thứ 3 giảm nhiều hơn (-15.5±11.6 mmHg) so với nhóm sử dụng valsartan/amlodipine ở tháng thứ 6 (-14.7±12.7), mặc dù thực tế bệnh nhân không được điều trị quá lâu như vậy. Kết quả theo dõi huyết áp lưu động 24h có giá trị lâm sàng vì huyết áp lưu động 24h dự báo nguy cơ tim mạch nhiều hơn huyết áp đo được trong 1 thời điểm [5, 24,25]. Hơn thế nữa, huyết áp phòng khám hiếm khi được đo lường vào vùng trũng trong thực tế lâm sàng.

Tác dụng hạ huyết áp tâm thu của nhóm perindopril/amlodipinelà cao hơn hơn có ý nghĩa thống kê ở mỗi lần khám, đặc biệt tại thời điểm sau 1 tháng và sau 2 tháng (lần lượt là -3.4 và -4.4 mmHg, Hình 3), điều đó đồng nghĩa với việc huyết áp có thể kiểm soát được sớm hơn ngay cả với liều thấp nhất ở nhóm này. Điều này rất có ý nghĩa trên lâm sàng, bởi việc kiểm soát huyết áp một cách nhanh chóng có thể giúpmang lại kết cục tốt hơn. Trong thử nghiệm đánh giá khi sử dụng lâu dài thuốc hạ áp Valsartan, những bệnh nhân có đáp ứng sớm (1 tháng) có tỷ lệ biến cố tim mạch tử vong và không tử vong thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với các bệnh nhân đáp ứng chậm (>1 tháng) [26]. Kết quả của một nghiên cứu quan sát đoàn hệ tương tự cho thấy,việc điều trị kết hợp 2 thuốc hạ áp sớm giúp huyết áp giảm nhanh hơn và giảm nguy cơ tim mạch tốt hơn [27]; đồng thời,phối hợp hai thuốc trong bước khởi trị còn giúp giảm tỷ lệ bệnh nhân bỏ điều trị và giảm các biến cố mạch vành cũng như mạch máu não.Trong hoàn cảnh này, huyết áp được kiểm soát sớm hơn cũng có thể giúp giảm chi phí điều trị, giảm số lần bệnh nhân phải tái khám.

Lộ trình tăng liều là lần lượt gấp đôi liều hiện tại cho đến khi đạt liều tối đa tại sau 3 bước ở nhóm bệnh nhân sử dụng perindopril/amlodipine và sau 4 bước ở nhóm bệnh nhân sử dụng valsartan/amlodipine, chiến lược quản lý huyết áp với valsartan/amlodipine đòi hỏi một bước thứ 4 để đạt liều tối đa (16-/10mg dựa trên Tóm tắt đặc điểm sản phẩm châu Âu (European Summary of Products Characteristics) về viên kết hợp valsartan/amlodipine [30]), sau đó kết hợp lợi tiểu indapamide với perindopril/amlodipine trong trường hợp không kiểm soát được huyết áp (việc để bệnh nhân rời khỏi nghiên cứu mà không tiếp tục điều trị là vi phạm y đức) [8]. Kết quả cho thấy 31% bệnh nhân điều trị valsartan/amlodipine phải điều trị đến bước thứ 4 để đạt được huyết áp mục tiêu, trong khi chỉ có 23% đạt mục tiêu ở nhóm perindopril/amlodipine. Do đó, chiến lược điều trị perindopril/amlodipine hiệu quả hơn với việc giảm số lần tăng liều và có tiềm năng giảm chi phí điều trị.

Nghiên cứu của chúng tôi sử dụng viên phối hợp liều cố định có các lợi thế được thừa nhận bởi tất cả các hướng dẫn điều trị tăng huyết áp trong quá khứ và hiện tại [5,8,31]. Đầu tiên, viên phối hợp liều cố định tăng tỷ lệ tuân thủ điều trị [5,32], cũng như tỷ lệ kiểm soát huyết áp tốt hơn [33]. Thứ hai, bệnh nhân được kê viên phối hợp liều cố địnhgặp phải ít biến cố tim mạch nghiêm trọng hơn các bệnh nhân sử dụng phối hợp rời [34,35]. Thứ ba, theo một nghiên cứu quan sát trên hơn 100000 bệnh nhân tăng huyết áp, khởi trị với viên phối hợp liều cố định (9% quần thể nghiên cứu) có thể hạ huyết áp nhanh hơn, cũng như kiểm soát huyết áp tốt hơn sau 1 năm điều trị [35]. Việc kết hợp cố định ức chế ACE và CKCA  có những lợi ích quan trọng như tác dụng bảo vệ thận và tim mạch cũng như giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân [36]. Điều mà những phối hợp của ƯCTT với CKCA chưa chứng minh được [5].Đây là trường hợp không thể nghi ngờ khi thuốc ức chế men chuyển là perindopril, được phát hiện có tác dụng bảo vệ tim mạch đáng kể trong một số lượng lớn các thử nghiệm ngẫu nhiên trong tăng huyết áp và các bệnh tim mạch liên quan [9,17,18,37]. Thuốc kết hợp ƯCMC/CKCA có một ưu điểm nữa là làm giảm tỷ lệ phù liên quan đến việc sử dụng CKCA do tác dụng giãn mạch, giảm áp lực tĩnh mạch ngoại biên [38]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ phù khi sử dụng chiến lược perindopril/amlodipine là 6.7%, ít hơn khi sử dụng liều tối đa đơn độc amlodipine (10 đến 30%). Nó phù hợp với phân tích tổng hợp khám phá tác dụng tích cực của thuốc ức chế men chuyển trong phù ngoại biên liên quan đến sử dụng CCB.

Có một vài hạn chế trong nghiên cứu của chúng tôi. Có 2 phương án tăng liều khác nhau nhưng chỉ so sánh giữa hai chiến lược hoặc so sánh từng bước mà không so sánh từng liều tương đương giữa hai nhóm. Tuy nhiên sau 3 tháng, chiến lược perindopril/amlodipine kiểm soát huyết áp trên nhiều bệnh nhân hơn so với chiến lược valsartan/amlodipine. Khi phân tích tính an toàn, tác dụng phụ phổ biến của amlodipine có thể xuất hiện sớm hơn trong nhóm sử dụng perindopril/amlodipine, trong đó amlodipine được sử dụng từ đầu và đạt liều 10mg mỗi ngày sau 2 tháng, so với chiến lược sử dụng valsartan/amlodipine, amlodipine được sử dụng sau 2 tháng và đạt liều tối đa sau 3 tháng. Mặc dù vậy tỷ lệ phù là tương tự trong 3 tháng điều trị, 23% bệnh nhân dùng perindopril/amlodipine thêm indapamide, có thể được xem là thuốc thứ 3 trong chiến lược điều trị. Điều này không thể tránh khỏi khi có ít bước tăng liều  trong chiến lược và là một trong những lý do tại sao kết cục chính là thời điểm tháng thứ 3 trước khi bổ sung indapamide.

TRIỂN VỌNG

Chiến lược điều trị tăng huyết áp 3 bước bằng viên phối hợp liều cố định perindopril/amlodipine (3/5/2.5, 7/5, 14/10mg 1 viên/ngày) mang lại hiệu quả hạ áp mạnh hơn đồng thời tỷ lệ bệnh nhân được kiểm soát huyết áp tốt hơn và nhanh hơn so với viên phối hợp liều cố định của valsartan/amlodipine. Độ an toàn của 2 chiến lược là ngang nhau. Viên phối hợp liều cố định perindopril/amlodipine cũng có thể được kì vọng vào những lợi ích bên cạnh hiệu quả hạ áp, đáng chú ý như cải thiện tuân thủ điều trị và hiệu quả bảo vệ tim mạch tốt hơn, đồng thời là đại diện cho một lựa chọn điều trị mới đầy hứa hẹn cho bệnh nhân tăng huyết áp nhẹ đến trung bình.

SỰ THỪA NHẬN

Nguồn tài trợ: được tài trợ bởi Servier

Ban chỉ đạo: G. Mancia (Milan, Italy) (InternationalCoordinator), R. Asmar(Coordinator of the ABPMsubstudy), C. Amodeo (Brazil), R. Feldman (Canada), J.

Widimski (Czech Republic), S. Laurent (France), J.J. Mourad (France), A. Schreckenberg (Germany), G. Parati (Italy), S. Taddei (Italy), C.H. Kim (Korea), A. Erglis (Latvia), A. Laucevicus (Lithuania), M.A. Alcocer Gamba (Mexico), B.J. Van den Born (The Netherlands), L.F. Dos Reis Martins (Portugal), I. Chazova (Russia), J.C. Tay (Singapore), J. Garcia Puig (Spain), T.D. Wang (Taiwan), N. Poulter (UK).

XUNG ĐỘT LỢI ÍCH

Tác giả được nhận thù lao hoặc tài trợ nghiên cứu từ Servier.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J.Global burden ofhypertension: analysis of worldwide data. Lancet2005; 365:217–223.
2. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin EJ, Berry JD, Borden WB, et al. Heart diseaseand stroke statistics: 2013 update: a report from theAmerican Heart Association. Circulation2013; 127:e6–e245.
3. Vital signs: awareness and treatment of uncontrolled hypertensionamong adults: United States, 2003–2010. MMWR Morb Mortal WklyRep 2012; 61:703–709.
4. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H, et al.A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributableto 67 risk factors and risk factorclusters in 21 regions, 1990–2010:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010.Lancet 2012; 380:2224–2260.
5. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, et al.2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management ofarterial hypertension of theEuropean Society of Hypertension (ESH) and of the European Societyof Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34:2159–2219.
6. Corrao G, Parodi A, Nicotra F, Zambon A, Merlino L, Cesana G, et al. Better compliance toantihypertensive medications reduces cardiovascularrisk. J Hypertens 2011; 29:610–618.
7. Simpson SH, Eurich DT, Majumdar SR, Padwal RS, Tsuyuki RT, VarneyJ, et al. A meta-analysis of the association between adherence to drugtherapy and mortality. BMJ 2006; 333:15; doi:1185/03007995.2014.964853.
8. National Institute for Health and Clinical Excellence. Hypertension: theclinicalmanagement of primary hypertension in adults. 2011.www.nice.org.uk. [Accessed 25 April 2014]
9. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M,et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensiveregimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenololadding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA):a multicenter randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:895–906.
10. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, et al.Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension inhigh-risk patients. N Engl J Med 2008; 359:2417–2428.
11. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, Freemantle N, Polonski L, Taylor J.The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF)study. Eur Heart J 2006; 27:2338–2345.
12. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomizedto angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channelblocker vs. diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatmentto Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288:2981–2997.
13. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindoprilbasedblood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals withprevious stroke or transient ischaemic attack.Lancet 2001; 358:1033–1041.
14. Fox KM. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular eventsamong patients withstable coronary artery disease: randomised,double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPAstudy). Lancet 2003; 362:782–788.
15. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al.Outcomes inhypertensive patients at high cardiovascular risk treatedwith regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363:2022–2031.
16. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L, et al.Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide onmacrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial.Lancet 2007; 370:829–840.
17. Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, Staessen JA, Liu L, Dumitrascu D,et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older.N Engl J Med 2008; 358:1887–1898.
18. Bertrand ME, Ferrari R, Remme WJ, Simoons ML, Deckers JW, Fox KM.Clinical synergy of perindopril and calcium-channel blocker in theprevention of cardiac events and mortality in patients with coronaryartery disease. Post hoc analysis of the EUROPA study.AmHeart J 2010;
159:795–802.
19. Makani H, Bangalore S, Romero J, Wever-Pinzon O, Messerli FH.Effect of ReninAngiotensin system blockade on calcium channelblocker-associated peripheral edema. Am J Med 2011; 124:128–135.
20. Philipp T, Smith TR, Glazer R, Wernsing M, Yen J, Jin J, et al. Twomulticenter, 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled,parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipineand valsartan in combination and as monotherapy in adultpatients with mild to moderate essential hypertension. Clin Ther 2007;29:563–580.
21. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, Rouleau JL, Kober L, MaggioniAP, et al.Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicatedby heart failure, leftventricular dysfunction, or both. N Engl JMed 2003; 349:1893–1906.
22. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptorblocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345:1667–1675.
23. OBrien E, Waeber B, Parati G, Staessen J, Myers MG. Blood pressuremeasuring devices: recommendations of the European Society ofHypertension. BMJ 2001; 322:531–536.
24. Dolan E, Stanton A, Thijs L, Hinedi K, Atkins N, McClory S, et al.Superiority ofambulatory over clinic blood pressure measurement inpredicting mortality: the Dublin outcome study. Hypertension 2005; 46:156–161.
25. Sega R, Facchetti R, Bombelli M, Cesana G, Corrao G, Grassi G,et al. Prognostic value of ambulatory and home blood pressures compared with office blood pressure in the general population:follow-up results from the Pressioni Arteriose Monitorate eLoro Associazioni (PAMELA) study. Circulation 2005; 111:1777–1783.
26. Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE, Brunner HR, Ekman S, Hansson L,et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensivetreatment on clinical events in theVALUE Trial. Lancet2004; 363:2049–2051.
27. Gradman AH, Parise H, Lefebvre P, Falvey H, Lafeuille MH, Duh MS.
Initial combination therapy reduces the risk of cardiovascular events in
hypertensive patients: a matched cohort study. Hypertension 2013;
61:309–318.
28. Corrao G, Parodi A, Zambon A, Heiman F, Filippi A, Cricelli C, et al.Reduceddiscontinuation of antihypertensive treatment by two-drugcombination as first step. Evidence from daily life practice. J Hypertens2010; 28:1584–1590.
29. Corrao G, Nicotra F, Parodi A, Zambon A, Heiman F, Merlino L, et al.Cardiovascular protection by initial and subsequent combination ofantihypertensive drugs in daily life practice. Hypertension 2011;58:566–572.
30. European Medicines Agency. Exforge (amlodipine/valsartan).Summary of product characteristics. Last updated 11 December2013. www.ema.europa.eu. [Accessed 25 April 2014]
31. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JLJr, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention,Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension2003; 42:1206–1252.
32. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dosecombinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am JMed 2007; 120:713–719.
33. Gupta AK, Arshad S, Poulter NR. Compliance, safety, and effectivenessof fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a metaanalysis.Hypertension 2010; 55:399–407.
34. Belsey JD. Optimizing adherence in hypertension: a comparison ofoutcomes and costs using single tablet regimens vs. individual componentregimens. J Med Econ 2012; 15:897–905.
35. Egan BM, Bandyopadhyay D, Shaftman SR, Wagner CS, Zhao Y,Yu-Isenberg KS. Initial monotherapy and combination therapyand hypertension control the first year. Hypertension 2012; 59:1124–1131.
36. van Vark LC, Bertrand M, Akkerhuis KM, Brugts JJ, Fox K, Mourad JJ,et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors reduce mortalityin hypertension - a meta-analysis of randomized clinical trials of renin-angiotensin-aldosterone-system inhibitors involving 158,998patients. Eur Heart J 2012; 33:2088–2097.
37. Mourad JJ, Le JS, Pirollo A, Mourad C, Gaudouen Y, Lopez-Sublet M.Combinations of inhibitors of the renin-angiotensin system withcalcium channel blockers for the treatment of hypertension: focuson perindopril/amlodipine. Curr Med Res Opin 2010; 26:2263–2276.
38. Messerli FH. Vasodilatory edema: a common side effect of antihypertensivetherapy. Am J Hypertens 2001; 14:978–979.
39. Ferrari R. Optimizing the treatment of hypertension and stablecoronary artery disease:clinical evidence for fixed-combinationperindopril/amlodipine. Curr Med Res Opin 2008; 24:3543–3557.