Điều trị đau thắt ngực ổn định bằng Ivabradine trong thực hành lâm sàng hàng ngày: Nghiên cứu theo thời gian, không can thiệp trên người Hy Lạp - TIM MẠCH HỌC

slogan

 
 

THÔNG TIN KHOA HỌC

Tóm lược:

Đặt vấn đề: Điều trị nội khoa là chiến lược lâm sàng chính để kiểm soát các triệu chứng đau thắt ngực và thiếu máu cục bộ cơ tim đồng thời tăng khả năng dung nạp với những hoạt động thường ngày cũng như nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân mắc bệnh lý mạch vành.

 

Người dịch: ThS. BS. Trần Tuấn Việt

Hiệu đính: GS. TS. Nguyễn Lân Việt

Viện Tim mạch Việt Nam, Bệnh viện Bạch Mai, Hà Nội

 

Nghiên cứu thực hiện nhằm mục đích đánh giá hiệu quả điều trị đau thắt ngực ở bệnh nhân bệnh mạch vành với 4 tháng điều trị bằng ivabradine cùng một thuốc chẹn beta giao cảm, đồng thời đánh giá mức độ tuân thủ điều trị và hiệu quả tới chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu không can thiệp này bao gồm 2403 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định được nghiên cứu theo thời gian tại 245 phòng khám chuyên khoa tim mạch. Dữ liệu được thu thập tại thời điểm bắt đầu điều trị, sau 1 tháng và sau 4 tháng. Chất lượng sống được đánh giá qua bộ câu hỏi EurQol 5 chiều (EQ-5D).

Kết quả: Cho tới thời điểm nghiên cứu hoàn thành, tần số tim trung bình đã được giảm từ 81,5 ±  9,7 chu kỳ/phút xuống 63,9 ± 6,0 chu kỳ/phút (P < -0,001), số cơn đau thắt ngực trung bình giảm từ 2,0 ± 2,0 cơn/tuần xuống 0,2 ± 0,6 cơn/tuần. (P <0,001) và số lần sử dụng nitroglycerine giảm từ 1,4 ± 2,0 lần/tuần xuống 0,1 ± 0,4 lần/tuần (P < 0,001). Tỷ lệ bệnh nhân đau thắt ngực CCS I đã tăng từ 38% tại thời điểm ban đầu lên 84% khi nghiên cứu hoàn thành (P < 0,001). Điểm chất lượng cuộc sống EQ-5D trung bình tăng 16.1 điểm (P <0,001), mức độ tuân thủ điều trị cao trong suốt thử nghiệm (96%).

Kết luận: Sử dụng ivabradine phối hợp với liều tối ưu của thuốc chẹn beta giao cảm đã giúp giảm tình trạng đau thắt ngực và cải thiện chất lượng sống ở các bệnh nhân bị bệnh động mạch vành.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Đặt vấn đề

Bệnh động mạch vành là một trong những nguyên nhân chính gây tử vong và gánh nặng bệnh tật toàn cầu. Cơn đau thắt ngực ổn định là biểu hiện lâm sàng thường gặp của thiếu máu cơ tim. Đau thắt ngực làm hạn chế đáng kể hoạt động thường ngày và giảm chất lượng sống của bệnh nhân, không những về mặt thể chất mà còn ảnh hưởng đến tinh thần. Điều trị nội khoa là chiến lược chính để kiểm soát các triệu chứng đau ngực và thiếu máu, khôi phục các hoạt động thể lực thỏa đáng và cải thiện chất lượng sống.

Ivabradine là một thuốc giúp giảm tần số tim qua ức chế kênh If tại nút xoang và không trực tiếp làm ảnh hưởng tới các thông số huyết động khác. Thông qua việc giảm tần số tim, ivabradine làm giảm nhu cầu oxy, đồng thời kéo dài thời gian tâm trương giúp giãn mạch vành, tối đa hóa cung cấp oxy cho cơ tim và tăng cường đổ đầy thất trái khi gắng sức. Ivabradine hiện được chỉ định cho bệnh nhân đau ngực ổn định không dung nạp hoặc không đáp ứng tốt với chẹn beta, cũng như những bệnh nhân suy tim mạn (NYHA II-IV) có rối loạn chức năng tâm thu, phối hợp với những biện pháp điều trị tiêu chuẩn. Chỉ định hiện tại trên bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mạn tính được dựa trên kết quả của một số nghiên cứu chứng minh tác dụng giảm đau và giảm thiếu máu của ivabradine trong bệnh mạnh vành. Trong nghiên cứu ADDITIONS và một số nghiên cứu khác, sử dụng thêm vào ivabradine không những giúp giảm nhịp tim, giảm số cơn đau thắt ngực và thời gian tới khởi phát cơn đau mà còn giảm số lần sử dụng nitrate, nâng cao chất lượng sống ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định.

Mục tiêu nghiên cứu

Nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu quả chống đau thắt ngực trên các bệnh nhân tại Hy Lạp sau 4 tháng điều trị cá thể hóa với ivabradine kết hợp chẹn beta giao cảm, đồng thời đánh giá hiệu quả của liệu pháp này tới chất lượng cuộc sống của bệnh nhân.

Các mục tiêu của nghiên cứu bao gồm: ghi nhận tần số tim sau 1 và 4 tháng sử dụng ivabradine; ghi nhận số cơn đau thắt ngực và số lần sử dụng nitroglycerine 1 tuần sau mỗi lần thăm khám, cũng như điểm đau thắt ngực theo phân loại CCS; ghi nhận hiệu quả của ivabradine trên chất lượng sống của bệnh nhân và mức độ tuân trị trong 4 tháng,; ngoài ra còn ghi nhận các bệnh lý và nguy cơ kèm theo khi tham gia nghiên cứu.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế dựa trên những khuyến cáo của Tuyên ngôn Helsinki, ISPE-GPP và ICH-GCP, đồng thời được thông qua bởi hội đồng y đức tai các bệnh viện tham gia nghiên cứu. Các bệnh nhân đều được giải thích và đồng ý tham gia trước khi được đưa vào nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu

Tiêu chuẩn lựa chọn bao gồm các bệnh nhân ngoại trú nam hoặc nữ có tuổi trên 18, được chẩn đoán bệnh động mạch vành và đau thắt ngực ổn định (ghi nhận trong bệnh sử), có tần số tim trên 60 lần/phút (nhịp xoang) dù đã điều trị chẹn beta liều tối ưu và cần chỉ định thêm ivabradine. Các bệnh nhân có chỉ định được dùng ivabradine dù có tham gia nghiên cứu hay không và thuốc được bắt đầu dùng ngay trong vòng 5 ngày từ khi bệnh nhân bắt đầu tham gia vào nghiên cứu.

Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm bệnh nhân nhập viện do bệnh lý tim mạch trong vòng 3 tháng trước đó, bao gồm các bệnh nhân chuẩn bị hoặc đã có lịch tái thông mạch vành. Ngoài ra những bệnh nhân với các bệnh lý kèm theo như các bệnh nặng giai đoạn cuối, bệnh lý tâm thần kinh trầm trọng, phụ nữ có thai và cho con bú hoặc đang muốn có thai cũng được loại khỏi nghiên cứu.

Bảng 1: Đặc điểm ban đầu của nhóm nghiên cứu

Nam giới (%)

66,1

Tuổi

67,2 ± 10,7

BMI  (kg/m2)

28,3 ± 4,0

Tần số tim khi nghỉ (chu kì/phút)

81,6 ± 10,0

Huyết áp tâm thu (mmHg)

135,6 ± 15,2

Huyết áp tâm trương (mmHg)

80,7 ± 9,1

Hút thuốc lá (%)

33,1

Tăng cholesterol máu (%)

71,0

Tăng huyết áp (%)

69,9

Đái tháo đường (%)

30,8

Tiền sử nhồi máu cơ tim (%)

31,5

Chụp ĐM vành có hẹp > 50% một nhánh mạch vành (%)

39,5

Bắc cầu nối chủ vành hoặc can thiệp ĐM vành qua da (%)

38,5

Cơn đau thắt ngực do thiếu máu cơ tim, ghi nhận được khi làm nghiệm pháp gắng sức, siêu âm tim gắng sức hoặc chụp nhấp nháy cơ tim (%)

42,6

Bệnh mạch máu ngoại vi (%)

14,9

Trầm cảm (%)

12,3

Rối loạn chức năng tâm thu thất trái (%)

12,2

Bệnh lý mạch não hoặc mạch cảnh (%)

8,9

Suy thận (Creatinin máu > 2 mg/dL) (%)

2,1

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (%)

10,2

 

Thiết kế nghiên cứu

Đây là nghiên cứu đa trung tâm, không can thiệp, theo dõi theo thời gian trên 2403 bệnh nhân bệnh mạch vành tại 245 cơ sở khám chữa bệnh tư nhân và 2 khoa tim mạch tại Hy Lạp. Các bác sỹ tham gia đến từ nhiều khu vực khác nhau của Hy Lạp như thành thị, ngoại ô, nông thôn giống như các vùng dịch tễ có thể gặp. Tổng thời gian theo dõi là 4 tháng với 3 thời điểm đánh giá: khi bệnh nhân tham gia nghiên cứu, sau 1 tháng và sau 4 tháng. Chất lượng sống của bệnh nhân được đánh giá qua phiên bản Hy Lạp của bộ câu hỏi EQ-5D, ghi nhận tại thời điểm bất đầu và kết thúc nghiên cứu. EQ-5D gồm 5 thành tố: khả năng hoạt động, khả năng tự chăm sóc, các hoạt động hàng ngày, đau/khó chịu; mỗi mục chia làm 3 mức và có tổng cộng 243 tình trạng sức khỏe. Mỗi tình trạng sức khỏe được phân tầng dựa theo sở thích cá nhân giữa các tình trạng sức khỏe.

Mức độ tuân trị với ivabradine được đánh giá qua 5 mức ở lần thăm khám thứ hai và thứ ba:

1. Bệnh nhân dùng thuốc hàng ngày giữa các lần thăm khám.

2. Bệnh nhân dùng thuốc thường xuyên (có thể quên 1-2 lần) giữa các lần thăm khám.

3. Bệnh nhân dùng thuốc trong 1/2 số ngày giữa các lần thăm khám.

4. Bệnh nhân bỏ thuốc hầu hết các ngày giữa các lần thăm khám.

5. Bệnh nhân không dùng thuốc giữa các lần thăm khám.

Sự dung nạp và tính an toàn của thuốc được đánh giá bởi nguyên nhân, thời điểm dừng điều trị và các tác dụng không mong muốn cũng được báo cáo lại.

Liều thuốc chẹn beta giao cảm

Trong nghiên cứu, thuốc chẹn beta giao cảm được sử dụng với liều được bác sĩ điều trị cho là tối ưu với từng bệnh nhân. Liều đích đối với các thuốc chẹn beta phổ biến là atenolol 100 mg/ngày, betaxolol 10 mg/ngyaf, bisoprolol 10 mg/ngày, carverdilol 100 mg/ngày, celiprolol 200 mg/ngày, metoprolol 200 mg/ngày, nebivolol 10 mg/ngày, propranolol 160 mg/ngày và sotalol 160 mg/ngày.

Bảng 2: Tổng liều hàng ngày của từng loại thuốc chẹn beta giao cảm trong các lần thăm khám

Lần khám

Thứ nhất

Thứ hai

Thứ ba

Thuốc

Mean ± SD

N

Mean ± SD

N

Mean ± SD

N

Atenolol, mg

56,65 ± 25,51

233

55,40 ± 25,62

220

55,16 ± 25,8

223

Betaxolol, mg

15,00 ± 6,45

7

13,33 ± 7,53

6

13,33 ± 7,53

6

Bisoprolol, mg

7,31 ± 2,7

131

7,26 ± 2,93

127

7,24 ± 2,64

124

Carvedilol, mg

20,88 ± 12,5

819

20,57 ± 11,01

777

20,46 ± 1,25

764

Celiprolol, mg

185,71 ± 37,8

7

185,71 ± 37,8

7

185,71 ± 37,8

7

Metoprolol, mg

85,31 ± 40,11

682

82,48 ± 38,15

672

80,41 ± 36,71

652

Nebivolol, mg

4,75 ± 0,77

431

4,78 ± 0,72

412

4,75 ± 0,75

407

Propanolol, mg

70,80 ± 46,34

87

72,15 ± 45,9

79

69,87 ± 44,89

75

Sotalol, mg

120,00 ± 43,82

6

120,00 ± 43,82

6

120,00 ± 43,82

6

 

Phân tích số liệu

Với các thông số chính, khoảng tin cậy 97,5% được tính cho sự khác biệt giữa thời điểm ban đầu và kết thúc nghiên cứu. Kiểm định Friedman được sử dụng để so sánh nhịp tim, số cơn đau và lượng nitroglycerine sử dụng giữa 3 lần thăm khám. Các mức nhịp tim (1: <70; 2: 70-80; 3: >80 chu kỳ/phút / 1:55-60 chu kỳ/phút, 0: khác) và các mức đau ngực giữa 3 lần thăm khám. Các mức đau thắt ngực và giá trị của EQ-5D tại thời điểm bắt đầu và kết thúc nghiên cứu được so sánh bằng kiểm định Wilcoxon. Hồi quy tuyến tính đa biến (chọn biến từng bước)  được dùng để kiểm định mối quan hệ giữa liều chẹn beta (0: <50; 1: >50 liều tối ưu trong suốt nghiên cứu), chẹn kênh calci và nitrate tác dụng kéo dài trong suốt quá trình nghiên cứu, khác biệt về nhịp tim và thang điểm VAS trước và sau nghiên cứu, cũng như mối quan hệ giữa thay đổi nhịp tim theo liều chẹn beta (<50 và ≥50 liều tối ưu) với các thông số (biến độc lập): giới, tuổi, điểm đau thắt ngực nền, nhịp tim nền, đái tháo đường, rối loạn chức năng tâm thu thất trái, khác biệt giữa các biến cố đau thắt ngực, sử dụng chẹn kênh calci và nitrate tác dụng kéo dài trong thời gian nghiên cứu. Phương pháp tương tự được dùng để kiểm định mối quan hệ giữa khác biệt thang điểm VAS với liều chẹn beta. Hệ số tương quan Spearman được tính toán cho mỗi cặp thông số khác biệt trước và sau nghiên cứu: nhịp tim, số cơn đau ngực và lượng nitroglycerine sử dụng. Mức ý nghĩa thống kế với mọi kiểm định (giá trị P) là 0,05.

Kết quả

Có 52 (2.2%) trong tổng số 2403 bệnh nhân tham gia nghiên cứu ngừng tham gia giữa chừng. Khoảng 66% bệnh nhân là nam giới. Tuổi trung bình là 67,2 ± 10,7 năm, BMI là 28,3 ± 4,0 kg/m2. Các thông số nền của bệnh nhân được cung cấp ở Bảng 1.

Các thuốc cùng phối hợp sử dụng

Bên cạnh Ivabradine, mọi bệnh nhân trong nghiên cứu đều dùng chẹn beta (Bảng 2). Khoảng 48% (975) sử dụng ≥ 50% liều chẹn beta tối ưu trong suốt thời gian nghiên cứu. Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng ≥ 50% liều chẹn beta tối ưu trong suốt thời gian nghiên cứu cao hơn có ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân có điểm đau thắt ngực thấp (P = 0,049) và những bệnh nhân có nhịp tim cao (P = 0,036). Tổng cộng 115 bệnh nhân phải dừng chẹn beta trong nghiên cứu do không dung nạp (60 bệnh nhân) và bởi các lý do khác (55 bệnh nhân)

Ngoài ivabradine và chẹn beta, 1971 bệnh nhân (82%) sử dụng thêm các thuốc khác: 28,6% sử dụng thuốc ức chế men chuyển (ACEIs), 27,6% sử dụng thuốc chẹn thụ thể angiotensin II (ARBs), 21,4% dùng lợi tiểu, 71,2% dùng thuốc chống đông (chủ yếu chống ngưng tập tiểu cầu) và 63,1% dùng thuốc hạ lipid máu.

Trong suốt nghiên cứu, 482 bệnh nhân (20,1%) dùng thuốc chẹn kênh calci và 576 bệnh nhân (24,0%) dùng nitrate tác dụng kéo dài. Tỷ lệ dùng chẹn kênh calci cao hơn ở những bệnh nhân đái tháo dường (P < 0,001), nhịp tim nền cao (P = 0,001) và người cao tuổi (P < 0,001). Tỷ lệ dùng nitrate tác dụng kéo dài cao hơn ở bệnh nhân nam (P = 0,038), đái tháo đường (P = 0,004), điểm đau thắt ngực cao (P < 0,001), nhịp tim nền thấp (P < 0,001), và cao tuổi (P < 0,001).

Các mục tiêu của nghiên cứu

Tại thời điểm ban đầu, 87% bệnh nhân có nhịp tim ≥ 70 chu kỳ/phút dù đã điều trị với chẹn beta. Điều trị với ivabradine giúp giảm nhịp tim từ 81,5 ± 9,7 chu kì/phút ở mức nền xuống 68,6 ± 7,4 chu kỳ/phút ở lần thăm khám thứ hai và 63,9  ± 6,0 chu kỳ/phút ở lần thứ ba (P < 0,001). Mức độ giảm nhịp tim càng lớn ở những bệnh nhân có mức nhịp tim nền càng cao (P < 0,001). Những bệnh nhân có nhịp tim >80 chu kỳ/phút ở mức nền có mức độ giảm nhịp tim lớn hơn (trung bình 23,6 chu kỳ/phút) so với những bệnh nhân có nhịp tim 70-80 chu kỳ/phút (giảm trung bình 14,2 chu kỳ/phút) và <70 chu kỳ/phút (trung bình giảm 8,3 chu kỳ/phút). Tỷ lệ bệnh nhân có nhịp tim >80 chu kỳ/phút giảm từ 45% khi nghiên cứu bắt đầu xuống còn khoảng 5% ở lần thăm khám thứ hai và 1% ở lần thứ ba. Ngược lại, tỷ lệ bệnh nhân có nhịp tim <70 chu kỳ/phút tăng từ 13% khi nghiên cứu bắt đầu lên gần 70% và 90% ở lần thăm khám thứ hai và thứ ba (P < 0,001). Mức độ giảm nhịp tim trung bình cao hơn 1,1 chu kỳ/phút ở những bệnh nhân điều trị chẹn beta ≥50% liều tối ưu so với nhóm dùng <50% liều tối ưu trong suốt thời gian nghiên cữu (P = 0,039).

Số lần đau thắt ngực trung bình giảm từ 2,0  ± 2,0 lần/tuần xuống 0,05  ± 0,9 ở lần thăm khám thứ hai và 0,2  ± 0,6 ở lần thứ ba (P < 0,001; Hình 1). Tỷ lệ bệnh nhân không đau ngực lần nào trong 1 tuần trước khi thăm khám tăng từ 18,5% lên gần 70% ở lần thăm khám thứ hai và khoảng 80% ở lần thăm khám thứ ba (P < 0,001; Hình 2).

Số lần sử dụng nitroglycerine giảm từ 1,4 ± 2,0 lần/tuần xuống 0,3 ± 0,7 ở lần thăm khám thứ hai và 0,1 ± 0,4 ở lần thứ ba (P < 0,001; Hình 1).

Mức độ giảm của số lần đau thắt ngực và sử dụng nitroglycerine tương quan đồng biến với mức độ giảm của nhịp tim (P < 0,001).

Tỷ lệ bệnh nhân CSS III hoặc IV giảm từ 18% xuống 2% khi nghiên cứu kết thúc, trong khi tỷ lệ bệnh nhân CCS I tăng từ 38% lên 84% (P < 0,001; Hình 3).

Hình 1: Số cơn đau thắt ngực (a) và sử dụng nitrates tác dụng ngắn (b)/ trung bình ± độ lệch chuẩn tại 3 thời điểm thăm khám (N=2312)- (Chụp từ tài liệu gốc)

Hình 2: Số lần đau thắt ngực (% bệnh nhân) tại 3 thời điểm thăm khám- (Chụp từ tài liệu gốc)

Ở tất cả các mục của EQ-5D, tỷ lệ bệnh nhân trả lời “Không vấn đề gì”/”Không gì cả” tăng đáng kể khi nghiên cứu kết thúc (P < 0,001). Sử dụng ivabradine làm tăng tỷ lệ bệnh nhân “không gặp vấn đề khi đi lại” thêm 56% (636 bệnh nhân), tỷ lệ “Tự chăm sóc được bản thân” tăng thêm 19,7% (347 bệnh nhân), tỷ lệ bệnh nhân “Không gặp stress/căng thẳng” tăng thêm 63,8% (535 bệnh nhân), tỷ lệ bệnh nhân “Không đau/khó chịu” tăng 4 lần (thêm 1293 bệnh nhân) (P < 0,001). Chỉ số EQ-4D trung bình tăng 0,3 điểm so với mức nền (0,6 ± 0,3 lên 0,9 ± 0.2), trong khi điểm VAS tăng xấp xỉ 16 điểm (từ 62,8 ± 16,3 lên 78,9 ± 17) (P < 0,001). EQ-5D VAS tăng nhiều hơn ở những bệnh nhân có điểm VAS thấp hơn ở mức nền (P < 0,001), có nhịp tim giảm nhiều hơn khi nghiên cứu kết thúc (P < 0,001), cao tuổi (P < 0,001), không sử dụng nitrate tác dụng kéo dài (P < 0,001) hoặc thuốc chẹn kênh calci (P = 0,005). Mục tiêu cải thiện chất lượng cuộc sống không thay đổi có ý nghĩa thống kê với liều thuốc chẹn beta (giữa 2 nhóm dùng <50% và ≥ 50% liều đích).

Mức độ tuân thủ điều trị với ivabradine khá cao. Trong suốt nghiên cứu, 2312 bệnh nhân (96,2%) sử dụng thuốc “Hàng ngày” hoặc “Khá đều đặn”. Liều ivabradine cố định (5 mg x 2 lần/ngày) được 833 bệnh nhân (36%) sử dụng suốt nghiên cứu. Tại lần thăm khám thứ hai, 1042 bệnh nhân (45%) được sử dụng ivabradine 7,5 mg x 2 lần/ngày và duy trì liều này trong suốt thời gian còn lại của nghiên cứu.

Các thông số an toàn

Có 31 bệnh nhân gặp 45 biến cố không mong muốn và/hoặc tác dụng không mong muốn trong suốt nghiên cứu. Trong đó, 28 bệnh nhân dừng thuốc và được rút ra khỏi nghiên cứu, 3 bệnh nhân tiếp tục tham gia nghiên cứu. Trong số 45 biến cố, có 20 biến cố không liên quan đến thuốc được nghiên cứu, 25 ca có thể là tác dụng phụ của thuốc (bao gồm 8 trường hợp nhịp chậm, 2 trường hợp xuất hiện rung nhĩ, 3 trường hợp bị hoa mắt).

Bàn luận

Đây là nghiên cứu quan trọng không những cung cấp thông tin về dịch tễ, đặc điểm lâm sàng và quản lý bệnh nhân đau thắt ngực và bệnh mạch vành tại Hy lạp mà còn hỗ trợ việc sử dụng ivabradine đồng thời với chẹn beta, đặc biệt với mục đích giảm đau thắt ngực, giảm số lần dùng nitroglycerine, cải thiện chất lương sống và phân loại CCS sau 4 tháng điều trị.

Bệnh động mạch vành là một trong những gánh nặng bệnh tật hàng đầu toàn cầu, trong đó tần số tim cao là một yếu tố nguy cơ quan trọng có thể thay đổi được nhằm giảm tỉ lệ tử vong và gánh nặng bệnh tật. Giảm tần số tim là một mục tiêu chiến lược trong điều trị bệnh mạch vành ổn định. Tuy nhiên trong một số nghiên cứu và điều tra, kể cả nghiên cứu này, tần số tim vẫn ở mức cao dù đã sử dụng thuốc chẹn beta giao cảm liều cao. Trong nghiên cứu này có khoảng 48% bệnh nhân dùng thuốc chẹn beta với liều >50% liều đích, tình trạng điều trị nâng liều chưa tối ưu tương tự cũng gặp trong các nghiên cứu và điều tra khác trên bệnh nhân sau nhồi máu cơ tim hoặc bệnh mạch vành ổn định. Thông thường liều đích của chẹn beta không đạt được do dung nạp kém và cá tác dụng không mong muốn như chóng mặt, nhịp chậm và tụt huyết áp; hoặc do sự ngần ngại của bác sĩ trước những bệnh lý kèm theo. Trong nghiên cứu này, 87,4% khi mới tham gia nghiên cứu có tần số tim > 70 chu kỳ/phút dù đã điều trị với chẹn beta. Thêm ivabradine giúp giảm tần số tim lúc nghỉ đi 17,7 chu kỳ/phút mà không gây nhịp chậm nguy hiểm. Điều thú vị là thay đổi tần số tim giữa những bệnh nhân dùng chẹn beta <50% liều tối ưu và ≥50% liều tối ưu chỉ khác nhau 1,1 chu kỳ/phút. Các kết quả tương tự cũng gặp trong một số nghiên cứu khác. Trong một phân tích từ thử nghiệp MERIT-HF, những bệnh nhân dung nạp với metoprolol succinate liều <100 mg (trung bình 76 mg) và >100 mg (trung bình 192 mg) đều đạt tần số tim 67 chu kỳ/phút. Trong thử nghiệm CIBIS II, mức độ giảm tần số tim với bisoprolol không khác nhau giữa các liều dung nạp được (thấp, trung bình, cao).

Hình 3: Phân độ CCS (% bệnh nhân) tại thời điểm thăm khám thứ nhất và thứ ba (N=2312)- (Chụp từ tài liệu gốc)

Như dự đoán, sử dụng thêm ivabradine giúp giảm số cơn đau thắt ngực, giảm số lần dùng nitroglycerine trong khi cải thiện phân độ CCS. Kết quả này chủ yếu liên quan tới giảm tần số tim hơn là liều thuốc chẹn beta. Các dữ liệu cũng tương đồng với các nghiên cứu cho thấy hiệu quả chống đau thắt ngực và chống thiếu máu của ivabradine trên bệnh nhân bị bệnh động mạch vành. Bên cạnh giảm tần số tim, ivabradine còn có một số đặc tính khác. Một số thí nghiệm và thử nghiệm lâm sàng gợi ý rằng ivabradine còn cải thiện chức năng của nội mạc (mặc dù kênh If chưa được tìm thấy ở nội mạc) và giảm tiến triển của xơ vữa mạch máu. Ngoài ra ivabradine dường như còn cải thiện tuần hoàn bàng hệ của mạch vành, hiệu ứng giúp cải thiện thiếu máu ở mức độ ít nhất là tương đương với tác dụng giảm nhịp tim. Cuối cùng, sử dụng ivabradine còn cải thiện tốc độ lưu lượng giãn mạch vành và dự trũ lưu lượng động mạch vành ở bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định. Các tác dụng này vẫn còn kể cả khi nhịp tim tăng lên do đặt máy tạo nhịp, gợi ý có sự cải thiện chức năng vi mạch, vốn thường bị thay đổi ở bệnh nhân bị đau thắt ngực.

Khi dùng ivabradine cùng với chẹn beta giúp cải thiện chất lượng sống. Tác dụng này chủ yếu do giảm tần số tim và gánh nặng bệnh tật (đau thắt ngực, sử dụng nitrglycerine, điểm CCS). Cụ thể, số bệnh nhân đau thắt ngực CCS mức độ I tăng gần gấp đôi khi nghiên cứu kết thúc (từ 38% lên 84%), không liên quan tới liều chẹn beta. Đây là một phát hiện quan trọng do các dữ liệu về chất lượng sống và điều trị ở quần thể nghiên cứu không đồng nhất. Trong nghiên cứu APSIS, metoprolol và verapamil chỉnh tới liều đích ở 800 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định không cải thiện được đáng kể chất lượng cuộc sống trong 3,4 năm theo dõi. Trong nghiên cứu này, cải thiện chất lượng sống chủ yếu do sử dụng thêm ivabradine giúp giảm nhịp tim đáng kể, do khác biệt về nhịp tim giữa nhóm dùng chẹn beta <50% và ≥50% liều đích chỉ là 1,1 chu kỳ/phút. Điểm EQ-5D trong nghiên cứu còn cải thiện thêm 16,1 điểm trong 4 tháng điều trị thêm ivabradine, tương đồng với một báo cáo trước đó là ivabradine giúp cải thiện điểm EQ-5D VAS thêm 15,3 điểm.

Mặc dù sử dụng thêm ivabradine giúp giảm số cơn đau thắt ngực và số lần dùng nitroglycerine, câu hỏi đạt ra là liệu tăng liều chẹn beta có mang lại hiệu quả tương tự? Tuy nhiên một số điều tra cho thấy trong thực hành lâm sàng hàng ngày tăng liều chẹn beta rất khó khăn và hiếm khi thực hiện được. Liều của thuốc chẹn beta cũng không hoàn toàn tương quan với mức độ giảm nhịp tim. Bên cạnh đó, kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên mù đôi cho thấy thêm ivabradine và chẹn beta hiệu quả hơn trong giảm đau thắt ngực và thiếu máu cơ tim so với tăng liều chẹn beta ở bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định.

Tỷ lệ tuân trị khá cao với 2309 bệnh nhân (96%) sử dụng thuốc “hàng ngày” hoặc “khá đều đặn”. Trong 1023 bệnh nhân (50,8%) dùng một liều cố định ivabradine trong suốt nghiên cứu, 833 bệnh nhân (81,4%) dùng 5 mg x 2 lần/ngày và 160 dùng 7,5 mg x 2 lần/ngày. Tỷ lệ tuân trị cao với ivabradine có thể do hiệu quả chống đau thắt ngực tốt và ít tác dụng không mong muốn.

Đây là một trong số ít nghiên cứu đánh giá các yếu tố nguy cơ và bệnh kèm theo trên  một mẫu lớn gồm các bệnh nhân đau thắt ngực và bệnh mạch vành ổn định người Hy Lạp ở các vùng khác nhau như thành thị, ngoại ô và nông thôn, giống phân bố dịch tễ ở Hy Lạp.

Hạn chế của nghiên cứu

Đây là một nghiên cứu quan sát, do vậy sai số lựa chọn và điều trị có thể ảnh hưởng tới kết quả nghiên cứu. Không được làm mù và không có nhóm chứng với giả dược cũng là một hạn chế lớn của nghiên cứu. Tuy vậy, các nghiên cứu tiến cứu, không can thiệp sẽ cũng giúp bổ sung thêm thông tin bên cạnh các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng và làm mù do dữ liệu đến từ thực hành lâm sàng hàng ngày và bao hàm cả các bệnh nhân với bệnh lý kèm theo vốn thường bị loại bỏ trong các nghiên cứu lâm sàng. Ngoài ra, thời gian điều trị 4 tháng có thể còn tương đối ngắn.

Kết luận

Sử dụng thêm ivabradine bên cạnh chẹn beta liều tối ưu theo từng cá thể sẽ giúp giảm các biến cố đau thắt ngực, sử dụng nitroglycerine, cải thiện phân độ đau thắt ngực và chất lượng sống ở bệnh nhân bệnh mạch vành và đau thắt ngực ổn định.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Tardif JC. Coronary artery disease in 2010. Eur Heart J. 2010;(12 suppl C):C2–C10.
2. Pocock SJ, Henderson RA, Seed P, et al. Quality of life, employment status, and anginal symptoms after coronary angioplasty or bypass surgery: 3-year follow-up in the Randomized
Intervention Treatment of Angina (RITA) Trial. Circulation. 1996;94:135–142.
3. Brorsson B, Bernstein SJ, Brook RH, et al. Quality of life of patients with chronic stable angina before and four years after coronary revascularisation compared with a normal population.
Heart. 2002;87:140–145.
4. Hlatky MA, Boothroyd DB, Melsop KA et al. Medical costs and quality of life 10 to 12 years after randomization to angioplasty or bypass surgery for multivessel coronary artery disease. Circulation. 2004;110:1960–1966.
5. Colin P, Ghaleh B, Monnet X et al. Contributions of heart rate and contractility to myocardial oxygen balance during exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676–H682.
6. Colin P, Ghaleh B, Monnet X, et al. Effect of graded heart rate reduction with ivabradine on myocardial oxygen consumption and diastolic time in exercising dogs. J Pharmacol Exp Ther.
2004;308:236–240.
7. Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, et al. Differential effect of heart rate reduction and â-blockage on left ventricular relaxation during exercise. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;282:H672–H679.
8. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the Management of Stable Coronary Artery Disease of the European Society of Cardiology [published correction appears in Eur Heart J. 2014;35:2260–2261]. Eur Heart J. 2013;34:2949–3003.
9. Werdan K, Ebelt H, Nuding S, et al. Ivabradine in combination with â-blocker improves symptoms and quality of life in patients with stable angina pectoris: results from the ADDITIONS study. Clin Res Cardiol. 2012;101:365–373.
10. Tardif JC, Ford I, Tendera M, et al; INITIATIVE Investigators. Efficacy of ivabradine, a new selective I(f) inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J. 2005;26:2529–2536.
11. Amosova E, Andrejev E, Zaderey I, et al. Efficacy of ivabradine in combination with â-blocker versus uptitration of â-blocker in patients with stable angina. Cardiovasc Drugs Ther. 2011;25:531–537.
12. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T, et al; ASSOCIATE Study Investigators. Efficacy of the I(f) current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J. 2009;30:540–548.
13. Pitsavos C, Panagiotakos DB, Chrysohoou C, et al. Epidemiology of cardiovascular risk factors in Greece: aims, design and baseline characteristics of the ATTICA study. BMC Public Health. 2003;3:32.
14. Dolan P, Gudex C, Kind P, et al. Valuing health states: a comparison of methods. J Health Econ. 1996;15:209–231.
15. Dolan P.Modeling valuations for EuroQol health states. Med Care. 1997;35:1095–1108.
16. Kontodimopoulos N, Pappa E, Niakas D, et al. Construct validity of the EuroQol (EQ-5D) instrument in a Greek general population. Value Health. 2008;11:1162–1169.
17. Fox K, Borer JS, Camm AJ, et al; Heart Rate Working Group. Resting heart rate in cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2007;50:823–830.
18. Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomized controlled trial. Lancet. 2008;372:817–821.
19. Daly CA, Clemens F, Sendon JL, et al; Euro Heart Survey Investigators. Inadequate control of heart rate in patients with stable angina: results from the European Heart Survey. Postgrad Med J. 2010;86:212–217.
20. Wiest FC, Bryson CL, BurmanM, et al. Suboptimal pharmacotherapeutic management of chronic stable angina in the primary care setting. Am J Med. 2004;117:234–241.
21. Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrøm SZ, et al. Longterm compliance with â-blockers, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and statins after acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2006;27:1153–1158.
22. Swedberg K, KomajdaM,B¨ohmM, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010;376:875–885.
23. Wikstrand J, Hjalmarson A, Waagstein F, et al. Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Chronic Heart Failure (MERIT-HF). J Am Coll Cardiol. 2002;40:491–498.
24. Simon T, Mary-Krause M, Funck-Brentano C, et al. Bisoprolol dose-response relationship in patients with congestive heart failure: a subgroup analysis in the Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS II). Eur Heart J. 2003;24:552–559.
25. Triggle CR. Defying the economists: a decrease in heart rate improves not only cardiac but also endothelial function. Br J Pharmacol. 2008;154:727–728.
26. Custodis F, Baumh¨akel M, Schlimmer N, et al. Heart rate reduction by ivabradine reduces oxidative stress, improves endothelial function, and prevents atherosclerosis in apolipoprotein Edeficient mice. Circulation. 2008;117:2377–2387.
27. Gloekler S, Traupe T, Stoller M, et al. The effect of heart rate reduction by ivabradine on collateral function in patients with chronic stable coronary artery disease. Heart. 2014;100: 160–166.
28. Skalidis EI, Hamilos MI, Chlouverakis G, et al. Ivabradine improves coronary flow reserve in patients with stable coronary artery disease. Atherosclerosis. 2011;215:160–165.
29. Ong P, Athanasiadis A, Hill S, et al. Coronary microvascular dysfunction assessed by intracoronary acetylcholine provocation testing is a frequent cause of ischemia and angina in patients with exercise-induced electrocardiographic changes and unobstructed coronary arteries. Clin Cardiol. 2014;37:462–467.
30. Rehnqvist N, Hjemdahl P, Billing E, et al. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris: the Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS) [published correction
appears in Eur Heart J. 1996;17:483]. Eur Heart J. 1996;17: 76–81.
31. Pocock SJ, Elbourne DR. Randomized trials or observational tribulations? N Engl J Med. 2000;342:1907–1909.