slogan

 
 

THÔNG TIN KHOA HỌC

1.      ĐẠI CƯƠNG

Rung nhĩ là rối loạn nhịp tim thường gặp nhất trong thực hành lâm sàng với nhiều loại khác nhau về thời gian diễn tiến và các cơ chế bệnh sinh (Bảng 1, Hình 1).

 

ThS.BS TRẦN CÔNG DUY

TS.BS ĐINH HIẾU NHÂN

 

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng rung nhĩ vẫn còn là một trong những nguyên nhân chủ yếu của đột quỵ, suy tim, đột tử và bệnh tim mạch trên thế giới. Hơn nữa, số bệnh nhân rung nhĩ được dự đoán sẽ tăng đáng kể trong những năm tiếp theo. Vào năm 2010, số bệnh nhân nam và nữ mắc rung nhĩ ước đoán lần lượt là 20,9 triệu và 12,6 triệu với tỉ lệ hiện mắc và tỉ lệ mới mắc cao hơn ở những nước phát triển. Một trong bốn người tuổi trung niên ở Châu Âu và Hoa Kỳ sẽ mắc rung nhĩ. Tỉ lệ hiện mắc rung nhĩ khoảng 3% ở người trưởng thành ≥ 20 tuổi với tỉ lệ hiện mắc cao hơn ở người cao tuổi và những bệnh nhân với các tình trạng như tăng huyết áp, suy tim, bệnh động mạch vành, bệnh van tim, béo phì, đái tháo đường hoặc bệnh thận mạn [1]. Sự gia tăng tỉ lệ hiện mắc rung nhĩ có thể do phát hiện tốt hơn rung nhĩ yên lặng cùng với tăng tuổi thọ và các yếu tố thúc đẩy rung nhĩ.

Rung nhĩ có liên quan độc lập với tăng gấp đôi nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân ở nữ và tăng 1,5 lần ở nam [2] (Bảng 2). Tử vong do đột quỵ giảm chủ yếu vì điều trị kháng đông, trong khi tử vong do tim mạch như suy tim và đột tử vẫn còn phổ biến ở bệnh nhân rung nhĩ được điều trị theo cơ sở chứng cứ hiện hành. Rung nhĩ cũng liên quan với tăng bệnh tật như suy tim và đột quỵ. Các nghiên cứu cho thấy rằng 20 – 30% bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cục bộ đã được chẩn đoán rung nhĩ trước, trong và sau biến cố. Tổn thương chất trắng ở não, rối loạn nhận thức, chất lượng cuộc sống giảm và trầm cảm thường gặp ở bệnh nhân rung nhĩ và khoảng 10 – 40% bệnh nhân rung nhĩ nhập viện mỗi năm. Chi phí trực tiếp của rung nhĩ chiếm khoảng 1% tổng chi phí chăm sóc sức khỏe ở Anh và 6,0 -  26,0 tỉ đô la ở Hoa Kỳ vào năm 2008 do các biến chứng của rung nhĩ (như đột quỵ) và chi phí điều trị (như nhập viện) [3,4]. Chi phí này sẽ gia tăng đáng kể nếu không phòng ngừa và điều trị rung nhĩ kịp thời và hiệu quả.

Điều trị rung nhĩ bao gồm các biện pháp cải thiện tiên lượng (kháng đông và điều trị các tình trạng tim mạch) và các biện pháp giảm triệu chứng (kiểm soát tần số và kiểm soát nhịp). Liệu pháp kháng đông đường uống có thể phòng ngừa phần lớn đột quỵ thiếu máu não cục bộ ở bệnh nhân rung nhĩ và có thể kéo dài thời gian sống. Bài viết này sẽ trình bày chiến lược sử dụng kháng đông ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim (những trường hợp rung nhĩ không có hẹp van hai lá do thấp tim, van tim cơ học hoặc sinh học, và sửa van hai lá).

 

Bảng 1. Phân loại rung nhĩ

Loại rung nhĩ

Định nghĩa

Rung nhĩ được chẩn đoán lần đầu

Rung nhĩ chưa được chẩn đoán trước đây bất kể thời gian rối loạn nhịp tim hoặc sự hiện diện và mức độ triệu chứng của rung nhĩ.

Rung nhĩ kịch phát

Tự kết thúc ở hầu hết trường hợp trong vòng 48 giờ. Một số trường hợp rung nhĩ kịch phát tiếp tục đến 7 ngày. Các cơn rung nhĩ được chuyển nhịp trong vòng 7 ngày nên được xem là kịch phát.

Rung nhĩ dai dẳng

Rung nhĩ kéo dài hơn 7 ngày bao gồm các cơn được kết thúc bằng chuyển nhịp bằng thuốc hoặc sốc điện sau 7 ngày.

Rung nhĩ dai dẳng kéo dài

Rung nhĩ liên tục kéo dài ≥ 1 năm khi được quyết định thực hiện chiến lược kiểm soát nhịp

Rung nhĩ vĩnh viễn

Rung nhĩ được chấp nhận bởi bệnh nhân (và bác sĩ). Do đó, can thiệp kiểm soát nhịp không được thực hiện ở bệnh nhân rung nhĩ vĩnh viễn. Nếu thực hiện chiến lược kiểm soát nhịp, rung nhĩ nên được phân loại lại thành “rung nhĩ dai dẳng kéo dài”.

 

Bảng 2. Bệnh tật và tử vong do tim mạch liên quan rung nhĩ

Biến cố

Mối liên quan với rung nhĩ

Tử vong

Tăng tử vong, đặc biệt là tử vong do tim mạch vì đột tử, suy tim hoặc đột quỵ

Đột quỵ

20 - 30% trường hợp đột quỵ xảy ra do rung nhĩ. Số lượng bệnh nhân đột quỵ được chẩn đoán rung nhĩ kịch phát yên lặng đang gia tăng.

Nhập viện

10 – 40% bệnh nhân rung nhĩ nhập viện mỗi năm.

Chất lượng cuộc sống

Chất lượng cuộc sống giảm ở bệnh nhân rung nhĩ độc lập với các tình trạng tim mạch khác.

Rối loạn chức năng thất trái và suy tim

Rối loạn chức năng thất trái được phát hiện ở 20 – 30% bệnh nhân rung nhĩ. Rung nhĩ gây ra hoặc thúc đẩy rối loạn chức năng thất trái ở nhiều bệnh nhân, trong khi các bệnh nhân khác có chức năng thất trái bảo tồn mặc dù rung nhĩ kéo dài.

Suy giảm nhận thức và sa sút trí tuệ do nguyên nhân mạch máu

Suy giảm nhận thức và sa sút trí tuệ do nguyên nhân mạch máu thậm chí có thể xuất hiện ở các bệnh nhân rung nhĩ đã dùng kháng đông. Tổn thương chất trắng ở não thường gặp ở bệnh nhân rung nhĩ hơn bệnh nhân không rung nhĩ.

 

Hình 1.  Các cơ chế chính của rung nhĩ [5]

 

2.      ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ ĐỘT QUỴ/THUYÊN TẮC HỆ THỐNG VÀ NGUY CƠ XUẤT HUYẾT

Bước tiếp cận quan trọng trong chiến lược điều trị kháng đông ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim là dự đoán nguy cơ đột quỵ/thuyên tắc hệ thống và nguy cơ xuất huyết của bệnh nhân (Bảng 3). Việc đánh giá này giúp chọn lựa điều trị cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ của kháng đông dài hạn.

2.1        Nguy cơ đột quỵ và thuyên tắc hệ thống

Các thang điểm phân tầng nguy cơ đột quỵ có thể ứng dụng lâm sàng ở bệnh nhân rung nhĩ đã được phát triển vào cuối thập niên 1990 trong các nghiên cứu đoàn hệ nhỏ và sau đó được sửa đổi và xác định giá trị ở dân số lớn hơn. Các thang điểm này đã đơn giản hóa quyết định ban đầu đối với sử dụng kháng đông đường uống ở bệnh nhân rung nhĩ. So với thang điểm CHADS2, thang điểm CHA2DS2-VASc (Bảng 4) phân biệt nguy cơ đột quỵ tốt hơn ở những bệnh nhân với điểm CHADS2 0 đến 1 và xác định các khuyến cáo kháng đông rõ ràng hơn. Kể từ khi được đưa vào hướng dẫn của Hội Tim Châu Âu [European Society of Cardiology (ESC)] năm 2010, thang điểm này đã được sử dụng rộng rãi. ESC và Trường Môn Tim Hoa Kỳ [American College of Cardiology (ACC)]/Hội Tim Hoa Kỳ [American Heart Association (AHA)] khuyến cáo đánh giá nguy cơ đột quỵ của bệnh nhân rung nhĩ dựa vào thang điểm CHA2DS2-VASc [5,6]. Nhìn chung, các bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ đột quỵ lâm sàng không cần điều trị chống huyết khối, trong khi bệnh nhân với các yếu tố nguy cơ đột quỵ (điểm CHA2DS2-VASc ≥ 1 ở nam và ≥ 2 ở nữ) có thể có lợi từ kháng đông đường uống.

Mặt khác, các yếu tố nguy cơ đột quỵ ít chắc chắn bao gồm tỉ số bình thường hóa quốc tế (international normalized ratio [INR])) không ổn định và thời gian trong ngưỡng điều trị (time in therapeutic range [TTR]) thấp ở bệnh nhân được điều trị kháng vitamin K; tiền sử xuất huyết hoặc thiếu máu; lạm dụng rượu và các dấu ấn khác của giảm tuân thủ điều trị; bệnh thận mạn; tăng troponin siêu nhạy; và tăng NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide).

Nhiều thử nghiệm có đối chứng nghiên cứu kháng đông đường uống ở bệnh nhân nguy cơ đột quỵ cao mang lại chứng cứ mạnh rằng bệnh nhân có điểm CHA2DS2-VASc ≥ 2 ở nam và ≥ 3 ở nữ có lợi từ kháng đông đường uống. Cơ sở chứng cứ về nguy cơ đột quỵ ở bệnh nhân với một yếu tố nguy cơ lâm sàng (điểm CHA2DS2-VASc 1 ở nam và 2 ở nữ) mặc dù chủ yếu dựa vào tỉ lệ đột quỵ quan sát ở bệnh nhân không dùng kháng đông đường uống. Ở nhiều bệnh nhân này, kháng đông dường như mang lại lợi ích lâm sàng. Tỉ lệ đột quỵ và thuyên tắc huyết khối thay đổi đáng kể ở những bệnh nhân với điểm CHA2DS2-VASc 1 hoặc 2 do khác nhau về kết cục, dân số và tình trạng kháng đông. Kháng đông đường uống nên được xem xét ở bệnh nhân nam với điểm CHA2DS2-VASc 1 và nữ với điểm CHA2DS2-VASc 2, cân bằng việc giảm nguy cơ đột quỵ, nguy cơ xuất huyết và sự ưa thích của bệnh nhân. Điều quan trọng là tuổi (≥ 65 tuổi) mang yếu tố nguy cơ đột quỵ tương đối cao cũng có thể mang các yếu tố nguy cơ khác (như suy tim và giới tính). Do đó, việc cân nhắc nguy cơ cá thể hóa cũng như sự ưa thích của bệnh nhân nên hướng dẫn quyết định điều trị kháng đông ở bệnh nhân với một yếu tố nguy cơ CHA2DS2-VASc ngoài giới nữ. Giới nữ có vẻ không tăng nguy cơ đột quỵ nếu không có các yếu tố nguy cơ đột quỵ khác.

Đo lường nồng độ troponin tim (troponin T hoặc I siêu nhạy) và NT-proBNP có thể cung cấp thêm thông tin tiên lượng ở bệnh nhân rung nhĩ chọn lọc. Trong tương lai, các thang điểm nguy cơ dựa vào dấu ấn sinh học có thể giúp phân tầng nguy cơ bệnh nhân tốt hơn (như bệnh nhân với nguy cơ đột quỵ thực sự thấp).

2.2 Nguy cơ xuất huyết

Một số thang điểm xuất huyết đã được phát triển, chủ yếu ở bệnh nhân sử dụng kháng vitamin K. Các thang điểm này bao gồm HAS-BLED [hypertension (tăng huyết áp), abnormal renal/liver function (bất thường chức năng gan/thận), stroke (đột quỵ), bleeding history or predisposition (tiền sử hoặc yếu tố thuận lợi gây xuất huyết), labile INR (INR dao động), elderly (cao tuổi > 65), drugs/alcohol concomitantly (lạm dụng thuốc/rượu)], ORBIT (Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation), và gần đây nhất là thang điểm ABC [age (tuổi), biomarkers (dấu ấn sinh học), clinical history (tiền sử lâm sàng)]. Các yếu tố nguy cơ đột quỵ và nguy cơ xuất huyết có thể chồng lắp (so sánh Bảng 4 và 5). Ví dụ, lớn tuổi là một trong những yếu tố quan trọng nhất của cả đột quỵ thiếu máu não cục bộ và xuất huyết ở bệnh nhân rung nhĩ. Điểm số nguy cơ xuất huyết cao nhìn chung không dẫn đến ngưng kháng đông đường uống. Các yếu tố nguy cơ xuất huyết cao nên được nhận diện và điều chỉnh các yếu tố có thể thay đổi. Bảng 5 cung cấp chi tiết các yếu tố nguy cơ xuất huyết có thể thay đổi được.

 

Bảng 3. Khuyến cáo về đánh giá nguy cơ đột quỵ và xuất huyết

Khuyến cáo

MĐKC

MĐCC

Thang điểm CHA2DS2-VASc được khuyến cáo dự đoán nguy cơ đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ.

I

A

Thang điểm nguy cơ xuất huyết nên được xem xét ở bệnh nhân rung nhĩ sử dụng kháng đông đường uống để xác định các yếu tố nguy cơ xuất huyết nặng thay đổi được.

IIa

B

Các dấu ấn sinh học như troponin siêu nhạy và peptide bài natri niệu có thể được xem xét để đánh giá thêm nguy cơ đột quỵ và xuất huyết ở bệnh nhân rung nhĩ.

IIb

B

 

Bảng 4.  Thang điểm phân tầng nguy cơ đột quỵ/thuyên tắc hệ thống CHADS2 và CHA2DS2-VASc ở BN rung nhĩ không do bệnh van tim

Định nghĩa và điểm số CHADS2 và CHA2DS2-VASc

Phân tầng nguy cơ đột quỵ với điểm số CHADS2 và CHA2DS2-VASc

 

Điểm số

 

Tỉ lệ đột quỵ hiệu chỉnh (%/năm)

CHADS2

 

CHADS2

 

Suy tim sung huyết

1

0

1,9

Tăng huyết áp

1

1

2,8

Tuổi ≥ 75

1

2

4,0

Đái tháo đường

1

3

5,9

Tiền sử đột quỵ/Cơn thoáng thiếu máu não/thuyên tắc hệ thống

2

4

8,5

Điểm số tối đa

6

5

12,5

 

 

6

18,2

CHA2DS2-VASc

 

CHA2DS2-VASc

 

Suy tim sung huyết

1

0

0

Tăng huyết áp

1

1

1,3

Tuổi ≥ 75

2

2

2,2

Đái tháo đường

1

3

3,2

Tiền sử đột quỵ/cơn thoáng thiếu máu não/thuyên tắc hệ thống

2

4

4,0

Bệnh mạch máu (tiền sử nhồi máu cơ tim, bệnh động mạch ngoại biên hoặc xơ vữa động mạch chủ)

1

5

6,7

Tuổi 65-74

1

6

9,8

Giới tính (nữ)

1

7

9,6

Điểm số tối đa

9

8

6,7

 

 

9

15,2

             
 

 

Bảng 5. Yếu tố nguy cơ xuất huyết thay đổi được và không thay đổi được ở BN sử dụng kháng đông dựa vào các thang điểm nguy cơ xuất huyết

Yếu tố nguy cơ xuất huyết thay đổi được

Tăng huyết áp (nhất là khi huyết áp tâm thu > 160 mmHg)

INR dao động hoặc thời gian trong ngưỡng điều trị TTR < 60% ở bệnh nhân sử dụng kháng vitamin K

Thuốc thúc đẩy xuất huyết như kháng tiểu cầu và kháng viêm non-steroid

Lạm dụng rượu (≥ 8 đơn vị /tuần)

Yếu tố nguy cơ xuất huyết có khả năng thay đổi được

Thiếu máu

Suy giảm chức năng thận

Suy giảm chức năng gan

Giảm số lượng hoặc chức năng tiểu cầu

Yếu tố nguy cơ xuất huyết không thay đổi được

Tuổi (> 65 tuổi)a  (≥ 75 tuổi)b,c,d

Tiền sử xuất huyết nặng

Tiền sử đột quỵ

Bệnh thận phụ thuộc lọc máu hoặc ghép thận

Xơ gan

Ung thư

Yếu tố di truyền

Yếu tố nguy cơ xuất huyết dựa vào dấu ấn sinh học

Troponin siêu nhạy

Yếu tố biệt hóa tăng trưởng – 15

Creatinine huyết thanh/độ thanh lọc creatinine ước đoán

aTheo thang điểm HAS-BLED; bTheo thang điểm HEMORR2HAGES; cTheo thang điểm ATRIA; dTheo thang điểm ORBIT

 

3.      KHÁNG ĐÔNG TRONG PHÒNG NGỪA NGUYÊN PHÁP ĐỘT QUỴ

Điều trị kháng đông đường uống có thể phòng ngừa hầu hết đột quỵ thiếu máu não cục bộ ở bệnh nhân rung nhĩ và kéo dài thời gian sống. Kháng đông đường uống ưu thế hơn không điều trị hoặc aspirin  ở các bệnh nhân với đặc điểm nguy cơ đột quỵ khác nhau. Lợi ích lâm sàng ròng thì hầu như phổ biến ngoại trừ ở bệnh nhân nguy cơ đột quỵ rất thấp, do đó kháng đông đường uống nên được sử dụng ở hầu hết bệnh nhân rung nhĩ (Hình 2). Mặc dù chứng cứ này, tình trạng không sử dụng hoặc kết thúc sớm điều trị kháng đông đường uống vẫn còn thường gặp. Biến chứng xuất huyết, nhận thức “nguy cơ xuất huyết cao” khi  sử dụng kháng đông và nỗ lực theo dõi và chỉnh liều kháng vitamin K là những lý do thường gặp nhất từ chối hoặc kết thúc kháng đông đường uống. Tuy nhiên, nguy cơ đột quỵ đáng kể khi không sử dụng kháng đông đường uống thường cao hơn nguy cơ xuất huyết khi dùng kháng đông đường uống, thậm chí ở người cao tuổi, bệnh nhân rối loạn chức năng nhận thức hoặc bệnh nhân thường xuyên té ngã hoặc suy yếu. Nguy cơ xuất huyết của aspirin không khác với nguy cơ xuất huyết của kháng vitamin K hoặc kháng đông đường uống không phải kháng vitamin K (Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants [NOAC])trong khi kháng vitamin K và NOAC phòng ngừa hiệu quả đột quỵ hơn aspirin ở bệnh nhân rung nhĩ.

3.1 Thuốc kháng vitamin K

Warfarin và các thuốc kháng vitamin K khác là các thuốc kháng đông đầu tiên được sử dụng ở bệnh nhân rung nhĩ. Liệu pháp kháng vitamin K giảm 2/3 nguy cơ đột quỵ và 1/4 tử vong so với nhóm chứng (aspirin hoặc không điều trị). Kháng vitamin K đã được sử dụng ở nhiều bệnh nhân trên khắp thế giới với kết cục tốt và điều này được phản ánh ở nhánh warfarin của các thử nghiệm thuốc kháng đông đường uống không phải kháng vitamin K. Mặc dù có những hạn chế là cửa sổ điều trị hẹp, cần theo dõi thường xuyên và điều chỉnh liều nhưng kháng vitamin K với thời gian trong ngưỡng điều trị đầy đủ sẽ phòng ngừa hiệu quả đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ. Các thông số lâm sàng của thang điểm SAMe-TT2R2 có thể giúp xác định bệnh nhân đạt TTR thích hợp khi điều trị kháng vitamin K. Bệnh nhân có điểm số này tốt khi điều trị kháng vitamin K có TTR trung bình cao hơn bệnh nhân không có điểm số tốt. Kháng vitamin K hiện tại là thuốc điều trị duy nhất an toàn ở bệnh nhân rung nhĩ với bệnh van hai lá hậu thấp và/hoặc van tim cơ học.

3.2 Thuốc kháng đông đường uống không phải kháng vitamin K

Thuốc kháng đông đường uống không phải kháng vitamin gồm thuốc ức chế trực tiếp thrombin  (dabigatran) và ức chế yếu tố Xa (apixaban, edoxaban và rivaroxaban) là những thuốc thay thế thích hợp cho kháng vitamin K trong phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ. Tình hình sử dụng NOAC đang tăng lên nhanh chóng. Tác dụng của tất cả NOAC có thể dự đoán được (thời gian khởi phát và kết thúc tác dụng) mà không cần theo dõi kháng đông thường xuyên. Các thử nghiệm lâm sàng pha III đã được thực hiện với các liều chọn lựa cẩn thận của NOAC và nguyên tắc giảm liều rõ ràng nên được áp dụng trong thực hành lâm sàng.

Apixaban

Trong thử nghiệm ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thrombo-embolic Events in Atrial Fibrillation), apixaban 5 mg hai lần/ngày làm giảm 21% đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống so với warfarin, giảm 31% xuất huyết nặng và 11% tử vong do mọi nguyên nhân có ý nghĩa thống kê [7]. Tỉ lệ đột quỵ xuất huyết não và xuất huyết nội sọ thấp hơn ở nhóm apixaban. Tỉ lệ xuất huyết tiêu hóa tương đương giữa hai nhóm điều trị. Apixaban là NOAC duy nhất được so sánh với aspirin ở bệnh nhân rung nhĩ; apixaban giảm có ý nghĩa 55% đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống so với aspirin, không hoặc chỉ khác biệt nhỏ về tỉ lệ xuất huyết nặng hoặc xuất huyết nội sọ.

Dabigatran

Trong thử nghiệm RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy), dabigatran 150 mg hai lần/ngày giảm 35% đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống so với warfarin mà không khác nhau có ý nghĩa về biến cố xuất huyết nặng [8]. Dabigatran 110 mg hai lần/ngày không thua kém warfarin trong phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống và giảm 20% biến cố xuất huyết nặng. Cả hai liều dabigatran giảm có ý nghĩa đột quỵ xuất huyết não và xuất huyết nội sọ. Dabigatran 150 mg hai lần/ngày giảm có ý nghĩa 24% đột quỵ thiếu máu não cục bộ và 12% tử vong do nguyên nhân mạch máu, trong khi tăng có ý nghĩa 50% xuất huyết tiêu hóa. Tỉ lệ nhồi máu cơ tim tăng không có ý nghĩa ở cả hai liều dabigatran và điều này không thấy trong các phân tích sau khi thuốc được chấp thuận. Những dữ liệu quan sát này cũng cho thấy lợi ích của dabigatran so với thuốc kháng vitamin K như trong thử nghiệm RE-LY với điều trị chủ yếu dabigatran liều cao (150 mg hai lần/ngày).

Edoxaban

Trong thử nghiệm ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation–Thrombolysis in Myocardial Infarction 48), edoxaban 60 mg một lần/ngày và edoxaban 30 mg một lần/ngày (giảm liều ở một số bệnh nhân nhất định) được so sánh với warfarin [9]. Edoxaban 60 mg một lần/ngày không thua kém warfarin. Trong phân tích theo điều trị (on-treatment analysis), edoxaban 60 mg một lần/ngày giảm có ý nghĩa 21% đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống và 20% biến cố xuất huyết nặng so với warfarin, trong khi edoxaban 30 mg một lần/ngày không thua kém warfarin trong phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống nhưng giảm 53% biến cố xuất huyết nặng. Tử vong do tim mạch giảm ở bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên 60 mg một lần/ngày hoặc 30 mg một lần/ngày so với warfarin. Chỉ có chế độ liều cao edoxaban được chấp thuận để phòng ngừa đột quỵ trong rung nhĩ.

Rivaroxaban

Trong nghiên cứu ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trialin Atrial Fibrillation), bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên rivaroxaban 20 mg một lần/ngày hoặc kháng vitamin K, chỉnh liều 15 mg mỗi ngày cho bệnh nhân có độ thanh lọc creatinine ước đoán 30-49 mL/ph tính theo công thức Cockroft–Gault [10]. Rivaroxaban không thua kém warfarin trong phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc hệ thống với phân tích theo ý định điều trị (intent-to-treat analysis), trong khi phân tích theo đề cương cho thấy giảm 21% đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống so với warfarin. Biến cố xuất huyết tiêu hóa tăng nhưng giảm có ý nghĩa đột quỵ xuất huyết não và xuất huyết nội sọ ở nhóm rivaroxaban so với warfarin. Tỉ lệ biến cố tương đương đã được báo cáo trong các phân tích sau khi thuốc được chấp thuận.

3.3 Chọn lựa NOAC hay kháng vitamin K

Cả kháng vitamin K và NOAC đều phòng ngừa hiệu quả đột quỵ trong rung nhĩ. Một phân tích gộp dựa vào các nhóm điều trị liều cao của các nghiên cứu then chốt về warfarin so với NOAC gồm 42.411 bệnh nhân sử dụng NOAC và 29.272 bệnh nhân dùng warfarin [11]. NOAC giảm có ý nghĩa 19% đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống so với warfarin (Nguy cơ tương đối [NCTĐ]: 0,81; khoảng tin cậy [KTC] 95%: 0,73 – 0,91; P < 0,0001), chủ yếu giảm đột quỵ xuất huyết não (NCTĐ: 0,49; KTC 95%: 0,38 – 0,64; P < 0,0001). Tử vong thấp hơn 10% ở nhóm điều trị NOAC (NCTĐ: 0,90; KTC 95%: 0,85 – 0,95; P = 0,0003) và xuất huyết nội sọ giảm 1/2 (NCTĐ: 0,48; KTC 95%: 0,39 – 0,59; P < 0,0001), trong khi biến cố xuất huyết tiêu hóa thường gặp hơn (NCTĐ: 1,25; KTC 95%: 1,01 – 1,55; P = 0,04). Tình trạng giảm đột quỵ với NOAC phù hợp ở tất cả phân  nhóm trong khi có sự giảm tương đối lớn xuất huyết với NOAC ở các trung tâm kiểm soát kém INR. Điều đáng chú ý là giảm đáng kể xuất huyết nội sọ của NOAC so với warfarin dường như không liên quan với chất lượng kiểm soát INR.

3.4 Kháng đông đường uống ở bệnh nhân rung nhĩ với bệnh thận mạn

Các nguồn dữ liệu lớn cho thấy bệnh thận mạn có liên quan với đột quỵ và xuất huyết. Điều trị kháng đông có thể an toàn ở bệnh nhân rung nhĩ với bệnh thận mạn mức độ trung bình hoặc trung bình – nặng (độ lọc cầu thận ≥ 15 mL/ph). Thử nghiệm  pha III SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation) phân nhóm ngẫu nhiên 805/1.936 người tham gia với bệnh thận mạn giai đoạn 3 (độ lọc cầu thận < 59 mL/ph/1,73 m2) và báo cáo kết cục tốt ở bệnh nhân sử dụng warfarin (INR 2 – 3) [12]. Phát hiện này được ủng hộ bởi cơ sở dữ liệu lớn của Thụy Điển, trong đó nguy cơ đột quỵ thấp hơn ở bệnh nhân bệnh thận mạn với rung nhĩ được điều trị warfarin (tỉ số nguy cơ hiệu chỉnh: 0,76; KTC 95%: 0,72 – 0,80) trong khi xuất huyết cũng tăng nhẹ nhất là trong quá trình khởi trị [13]. Trong một phân tích gộp các thử nghiệm NOAC lớn, bệnh nhân bệnh thận mạn nhẹ hoặc trung bình có tỉ lệ đột quỵ, thuyên tắc hệ thống hoặc biến cố xuất huyết nặng thấp hơn  ở nhóm NOAC so với warfarin. Chức năng thận nên được theo dõi thường xuyên ở bệnh nhân rung nhĩ sử dụng kháng đông đường uống để cho phép chỉnh liều NOAC và giúp đánh giá nguy cơ.

3.5 Kháng đông đường uống ở bệnh nhân rung nhĩ đang lọc máu

Khoảng 1 trong 8 bệnh nhân lọc máu có rung nhĩ với tỉ lệ mới mắc 2,7/100 bệnh nhân-năm. Rung nhĩ có liên quan với tăng tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân lọc máu. Không có thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá kháng đông đường uống ở bệnh nhân lọc máu và không có thử nghiệm có đối chứng về NOAC ở bệnh nhân bệnh thận mạn nặng (độ lọc cầu thận < 25 – 30 mL/ph). Warfarin có liên quan với nguy cơ đột quỵ không tăng hoặc tăng trong phân tích cơ sở dữ liệu ở bệnh nhân lọc máu gồm phân tích dựa vào dân số ở Canada (TSNC đột quỵ hiệu chỉnh: 1,14; KTC 95%: 0,78 – 1,67, TSNC xuất huyết hiệu chỉnh: 1,44; KTC 95%: 1,13 – 1,85) [14]. Ngược lại, dữ liệu từ Đan Mạch cho thấy lợi ích của kháng đông đường uống ở bệnh nhân được điều trị thay thế thận [15]. Do đó, cần thêm các nghiên cứu có đối chứng về thuốc kháng đông (cả kháng vitamin K và NOAC) ở bệnh nhân rung nhĩ đang lọc máu.

3.6 Bệnh nhân rung nhĩ cần ghép thận

Không có thử nghiệm ngẫu nhiên đánh giá NOAC ở bệnh nhân sau ghép thận. Việc kê đơn điều trị NOAC nên dựa vào độ lọc cầu thận ước đoán của thận ghép. Sự tương tác dược lực học tiềm năng của kháng đông đường uống với thuốc ức chế miễn dịch nên được xem xét.

3.7 Liệu pháp kháng tiểu cầu thay thế cho kháng đông đường uống

Chứng cứ ủng hộ đơn trị kháng tiểu cầu để phòng ngừa đột quỵ trong rung nhĩ còn rất hạn chế. Kháng vitamin K phòng ngừa đột quỵ, thuyên tắc hệ thống, nhồi máu cơ tim và tử vong do nguyên nhân mạch máu tốt hơn kháng tiểu cầu đơn hoặc kép với aspirin và clopidogrel (nguy cơ hàng năm 5,6% đối với aspirin và clopidogrel so với 3,9% với kháng vitamin K). Lợi ích này thậm chí nhiều hơn ở bệnh nhân sử dụng kháng vitamin K với TTR cao. Liệu pháp kháng tiểu cầu làm tăng nguy cơ xuất huyết, đặc biệt là kháng tiểu cầu kép (2,0% so với 1,3% của đơn trị kháng tiểu cầu; P <0,001), với tỉ lệ xuất huyết tương tự kháng đông đường uống [16]. Vì vậy, kháng tiểu cầu không thể được khuyến cáo cho phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ.

 

Bảng 7. Khuyến cáo điều trị kháng đông phòng ngừa nguyên phát đột quỵ ở BN rung nhĩ

Khuyến cáo

MĐKC

MĐCC

Điều trị kháng đông đường uống để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối được khuyến cáo ở tất cả bệnh nhân nam rung nhĩ với điểm CHA2DS2-VASc ≥ 2.

I

A

Điều trị kháng đông đường uống để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối được khuyến cáo ở tất cả bệnh nhân nữ rung nhĩ với điểm CHA2DS2-VASc  ≥ 3.

I

A

Điều trị kháng đông đường uống để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối nên được xem xét ở bệnh nhân nam rung nhĩ với điểm CHA2DS2-VASc 1 dựa vào đặc điểm cá nhân và sự ưa thích của bệnh nhân.

IIa

B

Điều trị kháng đông đường uống để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối nên được xem xét ở bệnh nhân nữ rung nhĩ với điểm CHA2DS2-VASc 2 dựa vào đặc điểm cá nhân và sự ưa thích của bệnh nhân.

IIa

B

Khi khởi trị kháng đông đường uống ở bệnh nhân rung nhĩ thích hợp với NOAC (apixaban, dabigatran, edoxaban hoặc rivaroxaban), NOAC được khuyến cáo ưu tiên hơn kháng vitamin K.

I

A

Khi bệnh nhân được điều trị kháng vitamin K, thời gian trong ngưỡng điều trị (TTR) nên được giữ càng cao càng tốt và theo dõi sát.

I

A

Bệnh nhân rung nhĩ đang điều trị kháng vitamin K có thể được xem xét điều trị NOAC nếu không kiểm soát tốt TTR mặc dù tuân thủ tốt, hoặc nếu bệnh nhân ưa thích và không có chống chỉ định NOAC (như van tim nhân tạo).

IIb

A

Điều trị phối hợp kháng đông đường uống và kháng tiểu cầu làm tăng nguy cơ xuất huyết và nên tránh ở bệnh nhân rung nhĩ không có chỉ định kháng tiểu cầu.

III

(Có hại)

B

Ở bệnh nhân nam hoặc nữ rung nhĩ không có yếu tố nguy cơ đột quỵ, điều trị kháng đông hoặc kháng tiểu cầu không được khuyến cáo phòng ngừa đột quỵ.

III

(Có hại)

B

Đơn trị kháng tiểu cầu không được khuyến cáo phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ bất kể nguy cơ đột quỵ.

III

(Có hại)

A

NOAC (apixaban, dabigatran, edoxaban và rivaroxaban) không được khuyến cáo ở bệnh nhân với van tim cơ học (MĐCC: B) hoặc hẹp van hai lá trung bình đến nặng (MĐCC: C)

III

(Có hại)

B

C

Hình 2. Điều trị kháng đông phòng ngừa đột quỵ trong rung nhĩ

Cắt lại đăng tiếp kỳ T01 – 2018, bắt đầu từ 4.

4.      KHÁNG ĐÔNG TRONG PHÒNG NGỪA THỨ PHÁT ĐỘT QUỴ

Các yếu tố nguy cơ đột quỵ quan trọng nhất ở bệnh nhân rung nhĩ là lớn tuổi và tiền sử đột quỵ do thuyên tắc từ tim hoặc cơn thoáng thiếu máu não. Điều đó nhấn mạnh nhu cầu kháng đông đường uống ở những đối tượng này. Nguy cơ đột quỵ tái phát cao nhất xảy ra trong giai đoạn sớm sau lần đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não đầu tiên.

4.1 Điều trị đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp

Tiêu sợi huyết đường toàn thân với thuốc hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp [recombinant tissue plasminogen activator (rtPA)] là điều trị nội khoa hiệu quả và được chấp thuận cho đột quỵ thiếu máu não cục bộ cấp ở bệnh nhân trong vòng 4,5 giờ đầu sau khởi phát triệu chứng. Tiêu sợi huyết đường toàn thân bị chống chỉ định ở bệnh nhân đang sử dụng kháng đông đường uống. Thuốc hoạt hóa plasminogen mô tái tổ hợp có thể được cho ở bệnh nhân dùng kháng vitamin K nếu INR dưới 1,7 hoặc bệnh nhân dùng dabigatran với thời gian hoạt hóa thromboplastin từng phần (activated partial thromboplastin time) bình thường và lần sử dụng thuốc cuối cùng cách > 48 giờ (dựa vào đồng thuận của chuyên gia). Thuốc đối kháng chuyên biệt của NOAC có thể được sử dụng sau tiêu sợi huyết đường toàn thân hay không cần được nghiên cứu. Lấy huyết khối có thể được thực hiện ở bệnh nhân dùng kháng đông với tắc nghẽn đoạn xa của động mạch cảnh trong hoặc động mạch não giữa trong cửa sổ 6 giờ.

4.2 Khởi trị kháng đông sau cơn thoáng thiếu máu não hoặc đột quỵ thiếu máu não cục bộ

Y văn hiếm có dữ liệu về sử dụng tối ưu các thuốc kháng đông (heparin, heparinoid, kháng vitamin K, NOAC) trong những ngày đầu tiên sau đột quỵ. Thuốc kháng đông đường tiêm dường như có liên quan với giảm không ý nghĩa đột quỵ thiếu máu não cục bộ tái phát khi được điều trị 7 – 14 ngày sau đột quỵ cấp [tỉ số số chênh (TSSC): 0,68; KTC 95%: 0,44 – 1,06) với tăng có ý nghĩa xuất huyết nội sọ có triệu chứng (TSSC 2,89; KTC 95% 1,19 – 7,01), và tỉ lệ tử vong hoặc tàn tật tương đương nhau vào cuối thời gian theo dõi. Nguy cơ xuất huyết của kháng đông đường tiêm có thể vượt quá lợi ích phòng nguy cơ đột quỵ trong những ngày đầu sau đột quỵ nặng, trong khi bệnh nhân cơn thoáng thiếu máu não hoặc đột quỵ nhẹ có thể có lợi từ khởi trị sớm hoặc tiếp tục kháng đông. Vì thế, việc khởi trị kháng đông ở bệnh nhân rung nhĩ được đề nghị từ 1 đến 12 ngày sau đột quỵ thiếu máu não cục bộ tùy thuộc vào mức độ đột quỵ (Hình 3). ESC khuyến cáo chụp lại hình ảnh não để xác định khởi trị kháng đông tối ưu ở bệnh nhân đột quỵ nặng có nguy cơ chuyển dạng xuất huyết. Điều trị kháng đông đường uống dài hạn với kháng vitamin K hoặc NOAC mang lại lợi ích ở bệnh nhân rung nhĩ sống sót sau đột quỵ. NOAC có vẻ mang lại kết cục tốt hơn chủ yếu do ít xuất huyết nội sọ và đột quỵ xuất huyết não hơn (TSSC: 0,44; KTC 95%: 0,32 – 0,62). Dữ liệu chi tiết đối với edoxaban chưa được công bố. Nếu một bệnh nhân bị đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não khi đang sử dụng một thuốc kháng đông, nên xem xét chuyển sang một thuốc kháng đông khác.

4.3 Khởi trị kháng đông sau xuất huyết nội sọ

Không có nghiên cứu đoàn hệ nào đánh giá lợi ích hoặc nguy cơ của khởi trị kháng đông đường uống sau xuất huyết nội sọ, và các bệnh nhân với tiền sử xuất huyết nội sọ bị loại ra khỏi các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh NOAC với kháng vitamin K. Chứng cứ sẵn có cho thấy có thể khởi trị kháng đông ở bệnh nhân rung nhĩ sau 4 – 8 tuần nhất là khi nguyên nhân xuất huyết hoặc các yếu tố nguy cơ quan trọng (như tăng huyết áp không kiểm soát) đã được điều trị và điều trị đó dẫn đến ít đột quỵ (thiếu máu não cục bộ) và tử vong hơn. Nếu sử dụng lại kháng đông, thuốc kháng đông với nguy cơ xuất huyết thấp nên được xem xét hợp lý. Hình 4 trình bày ý kiến đồng thuận về khởi trị hoặc sử dụng lại kháng đông đường uống sau xuất huyết nội sọ. ESC khuyến cáo nên có sự hội chẩn giữa các bác sĩ thần kinh/chuyên gia đột quỵ, bác sĩ tim mạch, bác sĩ hình ảnh học thần kinh và bác sĩ phẫu thuật thần kinh.

 

Bảng 8. Khuyến cáo điều trị kháng đông phòng ngừa thứ phát đột quỵ ở BN rung nhĩ

Khuyến cáo

MĐKC

MĐCC

Kháng đông heparin hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp ngay lập tức sau đột quỵ thiếu máu  não cục bộ không được khuyến cáo ở bệnh nhân rung nhĩ.

III

(Có hại)

A

Ở bệnh nhân cơn thoáng thiếu máu não hoặc đột quỵ khi đang dùng kháng đông, nên đánh giá và tối ưu hóa sự tuân thủ điều trị.

IIa

C

Ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cục bộ trung bình đến nặng khi đang dùng kháng đông, nên ngưng kháng đông 3 – 12 ngày dựa vào đánh giá của nhiều chuyên khoa về nguy cơ đột quỵ cấp và nguy cơ xuất huyết.

IIa

C

Ở bệnh nhân rung nhĩ bị đột quỵ, nên xem xét aspirin phòng ngừa đột quỵ thứ phát đến khi khởi trị hoặc sử dụng lại kháng đông đường uống.

IIa

B

Tiêu sợi huyết đường toàn thân với rtPA không được khuyến cáo nếu INR trên 1,7 (hoặc đối với bệnh nhân dùng dabigatran nếu aPTT ngoài ngưỡng bình thường).

III

(Có hại)

C

NOAC được khuyến cáo ưu tiên hơn kháng vitamin K hoặc aspirin ở bệnh nhân rung nhĩ với tiền sử đột quỵ.

I

B

Sau cơn thoáng thiếu máu não hoặc đột quỵ, điều trị phối hợp kháng đông đường uống và kháng tiểu cầu không được khuyến cáo.

III

(Có hại)

B

Sau xuất huyết nội sọ, kháng đông đường uống ở bệnh nhân rung nhĩ có thể khởi trị lại sau 4 – 8 tuần miễn là nguyên nhân xuất huyết hoặc yếu tố nguy cơ quan trọng đã được điều trị hoặc kiểm soát.

IIb

B

Hình 3. Khởi trị hoặc tiếp tục kháng đông ở bệnh nhân rung nhĩ sau đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não.

TIA (transient ischemic attack): cơn thoáng thiếu máu não; OAC (oral anticoagulant): kháng đông đường uống.

Hình 4. Khởi trị hoặc sử dụng lại kháng đông ở bệnh nhân rung nhĩ sau xuất huyết nội sọ

 

5.      CHIẾN LƯỢC GIẢM THIỂU XUẤT HUYẾT KHI ĐIỀU TRỊ KHÁNG ĐÔNG

Trong một phân tích gộp 47 nghiên cứu, tỉ lệ mới mắc xuất huyết nặng của kháng vitamin K là 2,1 (0,9 – 3,4) trên 100 bệnh nhân-năm trong các thử nghiệm có đối chứng và 2,0 (0,2 – 7,6) trên 100 bệnh nhân-năm theo dữ liệu quan sát [17]. Giảm thiểu các yếu tố nguy cơ xuất huyết có thể điều trị được có vẻ quan trọng để giảm tỉ lệ xuất huyết của thuốc kháng đông.

5.1 Tăng huyết áp không kiểm soát

Tăng huyết áp không kiểm soát làm tăng nguy cơ xuất huyết khi dùng kháng đông đường uống. Do đó, kiểm soát tốt huyết áp tâm thu có ý nghĩa quan trọng  ở bệnh nhân rung nhĩ sử dụng kháng đông. Điều trị theo các hướng dẫn hiện hành được khuyến cáo ở bệnh nhân tăng huyết áp.

5.2 Tiền sử biến cố xuất huyết

Tiền sử xuất huyết và sự hiện diện thiếu máu là các yếu tố quan trọng của đánh giá tất cả bệnh nhân dùng kháng đông đường uống. Phần lớn biến cố chảy máu là xuất huyết tiêu hóa. So với warfarin, nguy cơ xuất huyết tiêu hóa tăng đối với dabigatran 150 mg hai lần/ngày, rivaroxaban 20 mg một lần/ngày, và edoxaban 60 mg một lần/ngày. Nguy cơ xuất huyết tiêu hóa tương đương giữa warfarin và dabigatran 110 mg hai lần/ngày, apixaban 5 mg hai lần/ngày. Phân tích các nghiên cứu quan sát gần đây cho kết quả không giống những nhận định này và phát hiện mức ảnh hưởng nhỏ hơn. Ở các bệnh nhân đã xác định và điều trị nguồn gốc chảy máu, kháng đông đường uống có thể khởi trị lại. Điều này cũng có vẻ đúng đối với bệnh nhân xuất huyết nội sọ một khi các yếu tố nguy cơ xuất huyết có thể thay đổi được (như tăng huyết áp không kiểm soát) đã được điều chỉnh.

5.3 Tỉ số INR dao động và liều kháng đông NOAC không đủ

Thời gian trong ngưỡng điều trị TTR khi sử dụng kháng vitamin K là một yếu tố tiên lượng quan trọng của xuất huyết nặng. Do đó, ESC khuyến cáo đạt mục tiêu INR từ 2,0 đến 3,0 ở bệnh nhân dùng kháng vitamin K, duy trì TTR cao (≥ 70%), và xem xét chuyển sang NOAC khi không thể đạt được NOAC. Liều NOAC nên được sử dụng theo tiêu chuẩn giảm liều trong các thử nghiệm lâm sàng, xem xét chức năng thận, tuổi và cân nặng. Giáo dục bệnh nhân và thảo luận với bệnh nhân thông qua chương trình hợp tác quản lý rung nhĩ có thể giúp đạt mục tiêu này.

5.4 Lạm dụng rượu

Uống rượu quá mức là một yếu tố nguy cơ xuất huyết ở bệnh nhân sử dụng thuốc kháng đông thông qua sự tuân thủ kém, bệnh gan, xuất huyết tiêu hóa do vỡ giãn tĩnh mạch thực quản và nguy cơ chấn thương nặng. Lạm dụng rượu nặng và thói quen uống rượu say nên được điều chỉnh ở bệnh nhân dùng kháng đông đường uống.

5.5 Té ngã và sa sút trí tuệ

Té ngã và sa sút trí tuệ có liên quan với tăng tử vong ở bệnh nhân rung nhĩ nhưng không có chứng cứ rằng các tình trạng này làm tăng đáng kể nguy cơ xuất huyết nội sọ. Do đó, chỉ nên từ chối sử dụng kháng đông ở bệnh nhân té ngã không kiểm soát nặng (như động kinh hoặc teo đa hệ thống tiến triển với té ngã về phía sau) hoặc ở các bệnh nhân chọn lọc mà người chăm sóc không đảm bảo tuân thủ điều trị.

5.6 Xét nghiệm di truyền

Ngoài tương tác với thức ăn và thuốc, nhiều thay đổi di truyền ảnh hưởng chuyển hóa của thuốc kháng vitamin K. Việc sử dụng thông tin di truyền để điều chỉnh liều kháng vitamin K đã được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng. Xét nghiệm di truyền có ít ảnh hưởng lên TTR hoặc nguy cơ xuất huyết khi sử dụng warfarin và không được khuyến cáo sử dụng trong thực hành lâm sàng hiện tại.

5.7 Điều trị bắc cầu khi ngưng kháng đông đường uống

Hầu hết các can thiệp tim mạch (như can thiệp động mạch vành qua da hoặc đặt máy tạo nhịp) có thể được thực hiện an toàn với tiếp tục kháng đông đường uống. Khi cần ngưng kháng đông đường uống, điều trị bắc cầu dường như không có lợi, ngoại trừ ở bệnh nhân mang van tim cơ học. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên với 1.884 bệnh nhân rung nhĩ, ngưng kháng đông không thua kém bắc cầu heparin về kết cục thuyên tắc huyết khối động mạch (tỉ lệ mới mắc theo thứ tự là 0,4% và 0,3%) và dẫn dến nguy cơ xuất huyết nặng thấp hơn (1,3% so với 3,2%). Ngưng kháng đông đường uống nên được giảm thiểu để phòng ngừa đột quỵ.

6.      ĐIỀU TRỊ PHỐI HỢP KHÁNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG VÀ KHÁNG TIỂU CẦU

Khoảng 15% bệnh nhân rung nhĩ  trong các thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu sổ bộ hiện hành có tiền sử nhồi máu cơ tim [18]. 5 – 15 % bệnh nhân rung nhĩ sẽ cần đặt stent vào một thời điểm nào đó trong cuộc đời. Bệnh cảnh này cần xem xét cẩn thận liệu pháp chống huyết khối cân bằng nguy cơ xuất huyết, nguy cơ đột quỵ và nguy cơ hội chứng động mạch vành cấp. Điều trị đồng thời kháng đông đường uống với kháng tiểu cầu, đặc biệt là điều trị bộ ba, làm tăng nguy cơ tuyệt đối của xuất huyết nặng. Một phân tích gộp gồm 30.866 bệnh nhân với hội chứng mạch vành cấp gần đây đánh giá ảnh hưởng của thêm NOAC vào liệu pháp kháng tiểu cầu đơn trị (4.135 bệnh nhân) hoặc kép (26.731 bệnh nhân) [19]. Việc thêm NOAC làm tăng 79 – 134 % nguy cơ xuất huyết trong khi giảm ít biến cố thiếu máu cục bộ tái phát ở bệnh nhân không có rung nhĩ. Đơn trị kháng đông đường uống và không phối hợp với thuốc kháng tiểu cầu được khuyến cáo ở bệnh nhân rung nhĩ với bệnh mạch vành ổn định nhưng không có hội chứng mạch vành cấp và/hoặc can thiệp mạch vành trong 12 tháng trước. Ở những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, và ở những bệnh nhân đặt stent mạch vành, điều trị ngắn hạn phối hợp bộ ba gồm kháng đông đường uống, clopidogrel và aspirin được khuyến cáo (Hình 5).

Đơn trị kháng đông đường uống và không phối hợp với thuốc kháng tiểu cầu được khuyến cáo ở bệnh nhân rung nhĩ với bệnh mạch vành ổn định nhưng không có hội chứng mạch vành cấp và/hoặc can thiệp mạch vành trong 12 tháng trước. Ở những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, và ở những bệnh nhân đặt stent mạch vành, điều trị ngắn hạn phối hợp bộ ba gồm kháng đông đường uống, clopidogrel và aspirin được khuyến cáo (Hình 5, 6).

Phối hợp thuốc chống huyết khối tối ưu hoặc thời gian điều trị phối hợp ở những bệnh nhân rung nhĩ trải qua can thiệp mạch vành qua da chưa được biết rõ, nhưng nguy cơ xuất huyết cho thấy cần phối hợp trong thời gian ngắn hạn. Hướng dẫn của ESC năm 2016 khuyến cáo bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ, van cơ học, huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc thuyên tắc phổi tái phát hoặc gần đây nên tiếp tục kháng đông đường uống trong và sau đặt stent. Nhìn chung, thời gian điều trị ngắn hạn bộ ba (kháng đông đường uống, aspirin, clopidogrel) được khuyến cáo, tiếp theo là thời gian điều trị kép (kháng đông đường uống và một thuốc kháng tiểu cầu). Khi sử dụng NOAC, khuyến cáo đồng thuận là nên xem xét liều thấp nhất có hiệu quả để phòng ngừa đột quỵ trong rung nhĩ. Giảm liều ngoài liều được chấp thuận thử nghiệm trong các thử nghiệm pha III không được khuyến cáo, và chờ đợi việc đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng đang thực hiện. Prasugrel hoặc ticagrelor nên tránh sử dụng như một phần của điều trị bộ ba trừ khi có nhu cầu rõ ràng của các thuốc này (như huyết khối stent khi đang sử dụng aspirin và clopidogrel) vì thiếu chứng cứ và nguy cơ xuất huyết nặng nhiều hơn clopidogrel.

Loại bỏ aspirin trong khi duy trì clopidogrel và kháng đông đường uống đã được đánh giá trong thử nghiệm WOEST (What is the Optimal antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with oral anticoagulation and coronary StenTing) [20]. Nghiên cứu này so sánh điều trị kép (kháng vitamin K cộng clopidogrel) với điều trị bộ ba (kháng vitamin K cộng aspirin và clopidogrel). Nghiên cứu có 573 bệnh nhân đang dùng kháng đông trải qua can thiệp mạch vành qua da (70% rung nhĩ) được phân nhóm ngẫu nhiên điều trị kép với kháng đông đường uống và clopidogrel (75 mg 1 lần/ngày) hoặc điều trị bộ ba với kháng đông đường uống, clopidogrel và aspirin. Tỉ lệ xuất huyết thấp hơn ở nhánh điều trị kép so với bộ ba vì có ít hơn biến cố xuất huyết nhẹ. Tỉ lệ nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tái thông mạch máu đích, và huyết khối stent không khác nhau, nhưng tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn ở nhóm điều trị kép vào thời điểm 1 năm (2,5% so với điều trị bộ ba 6,4%).

Thử nghiệm PIONEER-AF PCI đánh giá tính an toàn và hiệu quả của rivaroxaban so với warfarin trong phối hợp với kháng tiểu cầu (kép) ở bệnh nhân rung nhĩ có hội chứng mạch vành cấp và/hoặc can thiệp mạch vành qua da [21]. PIONEER AF-PCI là một thử nghiệm quốc tế, đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mỡ. Người tham gia được phân nhóm theo loại thuốc ức chế P2Y12 và thời gian dự định sử dụng kháng tiểu cầu kép và được phân nhóm ngẫu nhiên theo tỉ số 1:1:1 vào nhóm 1, 2, 3. Người tham gia ở nhóm 1 uống rivaroxaban 15 mg 1 lần/ngày (hoặc 10 mg 1 lần/ngày nếu suy thận mức độ trung bình với độ thanh lọc creatinine 30 - 50 mL/ph) cộng với clopidogrel 75 mg 1 lần/ngày (hoặc ticagrelor 90 mg 2 lần/ngày hoặc prasugrel 10 mg 1 lần/ngày ở ≤ 15% người tham gia) trong 12 tháng. Người tham gia ở nhóm 2 uống rivaroxaban 2,5 mg 2 lần/ngày cộng với kháng tiểu cầu kép gồm aspirin liều thấp (75 đến 100 mg/ngày) và clopidogrel 75 mg 1 lần/ngày  (hoặc ticagrelor 90 mg 2 lần/ngày hoặc prasugrel 10 mg 1 lần/ngày ở ≤ 15% người tham gia) trong thời gian xác định trước 1, 6 hoặc 12 tháng. Người tham gia nhận điều trị trong 1 đến 6 tháng, sau đó uống rivaroxaban 15 mg 1 lần/ngày (hoặc 10 mg 1 lần/ngày nếu suy thận mức độ trung bình) cộng aspirin liều thấp (75 đến 100 mg/ngày) trong thời gian còn lại của 12 tháng. Người tham gia ở nhóm 3 uống thuốc kháng vitamin K warfarin 1 lần/ngày (điều chỉnh liều để đạt INR mục tiêu 2,0 đến 3,0) cộng kháng tiểu cầu kép gồm aspirin liều thấp (75 đến 100 mg/ngày) và clopidogrel 75 mg 1 lần/ngày  (hoặc ticagrelor 90 mg 2 lần/ngày hoặc prasugrel 10 mg 1 lần/ngày ở ≤ 15% người tham gia) trong thời gian xác định trước 1, 6 hoặc 12 tháng. Người tham gia nhận điều trị trong 1 đến 6 tháng, sau đó uống warfarin 1 lần/ngày (điều chỉnh liều để đạt INR mục tiêu 2,0 đến 3,0) cộng aspirin liều thấp (75 đến 100 mg/ngày) trong thời gian còn lại của 12 tháng.

Từ tháng 5/2013 đến tháng 7/2015, 2.124 người tham gia thử nghiệm PIONEER AF-PCI được phân nhóm theo thời gian dự định sử dụng kháng tiểu cầu kép và sau đó được phân nhóm ngẫu nhiên vào một trong ba nhóm. Tại thời điểm 12 tháng, kết cục chính về tính an toàn của xuất huyết có ý nghĩa lâm sàng xảy ra ở 16,8% người tham gia ở nhóm 1; 18,0% ở nhóm 2; và 26,7% ở nhóm 3 (TSNC của nhóm 1 so với nhóm 3 0,59; KTC 95% 0,47 - 0,76; P < 0,001; TSNC của nhóm 2 so với nhóm 3 0,63; KTC 95% 0,50 - 0,80; P < 0,001). Tỉ lệ xuất huyết thấp hơn ở hai nhóm uống rivaroxaban so với nhóm uống thuốc kháng vitamin K phù hợp ở nhiều phân nhóm. Biến cố tim mạch nặng (tổ hợp của tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ) xảy ra ở 6,5% người tham gia nhóm 1; 5,6% ở nhóm 2, và 6,0% ở nhóm 3 (P > 0,05). Tỉ lệ mỗi thành tố của kết cục không khác nhau ý nghĩa giữa ba nhóm điều trị. Tử vong do nguyên nhân tim mạch là 2,4% ở nhóm 1; 2,2% ở nhóm 2 và 1,9% ở nhóm 3. Nhồi máu cơ tim xảy ra ở 3,0% người tham gia nhóm 1; 2,7% ở nhóm 2 và 3,5% ở nhóm 3. 1,3% người tham gia ở nhóm 1 bị đột quỵ, tỉ lệ bị biến cố này ở nhóm 2 và 3 lần lượt là 1,5% và 1,2%. Tỉ lệ huyết khối trong stent thấp và tương đương giữa ba nhóm (0,8 % ở nhóm 1; 0,9% ở nhóm 2 và 0,7% ở nhóm 3).

Vào cuối tháng 8/2017, kết quả của thử nghiệm RE-DUAL PCI  (Randomized Evaluation of Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran versus Triple Therapy with Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention) đã được công bố góp phần mang lại dữ liệu chứng cứ cho tiếp cận điều trị bệnh nhân rung nhĩ sau can thiệp mạch vành qua da [22]. RE-DUAL PCI là một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, tiến cứu, ngẫu nhiên, nhãn mỡ, kết cục mù, có đối chứng, giai đoạn 3b. Bệnh nhân đã nhận điều trị chống huyết khối chuẩn đối với thủ thuật can thiệp mạch vành qua da. Sau can thiệp mạch vành qua da, các bệnh nhân thích hợp nhận vào thử nghiệm được phân ngẫu nhiên để nhận một trong ba điều trị: điều trị kép với dabigatran etexilate (110 mg hai lần/ngày) cộng clopidogrel hoặc ticagrelor (nhóm điều trị kép 110 mg), điều trị kép với dabigatran etexilate (150 mg 2 lần/ngày) cộng clopidogrel hoặc ticagrelor (nhóm điều trị kép 150 mg), hoặc điều trị bộ ba với warfarin cộng aspirin (≤ 100 mg/ngày) và clopidogrel hoặc ticagrelor (nhóm điều trị bộ ba). Trong nhóm điều trị bộ ba, aspirin được ngưng sau 1 tháng ở bệnh nhân đặt stent thường và sau 3 tháng ở bệnh nhân đặt stent phủ thuốc. Từ 21/07/2014 đến 31/10/2016, 2.725 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên ở 414 trung tâm của 41 quốc gia. Tỉ lệ mới mắc kết cục chính (biến cố lần đầu xuất huyết nặng hoặc không nặng có ý nghĩa lâm sàng) là 15,4% ở nhóm điều trị kép 110 mg so với 26,9% ở nhóm điều trị bộ ba (tỉ số nguy cơ [TSNC]: 0,52; khoảng tin cậy [KTC] 95%: 0,42 – 0,63; P < 0,001 đối với tính không thua kém; P < 0,001 đối với tính ưu thế) và 20,2% ở nhóm điều trị kép 150 mg so với 25,7% ở nhóm điều trị bộ ba (TSNC: 0,72; KTC 95%: 0,58 – 0,88; P < 0,001 đối với tính không thua kém). Thử nghiệm RE-DUAL PCI cho thấy rằng ở những bệnh nhân rung nhĩ trải qua can thiệp mạch vành qua da, hai chế độ điều trị kháng đông khác nhau với dabigatran (110 mg hoặc 150 mg 2 lần/ngày) cộng với ức chế P2Y12 (clopidogrel hoặc ticagrelor) dẫn đến nguy cơ xuất huyết nặng hoặc không nặng có ý nghĩa lâm sàng thấp hơn điều trị bộ ba với warfarin. Ngoài ra, điều trị kép với dabigatran không thua kém điều trị bộ ba với warfarin về tổ hợp kết cục hiệu quả của biến cố thuyên tắc huyết khối, tử vong hoặc tái thông mạch máu ngoài chương trình.

 

Bảng 9. Khuyến cáo điều trị phối hợp kháng đông đường uống và kháng tiểu cầu

Khuyến cáo

MĐKC

MĐCC

Sau đặt stent mạch vành chương trình cho bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định và rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ, điều trị bộ ba phối hợp aspirin, clopidogrel và kháng đông đường uống nên được xem xét trong 1 tháng để phòng ngừa biến cố thiếu máu não cục bộ và mạch vành tái phát.

IIa

B

Sau hội chứng động mạch vành cấp và đặt stent ở bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ, điều trị bộ ba phối hợp aspirin, clopidogrel và kháng đông đường uống nên được xem xét trong 1 - 6 tháng để phòng ngừa biến cố thiếu máu não cục bộ và mạch vành tái phát.

IIa

C

Sau hội chứng động mạch vành cấp không đặt stent ở bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ, điều trị kép gồm kháng đông đường uống và aspirin hoặc clopidogrel nên được xem xét đến 12 tháng để phòng ngừa biến cố thiếu máu não cục bộ và mạch vành tái phát.

IIa

C

Thời gian phối hợp điều trị chống huyết khối, đặc biệt là điều trị bộ ba, nên được duy trì trong một khoảng thời gian giới hạn, cân bằng nguy cơ ước đoán của biến cố mạch vành tái phát và xuất huyết.

IIa

B

Điều trị kép với bất kỳ thuốc kháng đông đường uống và clopidogrel 75 mg/ngày có thể được xem xét là điều trị thay thế cho điều trị bộ ba ở các bệnh nhân chọn lọc.

IIb

C

Hình 5. Điều trị chống huyết khối sau hội chứng mạch vành cấp ở bệnh nhân rung nhĩ cần dùng kháng đông (ESC 2016).

HCĐMV cấp: hội chứng động mạch vành cấp; CTĐMVQD: can thiệp động mạch vành qua da; OAC (oral anticoagulant): kháng đông đường uống.

Hình 6. Điều trị chống huyết khối sau can thiệp mạch vành qua da chương trình ở bệnh nhân rung nhĩ cần dùng kháng đông (ESC 2016).

HCĐMV cấp: hội chứng động mạch vành cấp; CTĐMVQD: can thiệp động mạch vành qua da; OAC (oral anticoagulant): kháng đông đường uống.

7.      KẾT LUẬN

Nhìn chung, rung nhĩ dù kịch phát, dai dẳng, kéo dài hoặc vĩnh viễn có triệu chứng hay yên lặng đều làm tăng đáng kể nguy cơ đột quỵ và thuyên tắc huyết khối. Nếu như rung nhĩ trong hẹp van hai lá làm tăng nguy cơ đột quỵ 20 lần thì rung nhĩ không do bệnh van tim gia tăng 5 lần nguy cơ đột quỵ so với bệnh nhân nhịp xoang. Biến chứng thuyên tắc huyết khối ở bệnh nhân rung nhĩ có liên quan với nguy cơ cao tái phát đột quỵ, tàn tật nặng và tử vong. Việc  sử dụng thích hợp liệu pháp chống huyết khối và kiểm soát các yếu tố nguy cơ làm giảm đáng kể nguy cơ đột quỵ. Mặc dù các thuốc kháng đông đường uống đã được chứng minh hiệu quả giảm đột quỵ thiếu máu não cục bộ nhưng có thể làm tăng nguy cơ xuất huyết từ xuất huyết nhẹ đến xuất huyết não hoặc nội sọ gây tử vong. Chiến lược sử dụng thuốc kháng đông trong rung nhĩ cần đánh giá cẩn thận, cân bằng giữa lợi ích và  nguy cơ xuất huyết cũng như chọn lựa thuốc kháng đông thích hợp ở từng bệnh nhân cụ thể dựa vào đặc điểm bệnh nhân, tính chất dược lý của thuốc, y học chứng cứ và các hướng dẫn thực hành lâm sàng hiện hành.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.    Bjorck S, Palaszewski B, Friberg L, Bergfeldt L. Atrial ?brillation, stroke risk, and warfarin therapy revisited: a population-based study. Stroke 2013;44:3103–3108.
2.    Benjamin EJ, Wolf PA, DAgostino RB, Silbershatz H, Kannel WB, Levy D. Impact of atrial ?brillation on the risk of death: the Framingham Heart Study. Circulation 1998;98:946–952.
3.    Stewart S, Murphy N, Walker A, McGuire A, McMurray JJV. Cost of an emerging epidemic: an economic analysis of atrial ?brillation in the UK. Heart 2004;90: 286–292.
4.    Kim MH, Johnston SS, Chu BC, Dalal MR, Schulman KL. Estimation of total incremental health care costs in patients with atrial ?brillation in the United States.Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011;4:313–320.
5.    Kirchhof P, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehw210.
6.    January CT, et al. 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol 2014;64:e1-76.
7.    Granger CB, et al, ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial ?brillation. N Engl J Med 2011;365:981–992.
8.    Connolly SJ, et al, RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin inpatients with atrial ?brillation. N Engl J Med 2009;361:1139–1151.
9.    Giugliano RP, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial ?brillation. N Engl J Med 2013;369:2093–2104.
10.    Patel MR, et al, ROCKETAF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial ?brillation. N Engl J Med 2011;365:883–891.
11.    Ruff CT, et al. Comparison of the ef?cacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial ?brillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383: 955–962.
12.    Hart RG, et al. Warfarin in atrial ?brillation patients with moderate chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6: 2599–2604.
13.    Friberg L, Benson L, Lip GY. Balancing stroke and bleeding risks in patients with atrial ?brillation and renal failure: the Swedish Atrial Fibrillation Cohort study. Eur Heart J 2014:36:297–306.
14.    Shah M, et al. Warfarin use and the risk for stroke and bleeding in patients with atrial ?brillation undergoing dialysis.Circulation 2014;129:1196–1203.
15.    Bonde AN, et al. Net clinical bene?t of antithrombotic therapyin patients  with atrial ?brillation  and chronic kidney disease: a nation wide observational cohort study. J Am Coll Cardiol 2014;64:2471–248.
16.    Connolly SJ, et al, ACTIVE Investigators. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial ?brillation. N Engl J Med 2009;360:2066–2078.
17.    Roskell NS, et al. Major bleeding in patients with atrial ?brillation receiving vitamin K antagonists: a systematic review of randomized and observational studies. Europace 2013;15:787–797.
18.    Hansen ML, et al. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and  clopidogrel in patients with atrial ?brillation. Arch Intern Med 2010;170:1433–1441.
19.    Oldgren  J, et al. New oral anticoagulants in addition to single or dual antiplatelet therapy afteran acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J 2013;34: 1670–1680.
20.    Dewilde WJM, et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet 2013;381:1107–1115.
21.    Gibson CM, et al. An open-label, randomized, controlled, multicenter study exploring two treatment strategies of rivaroxaban and a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy in subjects with atrial fibrillation who undergo percutaneous coronary intervention (PIONEER AF-PCI). Am Heart J 2015;169(4):472-8.e5.
22.    Cannon CP, et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2017. doi:10.1056/NEJMoa1708454.