slogan

 
 

topbannerv1

THÔNG TIN KHOA HỌC

Tóm tắt: Phần lớn các trường hợp điều trị tăng huyết áp đòi hỏi cần phối hợp thuốc để đạt được huyết áp mục tiêu.

 

Người dịch:  BS CKI ĐOÀN NGUYỄN MINH THIỆN

Bệnh viện Đại học Y Dược

 

Mặc dù có nhiều cách phối hợp thuốc hạ áp với nhau nhưng không phải tất cả đều hiệu quả và an toàn. Hiện nay, việc kết hợp một thuốc ức chế men chuyển với một thuốc lợi tiểu, thường là hydrochlorothiazide (HCTZ) hoặc nhóm lợi tiểu thiazide-like như chlorthalidone hoặc indapamide được khuyến cáo. Tuy nhiên, không phải tất cả thuốc lợi tiểu nào cũng tác dụng như nhau. Mặc dù HCTZ, chlorthalidone, và indapamide đều giúp hạ áp hiệu quả khi được bổ sung trong điều trị, nhưng phần lớn các nghiên cứu cho thấy hiệu quả hạ áp của nhóm chlorthalidone hoặc indapamide tốt hơn so với HCTZ. Hơn nữa,  có dữ liệu cho thấy những lợi ích của chlorthalidone hoặc indapamide ngoài tác dụng hạ huyết áp: như những tác động bảo vệ tim mạch độc lập với tác dụng hạ huyết áp. Ngoài ra, chlorthalidone còn có những ảnh hưởng nhỏ trên đường huyết đói và nồng độ cholesterol toàn phần khi so sánh với giả dược, cũng như giúp hạ thấp có ý nghĩa nồng độ cholesterol toàn phần và LDL-C  khi so sánh với HCTZ. Tương tự như vậy, indapamide được chứng minh không ảnh hưởng đến đường huyết hoặc chuyển hóa lipid. Quan trọng hơn, dù các thử nghiệm lâm sàng đối đầu giữa indapamide hoặc chlorthalidone với HCTZ về các tác động này chưa được thực hiện, nhưng các so sánh gián tiếp và phân tích gợi ý rằng việc sử dụng kết hợp chlortha­lidone hoặc indapamide có liên quan với việc giảm các biến cố tim mạch. Tuy nhiên, thuốc lợi tiểu được dùng thường xuyên nhất trong thực hành lâm sàng để thêm vào điều trị kết hợp tăng huyết áp lại là HCTZ. Mục đích của bài viết này nhằm cập nhật các bài báo đã được công bố về tính hiệu quả và an toàn của HCTZ, chlorthalidone, và indapamide với vai trò là thuốc thêm vào trong điều tri bệnh tăng huyết áp.

Dược động học của hydrochlorothiazide, chlorthalidone, và indapamide

HCTZ là thuốc lợi tiểu được hấp thu nhanh sau khi uống và đạt nồng độ đỉnh sau 2 giờ.Thời gian bán hủy của thuốc khoảng 8–15 giờ khi dùng liều dài hạn. Thuốc được thải trừ không đổi qua nước tiểu. Các nghiên cứu cho thấy đáp ứng dược lực học của HCTZ dài hơn mức dự đoán từ thời gian bán hủy nên thuốc được dùng một lần trong ngày. Mặt khác, có báo cáo cho rằng nếu dùng HCTZ liều lớn hơn 25mg sẽ không làm tăng hiệu quả hạ áp đáng kể nhưng nguy cơ hạ kali máu cao hơn. Ngược lại, với HCTZ liều 12,5mg mỗi ngày, dù hiệu quả hạ áp thấp hơn nhưng ít gây hạ kali máu hơn.22–28

Chlorthalidone là thuốc lợi tiểu thuộc nhóm thiazide-like. Nồng độ đỉnh của thuốc đạt được sau khi uống 2-6 giờ. Thời gian bán hủy vào khoảng 42 (từ 29–55) giờ, đến 45–60 giờ khi dùng liều dài hạn. Tuy nhiên, thời gian bán hủy của chlorthalidone thay đổi rộng theo từng cá thể. Chlorthalidone được bài tiết không đổi qua thận. Tác động trên natri niệu của chlortha­lidone đạt tối đa tại thời điểm 18 giờ và kéo dài hơn 48 giờ. Khi so sánh các liều khác nhau của chlorthalidone, người ta quan sát thấy rằng liều 25mg mỗi ngày đạt hiệu quả gần như tương tự các liều cao hơn nhưng ít nguy cơ hạ kali máu hơn. Các nghiên cứu khác cho thấy chlorthalidone liều 12.5mg và 25mg mỗi ngày đem lại hiệu quả tốt nhất và an toàn nhất (với tiêu chí hạ kali máu).22,29,30

Indapamide là thuốc lợi tiểu thuộc nhóm thiazide-like, tác động chủ yếu trên sự bài tiết natri và chloride ở đoạn gần của ống lượn xa, thuốc ít ảnh hưởng đế sự bài tiết kali hoặc acid uric trong nước tiểu. Indapamide còn làm giảm các đáp ứng mạch máu với các amin gây tăng huyết áp. Thuốc được hấp thụ nhanh chóng sau khi uống và chuyển hóa chủ yếu tại gan bởi men cytochrome P450 (CYP)2C9 và CYP3A4 isozymes và men thủy phân bào tương. Quá trình bán hủy của indapamide trong huyết tương gồm 2 pha (14 giờ và 25 giờ) và thuốc được thải trừ chính qua nước tiểu.21,31,32

Tính hiệu quả và an toàn của indapamide

Vài nghiên cứu đã được phân tích về tính hiệu quả và an toàn của indapamide khi bổ sung điều trị, đặc biệt với perindopril. Một nghiên cứu kéo dài 9 tháng gồm 533 bệnh nhân chủ yếu bị tăng huyết áp không biến chứng với mục tiêu so sánh sự hiệu quả và dung nạp của 3 chiến lược điều trị tăng huyết áp khác nhau: kết hợp liều thấp (perindopril 2 mg và indapamide 0.625 mg với khả năng tăng liều dần lần lượt lên 4 và 1.25 mg), đơn trị liệu tuần tự (điều trị khởi đầu với atenolol 50 mg, trong trường hợp cần thiết sẽ thay bằng losartan 50 mg, và sau đó bằng amlodipine 5 mg), và nối tiếp (điều trị valsartan 40 mg, sau đó 80 mg, và cuối cùng bổ sung HCTZ 12.5 mg nếu cần). Kết thúc nghiên cứu, 62% bệnh nhân thuộc nhóm được điều trị kết hợp liều thấp đạt mức huyết áp mục tiêu, so với 49% của nhóm điều trị theo phương pháp đơn trị liệu tuần tự và 47% của nhóm nối tiếp với (P=0.005). Hiệu quả kiểm soát huyết áp vượt trội nhưng không làm gia tăng các tác dụng phụ.63

Trong một nghiên cứu quan sát, mở, kéo dài 3 tháng, các bệnh nhân tăng huyết áp ngoại trú chưa đạt được huyết áp mục tiêu với thuốc hạ áp hiện tại được đưa vào nếu bác sĩ lâm sàng  của họ chuyển sang liều kết hợp cố định perindopril 10 mg/indapamide 2.5 mg theo các tiêu chí lâm sàng. Gần 9300 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu. Kết thúc nghiên cứu, 72.7% bệnh nhân đạt huyết áp mục tiêu. Giảm có ý nghĩa lâm sàng nồng độ cholesterol toàn phần, LDL cholesterol, triglycerides, đường huyết đói, và uric acid máu mà không làm thay đổi nồng độ natri và kali máu.64

Trong một nghiên cứu tiền cứu, mở được thực hiện trên 397 bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường type 2, được kê toa (khởi đầu, chuyển đổi hoặc bổ sung điều trị trước đó) thuốc kết hợp liều cố định giữa perindopril/indap­amide (từ 5/1.25 mg đến 10/2.5 mg nếu huyết áp mục tiêu chưa đạt). Kết thúc nghiên cứu, 84% bệnh nhân dùng perindopril/indapamide 5/1.25 mg và 90% bệnh nhân dùng perindopril/indapamide 10/2.5 mg đơn thuần cho thấy bình thường hóa mức huyết áp với khả năng dung nạp khá tốt. 75% bệnh nhân có giảm microalbuminuria so với trước đó.65

Một nghiên cứu khác được thực hiện trên hơn 2300 bệnh nhân tăng huyết áp được theo dõi lâm sàng mỗi ngày, 69% các trường hợp điều trị không thành công với các thuốc hạ áp khác, 4.6% không dung nạp với điều trị trước đây và 26.8% mới được chẩn đoán tăng huyết áp, 87.1%  đạt huyết áp mục tiêu sau 3 tháng điều trị với perindopril/indapamide (2.5/0.625 mg hoặc 5/1.25 mg tăng dần tới liều 10/2.5 mg tại thời điểm bất kỳ trong thời gian nghiên cứu nếu cần thiết). Mức giảm huyết áp tương tự như nhau không phụ thuộc vào sự hiện diện của đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa hoặc phì đại thất trái. Hơn nữa, chất lượng cuộc sống của bệnh nhân được cải thiện trong khi các chỉ số cận lâm sàng thay đổi không có ý nghĩa.66

Một phân tích gộp gồm 11 thử nghiệm với 5936 bệnh nhân (5 nghiên cứu so sánh với giả dược và 6 nghiên cứu so sánh với các thuốc điều trị hạ áp thường dùng) đánh giá về tính hiệu quả và an toàn việc kết hợp perindopril/indapamide 2 mg/0.625 mg  như điều trị đầu tay cho bệnh tăng huyết áp. Khi so sánh với giả dược, perindopril/indapamide làm giảm huyết áp khá hiệu quả (huyết áp tâm thu −9.03 mmHg, P=0.01; huyết áp tâm trương −5.09 mmHg, P=0.01). Tương tự như vậy, khi so sánh với các thuốc hạ áp thường dùng, perindopril/indapamide  cũng cho thấy hiệu quả trong việc giảm huyết áp (huyết áp tâm thu −3.72 mmHg, P=0.03; huyết áp tâm trương −1.71 mmHg, P,0.01). Tỉ lệ tác dụng phụ và rút khỏi nghiên cứu giống nhau ở cả nhóm perindopril-indapamide và nhóm giả dược hoặc nhóm điều trị các thuốc huyết áp  thường dùng.67

Về phương diện tổn thương cơ quan đích, trong nghiên cứu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease), nghiên cứu phân nhóm về siêu âm tim cho thấy mặc dù kết hợp perindopril-indapamide làm giảm huyết áp và khối cơ thất trái có ý nghĩa so với giả dược ở bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường.68

Hơn nữa, nghiên cứu còn cho biết trên thực hành lâm sàng hàng ngày trong điều trị bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường, gần 85% các bác sĩ đánh giá tính hiệu quả và dụng nạp của perindopril/indapamide 2/0.625 mg mức độ “tốt” hoặc “rất tốt” và 93% bệnh nhân cho biết cảm thấy “hài lòng” hoặc “rất hài lòng” với phác đồ điều trị này.69

Mặt khác, nghiên cứu ghi nhận việc kết hợp perindopril và indapamide đã đem lại những tác động có lợi. Cải thiện chức năng mạch máu bằng việc làm giảm sóng phản xạ, giảm độ cứng thành mạch của các mạch máu ngoại biên, cải thiện chức năng nội mạc mạch máu,70 giảm huyết áp và giảm chỉ số khối cơ thất trái ở bệnh nhân tăng huyết áp có kèm phì đại thất trái, cùng với những cải thiện và gia tăng lượng máu đến cơ tim khi nghĩ.71 Dữ liệu thí nghiệm trên chuột cho thấy việc cải thiện dòng máu tới động mạch vành khi sử dụng dạng thuốc kết hợp trên do đảo ngược tái cấu trúc các tiểu động mạch vành xuyên thành  và cải thiện chức năng vi mạch máu.71 Hơn nữa, thực nghiệm còn báo cáo indapamide làm giảm huyết áp, phì đại thất trái và mức độ xơ hóa.72

Có lẽ quan trọng hơn, các thử nghiệm lâm sàng được đầu tư nghiên cứu về lợi ích liên quan đến tim mạch của sự kết hợp perindopril và indap­amide. Nghiên cứu PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study) được thực hiện ở bệnh nhân có tiền sử đột quị hoặc có cơn thiếu máu não thoáng qua dù có hoặc không có sự hiện diện của tăng huyết áp để đánh giá hiệu quả của perindopril (4 mg mỗi ngày), kèm bổ sung indapamide tùy theo quyết định của bác sĩ điều trị. Tổng cộng 6105 bệnh nhân được phân bố ngẫu nhiên thành 2 nhóm điều trị chủ động hoặc giả dược. Sau 4 năm theo dõi, nhóm điều trị chủ động làm giảm 28% nguy cơ đột quị (43% được điều trị với phác đồ kết hợp) và giảm 26% nguy cơ các biến cố tim mạch lớn (Hình 2).73

Nghiên cứu ADVANCE, được thực ở 11,140 bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường loại 2, không phân biệt mức huyết áp ban đầu hoặc sử dụng  thuốc hạ áp với mục tiêu khảo sát những tác động của sự kết hợp của perindopril và indapamide trên các biến cố mạch máu quan trọng. Bệnh nhân được điều trị bổ sung thêm ngoài điều trị hiện tại, phân ngẫu nhiên vào 2 nhóm: điều trị chủ động hoặc giả dược. Sau thời gian theo dõi trung bình 4,3 năm, nhóm  kết hợp perindopril / indapamide làm  giảm 9% nguy cơ các biến cố mạch máu lớn hoặc mạch máu nhỏ ([HR] 0.91; 95% CI 0.83-1.00, P = 0.04), giảm 18% nguy cơ tử vong do bệnh tim mạch ([HR] 0.82; 95% CI 0.68-0.98, P = 0.03), và giảm 14% nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân ([HR] 0.86; 95% CI 0.75-0.98, P = 0.03, Hình 2).74 Một phân tích dưới nhóm của nghiên cứu ADVANCE cho thấy nhóm điều trị chủ động với phác đồ kết hợp perindopril and indapamide giúp hạ huyết áp một cách an toàn và làm giảm được các nguy cơ kết cục lâm sàng qua trọng ở bệnh nhân tăng huyết áp kèm đái tháo đường và trên 75 tuổi.75 Tương tự như vậy, sự kết hợp perindopril/indapamide đem lại các lợi ích hằng định trên kết cục tim mạch và thận cũng như tử vong ở tất cả các giai đoạn của bệnh thận mạn.76

Trong nghiên cứu HYVET (the Hypertension in the Very Elderly Trial), với 3,845 bệnh nhân (tuổi từ 80) kèm tăng huyết áp tâm thu từ 160 mmHg được chọn ngẫu nhiên vào nhóm indapamide (liều duy trì 1,5 mg) hoặc nhóm giả dược. Perindopril (2 hoặc 4 mg) hoặc giả dược được bổ sung khi cần thiết để đạt được huyết áp mục tiêu, 150/80 mmHg. Sau thời gian theo dõi trung bình 1,8 năm, nhóm điều trị chủ động giúp giảm 30% nguy cơ đột quỵ gây tử vong hoặc không tử vong (P= 0.06), giảm 39% nguy cơ tử vong do đột quỵ (P= 0.05), giảm 21% nguy cơ tử vong do bất kỳ nguyên nhân (P= 0.02), giảm 23% nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim mạch (P= 0.06), và giảm 64% nguy cơ suy tim (P= 0.001, Hình 2).77

Trong nghiên cứu mở rộng của HYVET, kéo dài 1 năm, mở, các bệnh nhân thuộc nhóm điều trị chủ động vẫn được tiếp tục điều trị như cũ, các bệnh nhân thuộc nhóm giả dược trước đây sẽ bắt đầu được dùng các thuốc hạ áp tích cực. Kết quả cho thấy, nhóm bắt đầu nhận điều trị tích cực giảm được tỉ lệ tử vong toàn phần ([HR] 0.48; 95% CI 0.26-0.87, P= 0.02) và tử vong do tim mạch ([HR] 0,19; 95% CI 0.04-0.87, P= 0.03)78

Hydrochlorothiazide so với indapamide: chứng cứ y học nào?

Một số nghiên cứu đã xác định hiệu quả hạ áp và giảm nguy cơ tim mạch tương đối của HCTZ và indapamide. Điều này được quan sát thấy ở bệnh nhân tăng huyết áp có tuổi từ 65-80, indapamide phóng thích chậm là một thuốc hạ áp hiệu quả và được dung nạp tốt trong khoảng thời gian hơn 12 tháng, ngay cả sau khi chuyển đổi từ amlodipine hoặc HCTZ (Bảng 2).83 Trong một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên nhỏ dành cho bệnh nhân tăng huyết áp độ I-II, có nguy cơ cao và rất cao, sau 6 tháng điều trị, nhóm điều trị kết hợp cố định của perindopril/indapamide 4/1,25 mg cho hiệu quả tốt hơn nhóm captopril/HCTZ 50/25 mg (Bảng 2).84

Trong một nghiên cứu của Nga, 2.100 bệnh nhân tăng huyết áp chưa được kiểm soát được sử dụng perindopril arginine/indapamide (10 mg / 2,5 mg) thay cho ức chế men chuyển hoặc đối kháng thụ thể kèm với HCTZ, đã làm giảm đáng kể mức độ huyết áp từ 177/99 mmHg xuống 149/89 mmHg sau 2 tuần điều trị, và 130/80 mmHg sau 3 tháng điều trị, với khả năng dung nạp tốt (Bảng 2).85

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên kéo dài 12 tuần, điều trị kết hợp liều cố định nhóm delapril (30 mg) và indapamide (2,5 mg) với nhóm fosinopril (20 mg) và HCTZ (12,5 mg) được so sánh ở 171 bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình; tỷ lệ bệnh nhân đạt huyết áp bình thường, được định nghĩa là huyết áp tâm trương tư thế ngồi # 90 mmHg, tương đương giữa các nhóm (87,4% so với 81%, lần lượt) và cũng tương tự như vậy với tỉ lệ đáp ứng điều trị, được định nghĩa là huyết áp tâm trương ở tư thế ngồi giảm 10 mmHg hoặc hoặc huyết áp tâm trương # 90 mmHg (92% so với 86,9%, lần lượt). Cả hai kết hợp trên đều được dung nạp tốt (Bảng 2).86

Indapamide và HCTZ không chỉ được so sánh về hiệu quả hạ huyết áp. Trong một nghiên cứu nhỏ đặc biệt so sánh tác động ảnh hưởng trên chuyển hóa và nội mạc giữa indapamide với HCTZ, các bệnh nhân tăng huyết áp sẽ được điều trị bằng indapamide phóng thích chậm SR (1,5 mg / ngày) hoặc HCTZ (25 mg / ngày) trong 12 tuần. Kết thúc nghiên cứu, cả hai loại thuốc đều làm giảm huyết áp ở mức độ như nhau. Tuy nhiên, trong khi indapamide SR không ảnh hưởng quá trình chuyển hóa, thì  các bệnh nhân sử dụng HCTZ cho thấy một sự gia tăng đáng kể nồng độ triglycerides (+15.3%, P=0.05) và glucose máu (+12.2%, P=0.05). Hơn nữa, vấn đề dãn mạch phụ thuộc nội mô có vẻ được cải thiện ở nhóm indapamide nhưng lại xấu hơn ở nhóm HCTZ.88 Cuối cùng, trong một thực nghiệm được tiến hành trên chuột, điều trị losartan cho thấy có ảnh hưởng tới quá trình chống xơ vữa, được thể hiện qua việc hạ thấp lipid máu và tác dụng chống oxy hóa trong hồng cầu. Tuy nhiên, các lợi ích trên lại bị loại bỏ khi thêm HCTZ vào losartan, trong khi vẫn không thay đổi khi bổ sung indapamide. Ngoài ra, trái ngược với indapamide, điều trị với HCTZ thường gây hạ kali máu.89

Kết luận và vị trí thuốc lợi tiểu trong điều trị

Khi xem xét thuốc hạ áp về phương diện đơn trị liệu, JNC 7 (Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure)90 đưa ra 5 nhóm thuốc được xem là điều trị hàng đầu, trong đó khuyến cáo thuốc lợi tiểu nên được bắt đầu ở hầu hết các bệnh nhân. JNC 8 cho phép chọn lựa giữa 4 hóm thuốc: ức chến men chuyển, đối kháng thụ thể, ức chế calci và lợi tiểu.16Ngoài ra, các hướng dẫn của Châu Âu năm 2013 tái khẳng định các nhóm thuốc lớn thích hợp để bắt đầu và duy trì trong điều trị tăng huyết áp (thuốc lợi tiểu, ức chế beta, ức chế calci, ức chế men chuyển, và đối kháng thụ thể).17 Như vậy, có lẽ thuốc lợi tiểu không còn là lựa chọn đầu tiên và duy nhất trong phác đồ đơn trị liệu của tăng huyết áp. Đáng chú ý, thuốc lợi tiểu chủ yếu được kê toa điều trị tăng huyết áp là nhóm thiazide và thiazide-like. Nhóm thuốc lợi tiểu quai không được khuyến cáo trong điều trị tăng huyết áp ngoại trừ có rối loạn chức năng thận, thuốc vẫn thường được kê toa trong các trường hợp biểu hiện suy tim.

Hiện nay việc bổ sung các thuốc lợi tiểu kết hợp với ức chế men chuyển hoặc đối kháng thụ thể nhằm đạt được huyết áp mục tiêu là một sự lựa chọn thích hợp chọn những bệnh nhân tăng huyết áp. Thiazide, chủ yếu HCTZ và thiazide-like như chlorthalidone và indapamide, đã được sử dụng rộng rãi cho mục đích này. Tuy nhiên, không phải tất cả các thuốc lợi tiểu đều tác dụng như nhau, như các chứng cứ đã được nêu trong bài viết này. Như vậy, do thời gian bán hủy của chlorthalidone và indapamide là dài hơn so với HCTZ nên khi sử dụng nhóm thuốc này sẽ đảm bảo hiệu quả hạ áp tốt hơn và kéo dài hơn 24 giờ. Trong thực tế, phần lớn các nghiên cứu đã cho thấy chlorthalidone hoặc indapamide làm giảm huyết áp vượt trội hơn so với HCTZ.50,91

Hơn nữa, chlorthalidone và indapamide còn cho thấy các lợi ích lâm sàng khác. Chlorthalidone có thể làm giảm kết tập tiểu cầu và tính thấm thành mạch, kích thích sự tân tạo mạch máu, và cải thiện tình trạng oxy hóa, chức năng nội mô, và hoạt động tiểu cầu.41,92 Bên cạnh đó, khi so với giả dược, chlorthalidone chỉ tác động nhỏ trên đường huyết đói và cholesterol toàn phần,48 và khi so với HCTZ , việc kết hợp chlorthalidone trong điều trị giúp hạ thấp đáng kể nồng độ cholesterol toàn phần và LDL-C.49 Tương tự như vậy, indapamide đã được chứng minh không có ảnh hưởng đến đường huyết hoặc chuyển hóa lipid.93

Tuy nhiên, quan trọng hơn, dù việc bổ sung HCTZ vào ức chế men chuyển cho thấy hiệu quả hạ áp đạt mức huyết áp mục tiêu giúp cải thiện tiên lượng về tim mạch nhưng vấn đề để giảm kết cục lâm sàng khi kết hợp bổ sung HCTZ liều thấp vẫn chưa được chứng minh.20 Ngược lại, mặc dù các thử nghiệm đối đầu về kết cục lâm sàng so sánh giữa indapamide hoặc chlorthalidone với HCTZ chưa được tiến hành, nhưng các so sánh gián tiếp và những phân tích sau đó giúp gợi ý việc sử dụng chlorthalidone hoặc indapamide giúp giảm được các biến cố tim mạch.42,73,74,77 Mặt khác, những lợi ích của indapamide liên quan đến các kết cục lâm sàng tim mạch chỉ có khi kết hợp với perindopril, còn khi kết hợp các thuốc hạ áp khác thì không.

Sau cùng, hạ kali máu là một trong các tác dụng phụ thường gặp của thuốc lợi tiểu thiazide và thiazide-like, điều này có thể làm giảm những ảnh hưởng có lợi của thuốc trên bệnh nhân tăng huyết áp. Tuy nhiên, nguy cơ hạ kali máu ở liều thường được kê toa với mục tiêu hạ áp là thấp. Hơn nữa, việc kết hợp với thuốc ức chế men chuyển sẽ làm hạn chế bớt tác dụng phụ này.18–21 Dù vậy, tùy thuộc vào đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân, việc bổ sung kali hoặc thuốc lợi tiểu giữ kali gồm các thuốc ức chế thụ thể aldosterone (như spironolactone và eplerenone) hoặc thuốc chẹn kênh natri ở biểu mô (như amiloride và triamterene) đôi khi có thể là cần thiết.94 Kết hợp với một thuốc chẹn thụ thể aldosterone có thể đặc biệt hữu ích ở những bệnh nhân tăng huyết áp kèm suy tim.95-97

Mặc dù có những hạn chế, các bằng chứng cho thấy rằng việc sử dụng các thuốc lợi tiểu thiazide-like như chlorthalidone hoặc indapamide dường như là một lựa chọn thích hợp hơn HCTZ khi cần điều trị kết hợp với một thuốc ức chế hệ thống renin angiotensin.