slogan

 
 

BỒI DƯỠNG SAU ĐẠI HỌC

1. Cơ chế tác dụng, chỉ định và chống chỉ định của tiêu sợi huyết trong nhồi máu cơ tim cấp.
2. Các loại thuốc tiêu sợi huyết và các thử nghiệm lâm sàng có liên quan tới tiêu sợi huyết.
3. Các nghiên cứu về dùng tiêu sợi huyết trong nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên ở người cao tuổi hiện nay.

TS.BS Hồ Thượng Dũng (FSCAI)
Trưởng khoa Tim Mạch Cấp cứu và Can thiệp, trưởng phòng Thông Tim Can Thiệp,
Phó Giám Đốc bệnh viện Thống Nhất TP. Hồ Chí Minh.
Ủy viên thường vụ Hội Lão khoa TP. Hồ Chí Minh.

ThS.BS Nguyễn Văn Tân
Khoa Tim Mạch Cấp cứu và Can thiệp, bệnh viện Thống Nhất TP. Hồ Chí Minh.

Mục tiêu
1. Cơ chế tác dụng, chỉ định và chống chỉ định của tiêu sợi huyết trong nhồi máu cơ tim cấp.
2. Các loại thuốc tiêu sợi huyết và các thử nghiệm lâm sàng có liên quan tới tiêu sợi huyết.
3. Các nghiên cứu về dùng tiêu sợi huyết trong nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên ở người cao tuổi hiện nay.
4. Điều trị tiêu sợi huyết so sánh với can thiệp mạch vành qua da tiên phát trong điều trị nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên ở người cao tuổi.
5. Bệnh nhân cao tuổi bị nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên có nên hay không điều trị tiêu sợi huyết.
6. Các khuyến cáo về điều trị tiêu sợi huyết cho bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên trong thực hành hiện nay.
7. Một số điều cần nhớ khi sử dụng thuốc tiêu sợi huyết

MỞ ĐẦU
Nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp vẫn còn là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở các quốc gia phát triển. Nhiều nghiên cứu trong những thập niên qua đã xác định việc tái thông sớm, hoàn toàn và duy trì được sự tái thông này ở động mạch thủ phạm gây ra nhồi máu  sẽ làm giảm tỉ lệ tử vong 18% tại thời điểm 30 ngày trong kỷ nguyên trước điều trị tiêu sợi huyết (TSH) tới ít hơn 6% trong bối cảnh lâm sàng hiện nay. Ngày nay, tái tưới máu có thể đạt được bằng phương pháp cơ học qua can thiệp động mạch vành qua da tiên phát hoặc bằng thuốc qua dùng TSH. Do can thiệp động mạch vành qua da tiên phát đạt được tỉ lệ tái thông mạch máu cao hơn và ít biến chứng xuất huyết nội sọ hơn so với TSH, nên các hướng dẫn thực hành hiện nay đều khuyến cáo can thiệp động mạch vành qua da tiên phát nếu thủ thuật được thực hiện bởi đội ngũ nhân viên có kinh nghiệm trong vòng 90 phút sau khi nhập viện. Tuy nhiên, TSH rất phổ biến và cách sử dụng đơn giản nên thuốc này vẫn còn là một chọn lựa thay thế. Trên thực tế, điều trị TSH vẫn còn dùng rộng rãi ở các trung tâm trên thế giới. [43]
Tuy có rất nhiều khuyến cáo về điều trị hội chứng mạch vành cấp đã được xuất bản, nhưng có rất ít dữ liệu hướng dẫn điều trị hội chứng mạch vành cấp ở người cao tuổi và chỉ có một số rất nhỏ các thử nghiệm lâm sàng được công bố bao gồm người cao tuổi [41]. Ngay cả khi được đưa vào các thử nghiệm lâm sàng, họ cũng chỉ được phân thành nhóm nhỏ không cân xứng và các kết quả liên quan tới tuổi cũng thường không được ghi nhận [59], [22]. Thực tế là số bệnh nhân trên 75 tuổi chỉ chiếm khoảng 9% dân số trong các thử nghiệm lâm sàng và chỉ khoảng 50% các thử nghiệm chọn bệnh nhân trên 75 tuổi [21]. Các dữ liệu hướng dẫn về điều trị tái tưới máu cho bệnh nhân cao tuổi bị hội chứng mạch vành cấp còn rất hạn chế và hầu như chỉ là các phân tích từ những thử nghiệm lớn hoặc các nghiên cứu hồi cứu. [40]
Mặc dù lợi ích của điều trị tái tưới máu mạch vành- điều trị TSH và can thiệp mạch vành qua da- trong điều trị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên cho bệnh nhân trẻ tuổi đã được nghiên cứu, nhưng vẫn còn nhiều bàn luận trong việc chọn lựa chiến lược điều trị tái tưới máu phù hợp cho bệnh nhân cao tuổi. Hơn nữa sự gia tăng nguy cơ chảy máu do điều trị TSH ở người cao tuổi cũng là một nguyên nhân chính ảnh hưởng tới chọn lựa chiến lược điều trị. Sự khó khăn trong việc chọn lựa chiến lược tái tưới máu tối ưu là do thiếu các dữ liệu nói lên hiệu quả của điều trị TSH ở người cao tuổi.
2.CƠ CHẾ TÁC DỤNG, CHỈ ĐỊNH VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH CỦA TIÊU SỢI HUYẾT
TRONG NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP.
2.1. Cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp [13], [68]:
Hội chứng mạch vành cấp xảy ra khi mất cân đối cấp giữa cung và cầu oxy cho cơ tim. Một đôi khi hội chứng này cũng xảy ra ở bệnh nhân thiếu máu, cường giáp, nhiễm khuẩn, nhịp tim nhanh hay bệnh van tim nhưng nguyên nhân thường gặp nhất khiến bệnh lý mạch vành đang ổn định trở nên tiến triển là do mảng xơ vữa bị nứt vỡ, kéo theo sự hình thành huyết khối và co mạch qua trung gian tiểu cầu. Năm quá trình sinh lý bệnh dẫn đến hội chứng mạch vành cấp đã được nêu ra gồm: mảng xơ vữa bị vỡ kèm huyết khối tạo lập trên đó, tắc nghẽn động học (co động mạch vành ở thượng tâm mạc hoặc co động mạch vành nhỏ trong cơ tim), tắc nghẽn cơ học tiến triển, viêm và/ hoặc nhiễm trùng, tăng nhu cầu oxy cơ tim hoặc giảm cung cấp (ví dụ: cường giáp, thiếu máu) (hình 2.1).
2.2. Các sang thương dẫn đến hội chứng vành cấp:
Cho tới gần đây, người ta nghĩ rằng huyết khối hình thành trong lòng mạch vành là do vỡ mảng xơ vữa. Mảng xơ vữa có bao sợi mỏng có khuynh hướng dễ vỡ hơn và được chứng minh trong các trường hợp đột tử và NMCT cấp. Bên cạnh đó, một số cơ chế khác cũng chịu trách nhiệm trong việc gây ra hậu quả này. Mặc dù ít nhất 65-70% huyết khối xơ vữa được gây ra do vỡ mảng xơ vữa, nhưng khoảng 25-30% huyết khối xảy ra do sự ăn mòn mảng xơ vữa và 2-5% huyết khối xơ vữa xảy ra do những nốt vôi hóa nhô vào trong lòng mạch (hình 2.2). [65]

852-1

Hình 2.2: Các sang thương với huyết khối. [65]

2.3. Cơ chế tác dụng của tiêu sợi huyết:
Các thuốc TSH tác dụng chủ yếu vào sự hoạt hóa plasminogen tại vị trí huyết khối gây tắc nghẽn (hình 2.3) trong những giờ đầu sau NMCT cấp xuyên thành, gây ra việc ly giải fibrinogen, plasmin. Ngoài ra thuốc TSH cũng còn làm phá vỡ một vài yếu tố đông máu quan trọng như prothrombin.
Những lợi ích của điều trị TSH phụ thuộc rất rõ ràng vào thời gian. Mặc dù dùng TSH trong 12 giờ từ lúc khởi phát triệu chứng có thể đem lại lợi ích trong tiên lượng, nhưng mỗi phút chậm trễ tái tưới máu sẽ làm hoại tử cơ tim lan rộng và tiên lượng xấu hơn. Trong một phân tích gộp, tỉ lệ tử vong giảm sau điều trị TSH được ước tính là 44% ở nhóm điều trị trong vòng 2 giờ so với chỉ 20% ở nhóm điều trị trễ hơn. [12]

852-2

Chú thích: ĐMV: động mạch vành, BCĐNTT: bạch cầu đa nhân trung tính, CĐTN: cơn đau thắt ngực
Hình 2.1: Cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp. [68]

852-3

Hình 2.3: Cơ chế tác dụng của thuốc tiêu sợi huyết.

Trong những giờ đầu tiên sau nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên, huyết khối có thể nhỏ và dễ ly giải hơn và điều này có thể giải thích ưu điểm trội hơn của tiêu sợi huyết trong những giờ đầu sau khởi phát triệu chứng.
2.4. Các chỉ định và chống chỉ định của điều trị tiêu sợi huyết:
2.4.1. Các chỉ định của điều trị thuốc tiêu sợi huyết:
Bệnh nhân nhỏ hơn 75 tuổi có cơn đau ngực điển hình ít hơn 12 giờ cùng với biểu hiện của đoạn ST chênh lên hoặc block nhánh mới xuất hiện trên điện tâm đồ là phù hợp cho điều trị TSH [63].
Những bệnh nhân nhập viện trễ hơn thì nhìn chung không là đối tượng phù hợp cho điều trị TSH. Hơn nữa, những bệnh nhân trên 75 tuổi thường bị loại ra khỏi các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên chủ yếu do gia tăng nguy cơ biến chứng xuất huyết.
Tuy nhiên, người cao tuổi vẫn có lợi ích từ điều trị TSH miễn là không có chống chỉ định. [43]
Tiêu chuẩn điện tâm đồ để dùng cho điều trị trị TSH là sự chênh lên của đoạn ST ít nhất 0,1 mV ở hai chuyển đạo kề nhau. Vì tỉ lệ tử vong thường cao hơn một cách có ý nghĩa ở những bệnh nhân bị block nhánh hoàn toàn, nên dùng TSH cũng được khuyến cáo ở các đối tượng này. [2]
2.4.2. Các chống chỉ định của điều trị tiêu sợi huyết [42]:
Chống chỉ định tuyệt đối:
Có bất kì xuất huyết nội sọ nào trước đây.
Sang thương mạch máu hay cấu trúc nội sọ (như dị dạng động tĩnh mạch, phình  mạch máu,…)
Khối u ác tính nội sọ (nguyên phát hoặc thứ phát).
Đột quỵ thiếu máu não cấp trong vòng 3 tháng ngoại trừ đột quỵ thiếu máu cấp trong vòng 3 giờ.
Nghi ngờ bóc tách động mạch chủ.
Xuất huyết đang tiến triển hoặc cơ địa dễ chảy máu (ngoại trừ kinh nguyệt).
Chấn thương vùng đầu-mặt nghiêm trọng trong vòng 3 tháng gần đây.
Chống chỉ định tương đối:
Tiền sử tăng huyết áp mạn, nặng và kiểm soát kém.
Đang bị tăng huyết áp nặng không kiểm soát được (huyết áp tâm thu >180 mmHg hoặc huyết áp tâm trương >110 mmHg).
Tiền sử đột quỵ thiếu máu não trên 3 tháng, sa sút trí tuệ, hoặc bệnh lý nội sọ mà không có chống chỉ định tuyệt đối.
Chấn thương hoặc hồi sức tim phổi kéo dài (hơn 10 phút).
Phẫu thuật lớn trong vòng 3 tuần qua.
Chảy máu nội tạng gần đây (trong vòng 2-4 tuần).
Thủng mạch máu mà chưa cầm được.
Phụ nữ mang thai.
Loét dạ dày đang tiến triển.
Đang dùng thuốc kháng đông: INR cao, nguy cơ cao bị chảy máu.
Đối với streptokinase/anistreplase: đã dùng trước đây (cách khoảng hơn 5 ngày), hoặc có phản ứng dị ứng với các thuốc này.
3.CÁC LOẠI THUỐC TIÊU SỢI HUYẾT VÀ CÁC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG CÓ LIÊN QUAN.
Các thuốc TSH dựa trên đặc tính chọn lọc fibrin được chia thành hai nhóm là nhóm chọn lọc fibrin và nhóm không chọn lọc fibrin (bảng 3.1). Nhóm chọn lọc fibrin thì hiệu quả hơn trong việc ly giải huyết khối và không làm tiêu hao các yếu tố đông máu toàn thân, ngược lại với các thuốc không chọn lọc fibrin. Các thuốc TSH thế hệ đầu tiên gồm streptokinase và thuốc hoạt hóa plasminogen loại kết hợp mô- rtPA (alteplase) đòi hỏi phải truyền tĩnh mạch liên tục. Tuy nhiên, những thuốc TSH thế hệ hai và ba hiện nay dùng qua bolus tĩnh mạch. [43]

Bảng 3.1: Các loại thuốc tiêu sợi huyết.

852-4

Chú thích: T1/2: thời gian bán hủy, TTM: truyền tĩnh mạch.

Không may là các thuốc TSH có một vài hạn chế. TSH cần trung bình 30-45 phút để tái thông động mạch liên quan tới nhồi máu và tái thông hoàn toàn chỉ đạt khoảng 60-80% các trường hợp. Ngoài ra, tái tắc nghẽn do tác dụng phụ tiền đông (prothrombotic) cũng thường gặp, chiếm khoảng 5-15% ở các động mạch mà đã được tái thông trước đó [60]. Hơn nữa, ngay cả khi dòng chảy của động mạch liên quan tới nhồi máu được phục hồi, nhưng sự tưới máu cho hệ thống vi tuần hoàn vẫn không đạt được- hiện tượng “no reflow” [35]. Cuối cùng, biến chứng xuất huyết, đặc biệt xuất huyết nội sọ là vấn đề được quan tâm. Mặc dù chiến lược tái tưới máu bằng điều trị TSH hiện nay chủ yếu  cho kháng đông cùng lúc (bảng 3.2) và các cải thiện như điều trị trước nhập viện và can thiệp mạch vành qua da sau dùng TSH, nhưng các nghiên cứu cho điều trị TSH vẫn còn đang tiếp diễn. [43]

Bảng 3.2: Chiến lược điều trị tiêu sợi huyết.

852-5

Chú thích: TM: tĩnh mạch, TTM: truyền tĩnh mạch, TDD: tiêm dưới da.

3.1. Streptokinase:
Streptokinase là thuốc TSH không chọn lọc fibrin, hoạt hóa trên plasminogen một cách gián tiếp. Do thiếu tính chọn lọc fibrin nên streptokinase gây ra tình trạng ly giải toàn thân. Vì lợi ích của heparin dùng với streptokinase đã không được chứng minh thuyết phục trong các thử nghiệm lâm sàng, nên việc dùng heparin là không bắt buộc [43]. Mặc dù các TSH chọn lọc fibrin thế hệ mới có nhiều ưu điểm về mặt lý thuyết và lâm sàng nhưng streptokinase vẫn còn được dùng rộng rãi do chi phí thấp. Kháng thể kháng streptokinase tồn tại từ trước có thể làm ngăn cản việc tái tưới máu sau điều trị với streptokinase [36]. Dùng streptokinase cũng không làm thay đổi kháng thể kháng streptokinase, nhưng không nên dùng lại.
Thử nghiệm lâm sàng bước ngoặc đầu tiên cho thấy lợi ích của TSH là GISSI-1 [25]. Trong nhiên cứu này, 11.806 bệnh nhân bị NMCT cấp nhập viện trong 12 giờ từ lúc khởi phát triệu chứng được phân ngẫu nhiên thành hai nhóm hoặc là điều trị tái tưới máu với streptokinase hoặc là điều trị nội khoa chuẩn không có TSH. Tỉ lệ tử vong nội viện là 10,7% ở nhóm được điều trị với TSH so với 13,1% ở nhóm chứng, kết quả 23 người được cứu sống trên 1.000 bệnh nhân được điều trị. Lợi ích trên tỉ lệ tử vong này được duy trì tới 1 năm và 10 năm sau theo dõi [28]. Một thử nghiệm bước ngoặc khác là ISIS-2 [33] cũng làm tăng thêm những nhận định của kết quả này. Trong thử nghiệm này, 17.187 bệnh nhân được cho streptokinase, aspirin mỗi ngày trong 1 tháng, điều trị cả hai hoặc không điều trị. Điều trị với aspirin hoặc streptokinase đơn thuần làm giảm ý nghĩa tỉ lệ tử vong (theo thứ tự là 23 và 24%), hiệu quả được mạnh hơn khi có thêm bằng chứng ở nhóm điều trị kết hợp, giảm tỉ lệ tử vong tới tới
43%.
3.2. Alteplase:
Alteplase là phân tử hoạt hóa plasminogen mô chuỗi đơn. Thuốc này được xem có tính chọn lọc trên fibrin hơn streptokinase, nhưng gây tiêu hủy nhẹ fibrinogen toàn thân. Do thời gian bán hủy ngắn, nên alteplase cần phải được truyền liên tục.
Trong hai thử nghiệm ISIS-3 và GISSI-2, alteplase được dùng bằng truyền tĩnh mạch liên tục trong 3 giờ, cũng không hiệu quả hơn streptokinase [30], [34]. Câu hỏi được đặt ra trong hai loại thuốc TSH này là thuốc nào làm giảm tỉ lệ tử vong hơn, được trả lời trong thử nghiệm GUSTO-1 [53]. Trong thử nghiệm này, phác đồ liều tải trong 90 phút của alteplase được dùng, đã sớm cho thấy đạt được tỉ lệ tái thông cao hơn phác đồ 3 giờ. Tỉ lệ tử vong 30 ngày là 6,4% ở nhóm điều trị với alteplase, so với 7,4% ở nhóm điều trị với streptokinase (p=0,001). Tỉ lệ tử vong thấp hơn 1% tại thời điểm 30 ngày với liều tải alteplase tương ứng với dòng chảy TIMI 3 cao hơn một cách ý nghĩa tại thời điểm 90 phút: 54% so với chỉ 32% của streptokinase. [48]

Xem PHẦN II