slogan

 
 

BỒI DƯỠNG SAU ĐẠI HỌC

1.   ĐẠI CƯƠNG

Bệnh động mạch vành đã được biết đến từ thời Ai Cập cổ đại và triệu chứng đau thắt ngực đã được mô tả từ thời Hippocrates cũng như trong Kinh Thánh.

 

ThS.BS TRẦN CÔNG DUY 1

TS.BS ĐINH HIẾU NHÂN 1,2

1Giảng Viên Bộ Môn Nội Tổng Quát

2Chủ Nhiệm Bộ Môn Dược Lý

Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

 

Đây là tình trạng bệnh lý xảy ra trong động mạch vành (hệ thống động mạch cung cấp máu nuôi dưỡng tim) với hậu quả là mất cán cân cung cấp – nhu cầu oxy cơ tim hay thiếu máu cục bộ cơ tim (chỉ tại vùng cơ tim do nhánh động mạch vành đó phụ trách nuôi dưỡng). Bệnh động mạch vành còn được gọi tên với những thuật ngữ khác như thiểu năng vành, suy mạch vành hay bệnh tim thiếu máu cục bộ. Nguyên nhân chủ yếu (> 90%) của bệnh động mạch vành là tổn thương xơ vữa trong động mạch vành gây ra thiếu máu cục bộ ổn định do hẹp lòng động mạch trực tiếp hay thiếu máu cục bộ không ổn định do hình thành huyết khối trong lòng động mạch cấp tính gây tắc nghẽn hoàn toàn hoặc không hoàn toàn. Bệnh động mạch vành gồm các thể lâm sàng: bệnh động mạch vành mạn, ổn định (đau thắt ngực ổn định, đau thắt ngực Prinzmetal, thiếu máu cơ tim cục bộ yên lặng và hội chứng X) và hội chứng động mạch vành cấp (đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên và nhồi máu cơ tim không ST chênh lên. Đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không ST chênh lên được gọi chung là hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên do có cùng cơ chế bệnh sinh và biểu hiện lâm sàng.

Bệnh động mạch vành ngày nay vẫn còn là vấn đề sức khỏe cộng đồng ở mỗi quốc gia và trên thế giới. Ước tính rằng khoảng 1 trong 3 người trưởng thành ở Hoa Kỳ (81 triệu) mắc bệnh tim mạch, trong đó có 17 triệu bệnh nhân bệnh động mạch vành [1]. Ở những người 60 đến 79 tuổi, khoảng 25% nam và 16% nữ có bệnh động mạch vành, và con số này tăng lên đến 37% và 23% ở người ≥ 80 tuổi [1].  Ở Hoa Kỳ, mỗi năm có > 780.000 người sẽ trải qua hội chứng động mạch vành cấp [2]. Tỉ lệ mới mắc nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên trong cộng đồng đã giảm trong những thập niên qua trong khi hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên tăng. Nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên chiếm khoảng 25% đến 40% hội chứng động mạch vành cấp với tỉ lệ tử vong nội viện khoảng 5 – 6% và tử vong 1 năm khoảng 7 – 18% [3].

Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, bệnh động mạch vành vẫn là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu với tỉ lệ tử vong hiệu chỉnh theo tuổi là 113 trên 100.000 người, chiếm phần lớn bệnh suất của bệnh tim mạch, dẫn đến tình trạng nhập viện, giới hạn vận động thể lực, ảnh hưởng chất lượng cuộc sống của bệnh nhân và tiêu tốn nhiều chi phí trực tiếp và gián tiếp [4].

Thuốc kháng tiểu cầu là một trong những điều trị nền tảng ở bệnh nhân bệnh động mạch vành. Với tác dụng ngăn ngừa hình thành huyết khối qua trung gian tiểu cầu trên nền mảng xơ vữa trong lòng động mạch vành, thuốc này có vai trò thiết yếu trong việc giảm các biến cố thiếu máu cục bộ cơ tim, cải thiện tiên lượng và giảm tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân bệnh động mạch vành. Trong thực hành lâm sàng, nhiều nhóm thuốc kháng tiểu cầu với các cơ chế tác dụng khác nhau được sử dụng ở các bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định cũng như hội chứng động mạch vành cấp bao gồm aspirin, ức chế thụ thể P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) và ức chế thụ thể glycoprotein (GP) IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofiban).

2.      KHÁNG TIỂU CẦU TRONG PHÒNG NGỪA NGUYÊN PHÁT BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH

Mặc dù lợi ích của điều trị aspirin để phòng ngừa thứ phát nhồi máu cơ tim, đột quỵ và bệnh mạch máu ở nam và nữ với bệnh tim mạch đã được chứng minh, nhưng sử dụng aspirin trong phòng ngừa nguyên phát bệnh động mạch vành cũng như các bệnh tim mạch do xơ vữa khác thì ít rõ ràng. Ở những người không có bệnh động mạch vành, có ít hoặc không có lợi ích của aspirin trong giảm tử vong do bệnh tim mạch hoặc tử vong do mọi nguyên nhân. Phòng ngừa nguyên phát bệnh tim mạch do xơ vữa bằng cách sử dụng aspirin dài hạn so với nhóm chứng được nghiên cứu trong một phân tích gộp gồm 6 thử nghiệm với 95.000 người tham gia. Phân tích của Antithrombotic Trialists’ Collaboration cho thấy giảm nguy cơ biến cố mạch máu nặng từ 0,57% xuống 0,51%/năm [5]. Biến chứng xuất huyết tiêu hóa và xuất huyết nội sọ nặng tăng 0,03%/năm. Điều trị aspirin không làm thay đổi nguy cơ tử vong do nguyên nhân tim mạch. Một phân tích gộp khác ở những người không có bệnh tim mạch báo cáo tình trạng giảm biến cố tim mạch theo giới [6]. Aspirin làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim ở nam và nguy cơ đột quỵ ở nữ; tuy nhiên làm tăng có ý nghĩa nguy cơ xuất huyết. Trong một nghiên cứu ở Nhật gần đây, 470 bệnh nhân 60 – 85 tuổi, có tăng huyết áp, rối loạn lipid máu hoặc đái tháo đường được phân nhóm ngẫu nhiên điều trị 100 mg aspirin hoặc giả dược [7]. Tỉ lệ biến cố kết cục chính tích lũy 5 năm (tử vong do nguyên nhân tin mạch) không khác biệt ý nghĩa giữa các nhóm, nhưng điều trị aspirin tăng đáng kể nguy cơ xuất huyết ngoài sọ cần truyền máu hoặc nhập viện (P = 0,004). Ở những đối tượng có nhiều yếu tố nguy cơ, phối hợp clopidogrel và aspirin so với đơn trị asprin được kiểm định trong thử nghiệm CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilisation, Management, and Avoidance) và không mang lại lợi ích có ý nghĩa [8].

Hướng dẫn lâm sàng của Hội Tim Châu Âu (European Society of Cardiology [ESC]) năm 2016 khẳng định rằng điều trị aspirin không được khuyến cáo ở những đối tượng không có bệnh tim mạch do tăng nguy cơ xuất huyết (MĐKC: III, MĐCC: B) [9]. Tuy nhiên, hướng dẫn của U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) năm 2016 khuyến cáo khởi trị aspirin liều thấp để phòng ngừa nguyên phát bệnh tim mạch ở người trưởng thành từ 50 đến 59 tuổi có nguy cơ bệnh tim mạch 10 năm ≥ 10% , không có tăng nguy cơ xuất huyết, có tuổi thọ sống thêm ít nhất 10 năm và sẵn sàng sử dụng aspirin liều thấp mỗi ngày trong ít nhất 10 năm (mức khuyến cáo: B) [10]. Quyết định khởi trị aspirin liều thấp để phòng ngừa nguyên phát bệnh tim mạch ở người trưởng thành 60 đến 69 tuổi có nguy cơ bệnh tim mạch 10 năm ≥ 10% nên được cá thể hóa. Những người này không có nguy cơ xuất huyết tăng, có tuổi thọ sống thêm ít nhất 10 năm và sẵn sàng sử dụng aspirin liều thấp mỗi ngày trong ít nhất 10 năm có thể có lợi. Những người thuộc nhóm tuổi này đặt giá trị của lợi ích tiềm năng cao hơn nguy cơ có hại có thể chọn khởi trị aspirin liều thấp (Mức khuyến cáo: C). Chứng cứ hiện tại không đủ để đánh giá cân bằng lợi ích và nguy cơ của khởi trị aspirin trong phòng ngừa nguyên phát bệnh tim mạch ở người trưởng thành dưới 50 tuổi hoặc trên 70 tuổi.

Liều aspirin tối ưu phòng ngừa nguyên phát bệnh động mạch vành chưa rõ. Các thử nghiệm phòng ngừa nguyên phát chứng minh lợi ích với các chế độ khác nhau gồm liều 75 – 100 mg và 100 – 325 mg mỗi ngày. Liều 75 – 81 mg mỗi ngày đủ để ức chế hoàn toàn ngưng tập tiểu cầu và có vẻ hiệu quả như liều cao hơn. Nguy cơ xuất huyết tiêu hóa có thể tăng theo liều. Theo hướng dẫn của USPSTF 2016, tiếp cận thực tế phù hợp với chứng cứ là kê đơn aspirin 81 mg mỗi ngày (liều được kê đơn phổ biến nhất ở Hoa Kỳ), đánh giá các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch và nguy cơ xuất huyết bắt đầu lúc 50 tuổi và định kỳ sau đó, cũng như khi yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch và xuất huyết xuất hiện lần đầu hoặc thay đổi. Các yếu tố nguy cơ xuất huyết tiêu hóa của sử dụng aspirin bao gồm thời gian sử dụng kéo dài và liều cao hơn, tiền sử loét đường tiêu hóa hoặc đau do nguyên nhân đường tiêu hóa trên, các rối loạn gây xuất huyết, suy thận, suy gan nặng và giảm tiểu cầu. Các yếu tố nguy cơ khác làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa hoặc nội sọ khi sử dụng aspirin liều thấp bao gồm sử dụng đồng thời thuốc kháng đông hoặc kháng viêm non-steroid, tăng huyết áp không kiểm soát, giới nam và lớn tuổi.

Tóm lại, ở người không có bệnh động mạch vành, tỉ số lợi ích – nguy cơ nên được cân nhắc cẩn thận khi sử dụng aspirin trong phòng ngừa nguyên phát bệnh động mạch vành. Bốn thử nghiệm phòng ngừa nguyên phát bệnh tim mạch do xơ vữa đang tiến hành ở các đối tượng đái tháo đường, người cao tuổi và nguy cơ tim mạch trung bình được mong đợi có kết quả trong hơn 5 năm sắp tới sẽ cung cấp thêm chứng cứ có giá trị cho vấn đề này.

3.      KHÁNG TIỂU CẦU TRONG BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH ỔN ĐỊNH

Vì sự ngưng tập tiểu cầu là yếu tố quan trọng của phản ứng huyết khối đối với sự nứt vỡ mảng xơ vữa nên ức chế tiểu cầu được khuyến cáo ở các bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định nếu không có chống chỉ định.

3.1 Asprin

Aspirin là thuốc ức chế cyclooxygenase gây ra ức chế không hồi phục sự hình thành prostaglandin endoperoxide. Ở 2.920 bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định, một phân tích gộp phát hiện mối liên quan giữa sử dụng aspirin và giảm 37% nguy cơ các biến cố mạch máu gồm giảm 46% nguy cơ đau thắt ngực không ổn định và 53% nguy cơ cần tái thông mạch vành [11]. Hầu hết 2/3 bệnh nhân trong phân tích gộp này là những người tham gia nghiên cứu SAPAT (Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial), trong đó bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định được phân ngẫu nhiên vào nhóm aspirin 75 mg/ngày hoặc giả dược trong thời gian trung vị 15 tháng. Aspirin với liều 75 đến 162 mg có hiệu quả tương đương 325 mg trong phòng ngừa thứ phát và có nguy cơ xuất huyết thấp hơn. Liều < 75 mg có ít lợi ích được chứng minh hơn. Aspirin có chống chỉ định tương đối ở bệnh nhân dị ứng với các thuốc kháng viêm non-steroid, hội chứng hen, viêm mũi và polyp mũi.

3.2 Clopidogrel

Clopidogrel, dẫn xuất thienopyridine, ức chế ngưng tập tiểu cầu thông qua ức chế chọn lọc và không hồi phục thụ thể adenosine diphosphate P2Y12. Clopidogrel 75 mg đã được so sánh với aspirin 325 mg ở bệnh nhân với tiền sử nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc bệnh động mạch ngoại biên có triệu chứng trong nghiên cứu CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) ngẫu nhiên, tiến cứu [12]. Mặc dù clopidogrel chứng minh tính ưu thế hơn aspirin trong phòng ngừa thứ phát nhồi máu cơ tim và tử vong ở nhóm bệnh nhân này nhưng mức độ khác biệt nhỏ. Do không có các thử nghiệm khác so sánh aspirin và clopidogrel ở bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định, clopidogrel vẫn là thuốc được chấp nhận thay thế aspirin.

Ở các bệnh nhân nguy cơ cao, điều trị phối hợp aspirin và clopidogrel cho thấy có lợi. Trong nghiên cứu CURE  (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events), các bệnh nhân với tiền sử nhồi máu cơ tim không ST chênh lên gần đây được phân ngẫu nhiên vào nhóm clopidogrel và aspirin (300 mg/ngày và 75 mg/ngày) trong thời gian trung bình 9 tháng [13]. Những bệnh nhân này có ít trường hợp tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ không tử vong hơn nhóm điều trị giả dược cộng aspirin (75 đến 325/ngày). Các kết quả tương tự được phát hiện trong nghiên cứu CREDO (Clopidogrel for Reduction of Events During Observation) [14]. Điều trị phối hợp trong thời gian trung bình 1 năm làm giảm có ý nghĩa nguy cơ tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ.  Trái ngược với kết quả dương tính ở những bệnh nhân nguy cơ cao, đơn trị aspirin  so với phối hợp aspirin và clopidogrel ở 15.603 bệnh nhân với nhiều yếu tố nguy cơ tim mạch (hầu hết bệnh nhân không có tiền sử biến cố tim mạch) trong thử nghiệm CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) chứng minh không có sự khác biệt về tỉ lệ nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc tử vong [15]. Một phân tích hậu kiểm của nghiên cứu này cho thấy một phân nhóm bệnh nhân với tiền sử nhồi máu cơ tim, đột quỵ thiếu máu não cục bộ hoặc bệnh động mạch ngoại biên có triệu chứng có thể có kết cục tốt hơn từ liệu pháp kháng tiểu cầu kép với clopidogrel và aspirin. Trong một phân tích gộp 5 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng so sánh phối hợp clopidogrel và aspirin với đơn trị aspirin ở bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định, tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, nhồi máu cơ tim và đột quỵ giảm ở nhóm clopidogrel + aspirin trong khi nguy cơ xuất huyết nặng tăng có ý nghĩa [16]. Nhìn chung, việc bổ sung clopidogrel vào aspirin có thể có lợi ở nhóm bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định nguy cơ cao nhưng dữ liệu về các phân nhóm chuyên biệt còn thiếu và cần các nghiên cứu thêm để nhận diện dân số mục tiêu lý tưởng.

Tính hiệu quả của clopidogrel phụ thuộc vào sự tạo thành chất chuyển hóa hoạt tính qua 2 bước dị hóa bởi các enzyme của hệ cytochrome P450, chủ yếu CYP2C19. Các biến thể của gen CYP2C19 đã được xác định có liên quan với giảm tác dụng kháng tiểu cầu được đánh giá bằng các xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu ngoài cơ thể và tỉ lệ biến cố tim mạch cao hơn sau hội chứng động mạch vành cấp và thủ thuật tái thông mạch vành qua da. Chất chuyển hóa clopidogrel kém có thể được xác định bằng các xét nghiệm sẵn có trên lâm sàng nhưng chiến lược liều tối ưu cho các đối tượng này chưa được xác định trong các thử nghiệm kết cục lâm sàng. Các thuốc khác được chuyển hóa bởi CYP2C19 có thể ức chế cạnh tranh enzyme và làm giảm chuyển hóa clopidogrel. Một số nghiên cứu đã chứng minh sự tương tác dược động giữa ức chế bơm proton và clopidogrel. Các nghiên cứu quan sát nhận thấy sử dụng phối hợp ức chế bơm proton và clopidogrel có liên quan với tăng khoảng 25% biến cố tim mạch nặng mặc dù các phân tích hậu kiểm của một số thử nghiệm lâm sàng và nghiên cứu quan sát gần đây thất bại trong chứng minh sự tương tác có ý nghĩa lâm sàng [17]. Pantoprazole có thể ít ức chế CYP2C19 hơn các thuốc ức chế bơm proton khác và không làm giảm phản ứng dược động đối với clopidogrel; điều trị thay thế với kháng H2 hoặc antacid có thể hiệu quả ở một số bệnh nhân. Phối hợp clopidogrel với statin có thể được kê đơn an toàn dựa vào phân tích thứ phát thử nghiệm CHARISMA ở 10.078 bệnh nhân với bệnh tim mạch hoặc nhiều yếu tố nguy cơ mạch vành nguy cơ cao. Tổ hợp kết cục nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc tử vong do tim mạch không khác nhau giữa các thuốc, độc lập với con đường chuyển hóa statin. Clopidogrel cần liều nạp để tăng cường thời gian bắt đầu tác dụng và cường độ ức chế thụ thể P2Y12.

3.3 Các thuốc kháng tiểu cầu khác

Prasugrellà thienopyridine thế hệ thứ ba và có tác dụng kháng tiểu cầu mạnh hơn và có liên quan với ít biến thiên đáp ứng giữa các bệnh nhân hơn clopidogrel. Trong thử nghiệm TRITON-TIMI (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel– Thrombolysis In Myocardial Infarction) 38, kết cục hiệu quả chính (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong) giảm 19% nguy cơ tương đối nhưng nguy cơ xuất huyết tăng ở nhóm prasugrel so với clopidogrel ở các bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp có kế hoạch tái thông mạch vành qua da [18]. Các thử nghiệm lâm sàng đánh giá prasugrel ở bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định chưa được thực hiện. Prasugrel chưa được kiểm định hoặc chấp thuận sử dụng ở bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định.

Ticagrelorlà một thuốc mới được chấp thuận cho thấy có lợi ở các bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp nhưng chưa được kiểm định ở các bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định.

Ticlopidinelà dẫn xuất thienopyridine cũng ức chế ngưng tập tiểu cầu nhưng ít được ưa thích hơn clopidogrel trong điều trị thay thế aspirin vì thuốc này hạn chế chứng cứ về giảm biến cố tim mạch ở bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định và tăng nguy cơ rối loạn tạo máu. Vì những lý do đó, ticlopidine được sử dụng khá hạn chế để phòng ngừa thứ phát ở các bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định.

Dipyridamole, dẫn xuất pyrimido-pyrimidine, có tác dụng kháng tiểu cầu nhưng không có vai trò được chứng minh ở các bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định. Sự phối hợp aspirin và dipyridamole không ưu thế rõ ràng hơn đơn trị aspirin về phòng ngừa tái nhồi máu trong nghiên cứu PARIS (Persantine-Aspirin Reinfarction Study) [19]. Vì dypiridamole dãn mạch vành kháng lực và có thể thúc đẩy thiếu máu cục bộ cơ tim khi gắng sức nên không được khuyến cáo trong phòng ngừa thứ phát ở bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định.

 

Khuyến cáo của Trường Môn Tim Hoa Kỳ (American College of Cardiolgy [ACC])/Hội Tim Hoa Kỳ (American Heart Association [AHA]) 2012 về điều trị kháng tiểu cầu ở bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định [20]:

♦  Mức độ khuyến cáo I

  1. Điều trị aspirin 75 đến 162 mg mỗi ngày nên được tiếp tục vô hạn định trong trường hợp không có chống chỉ định ở các bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định. (MĐCC: A)

  2. Điều trị clopidogrel có thể hợp lý khi aspirin bị chống chỉ định ở bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định (MĐCC: B)

♦  Mức độ khuyến cáo IIb

1.  Điều trị aspirin 75 đến 162 mg mỗi ngày và clopidogrel 75 mg mỗi ngày có thể hợp lý ở các bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định nguy cơ cao (MĐCC: B)

♦  Mức độ khuyến cáo III: Không có lợi

1. Dypiridamole không được khuyến cáo điều trị kháng tiểu cầu cho bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định (MĐCC: B)

 

4.      KHÁNG TIỂU CẦU TRONG HỘI CHỨNG ĐỘNG MẠCH VÀNH CẤP KHÔNG ST CHÊNH LÊN

Có hai chiến lược điều trị ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên là chiến lược xâm lấn (invasive strategy) và chiến lược bảo tồn (ischemia-guided strategy). Chiến lược xâm lấn chọn các bệnh nhân phù hợp để đánh giá chẩn đoán xâm lấn như chụp động mạch vành cản quang và tái thông mạch vành tùy theo sang thương trong hệ thống giải phẫu động mạch vành. Ngược lại, chiến lược bảo tồn tránh sử dụng thường quy thủ thuật xâm lấn trừ khi bệnh nhân có các triệu chứng thiếu máu cục bộ cơ tim kháng trị hoặc tái phát hoặc rối loạn huyết động. Ở cả hai chiến lược, các bệnh nhân đều cần được điều trị kháng tiểu cầu và kháng đông tối ưu.

4.1  Kháng tiểu cầu trong giai đoạn đầu nhập viện

Mặc dù có nhiều thuốc kháng tiểu cầu và kháng đông mới nhưng aspirin vẫn là nền tảng của liệu pháp kháng tiểu cầu. Nhiều con đường hoạt hóa tiểu cầu khác có thể được nhắm đến bởi các thuốc ức chế thụ thể P2Y12 của tiểu cầu gồm các thuốc tiền chất thienopyridine như clopidogrel và prasugrel cần chuyển thành các phân tử gắn kết không hồi phục với thụ thể P2Y12. Các dẫn xuất pyrimidine như ticagrelor không cần biến đổi sinh học và gắn có hồi phục với thụ thể P2Y12, ức chế hoạt hóa adenosine diphosphate tiểu cầu. Ngoài các thuốc đường uống này, thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa đường tĩnh mạch gồm abciximab, eptifibatide và tirofiban nhắm đến con đường chung cuối cùng của ngưng tập tiểu cầu. Trong thử nghiệm EARLY ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Patients With Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome), bệnh nhân được phân vào nhóm bolus liều gấp đôi eptifibatide sớm, trước can thiệp động mạch vành qua da hoặc nhóm trì hoãn eptifibatide [21]. 75% bệnh nhân được điều trị clopidogrel sớm trước thủ thuật.  Nguy cơ xuất huyết nặng ở nhóm eptifibatide sớm là 2,6% so với 1,8% (P = 0,02) so với nhóm tạm trì hoãn. Thử nghiệm GUSTO IV-ACS (Global Use of Strategies To Open Occluded Coronary Arteries IV - Acute Coronary Syndromes), không ghi nhận lợi ích lâm sàng của abciximab ở nhóm dân số này; các bệnh nhân với troponin dương tính có tỉ lệ tử vong 8,5% so với 5,8% ở nhóm chứng (P = 0,002) [22].

4.1.1 Aspirin

Aspirin là thuốc điều trị hàng đầu ở các bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên và giảm tỉ lệ nhồi máu cơ tim tái phát và tử vong. Liều nạp aspirin không có vỏ bao 162 mg đến 325 mg là điều trị kháng tiểu cầu ban đầu. Liều duy trì tiếp theo là 81 mg đến 162 mg mỗi ngày; trong một số tình huống đặc biệt, liều duy trì cao hơn đến 325 mg có thể được sử dụng. Liều thấp hơn được ưa thích và tất cả bệnh nhân được điều trị ticagrelor nên nhận chỉ 81 mg mỗi ngày. Ở một số quốc gia, các dạng aspirin liều thấp sẵn có có thể gồm 75 mg và 100 mg. Aspirin liều cao (≥ 160 mg) so với liều thấp (< 160 mg) có liên quan với tăng nguy cơ xuất huyết nhưng không cải thiện các kết cục [23]. Hầu hết thuốc kháng viêm non-steroid gắn kết có hồi phục với COX-1, cản trở ức chế bởi aspirin và COX-2 và có thể gây ra tác dụng tiền đông. Aspirin có vỏ bao nên tránh được sử dụng ban đầu vì tác dụng chậm và giảm hấp thu.

4.1.2 Ức chế thụ thể P2Y12

Có ba thuốc ức chế thụ thể P2Y12 được chấp thuận ở Hoa Kỳ để điều trị các rối loạn thiếu máu cơ tim cục bộ bao gồm hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên.

4.1.2.1 Clopidogrel

Điều trị clopidogrel với aspirin ưu thế hơn đơn trị aspirin trong giảm tỉ lệ tử vong do tim mạch và nhồi máu cơ tim  hoặc đột quỵ không tử vong cấp tính và trong 11 tháng sau đó. Có tình trạng tăng nhẹ các biến cố xuất huyết nặng với clopidogrel gồm tăng không có ý nghĩa xuất huyết gây tử vong và đe dọa tính mạng. Liều nạp 300 đến 600 mg được khuyến cáo. Liều nạp 600 mg ức chế tiểu cầu mạnh hơn, nhanh hơn và tin cậy hơn so với liều nạp 300 mg. Clopidogrel được sử dụng cho các bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên không dung nạp aspirin dựa vào một nghiên cứu ở bệnh nhân bệnh tim thiếu máu cục bộ ổn định. Khi cần, có thể ngưng clopidogrel ít nhất 5 ngày trước phẫu thuật.

4.1.2.2 Prasugrel

Con đường chuyển hóa của prasugrel tạo ra sự ức chế tiểu cầu nhanh và thích hợp hơn clopidogrel [24]. Ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên trải qua can thiệp mạch vành qua chương trình, liều nạp prasugrel 60 mg, sau đó 10 mg mỗi ngày được so sánh với liều nạp 300 mg và 75 mg clopidogrel mỗi ngày. Tổ hợp kết cục chính (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong và đột quỵ) giảm ở các bệnh nhân sử dụng prasugrel (tỉ số nguy cơ [TSNC]: 0,81; P = 0,001). Điều này do giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim và huyết khối trong stent và không khác biệt về tử vong. Bên cạnh tác dụng hữu ích của prasugrel là tăng có ý nghĩa xuất huyết tự phát, xuất huyết đe dọa tính mạng và xuất huyết gây tử vong ở bệnh nhân được điều trị prasugrel so với bệnh nhân sử dụng clopidogrel. Prasugrel có hại ở bệnh nhân với tiền sử tai biến mạch máu não và không có lợi ở bệnh nhân > 75 tuồi hoặc cân nặng cơ thể thấp (< 60 kg). Ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên được điều trị bảo tồn, một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh aspirin và clopidogrel hoặc prasugrel đánh giá kết cục chính gồm tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ đến 30 tháng; có tỉ lệ xuất huyết tương đương và không có lợi ích của điều trị prasugrel so với clopidogrel. Thử nghiệm ACCOAST (A Comparison of Prasugrel at the Time of Percutaneous Coronary Intervention or as Pretreatment at the Time of Diagnosis in Patients With Non–ST-Elevation Myocardial Infarction) ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên nguy cơ cao có kế hoạch chụp mạch vành sớm phát hiện rằng chiến lược điều trị prasugrel tại thời điểm phân nhóm ngẫu nhiên trước chụp mạch vành không làm giảm tổ hợp kết cục chính so với chiến lược điều trị prasugrel tại thời điểm can thiệp động mạch vành qua da; tuy nhiên, không làm tăng biến chứng xuất huyết [25]. Dựa vào cơ sở của thiết kế nghiên cứu TRITON  (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel) và kết quả của thử nghiệm TRILOGY ACS (Targeted Platelet Inhibition to Clarify the Optimal Strategy to Medically Manage Acute Coronary Syndromes) và ACCOAST, prasugrel không được khuyến cáo là điều trị khởi đầu ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên. Sử dụng prasugrel ở bệnh nhân trải qua can thiệp động mạch vành qua da được đề cập ở mục 4.2.

4.1.2.3 Ticagrelor

Ticagrelor là thuốc ức chế P2Y12 gắn kết có hồi phục, đường uống với thời gian bán hủy trong huyết tương tương đối ngắn (12 giờ). So với clopiodogrel, ticagrelor có thời gian khởi phát tác dụng nhanh và thích hợp hơn vì thuốc gắn kết có hồi phục nên hồi phục chức năng tiểu cầu nhanh hơn. Liều nạp của ticagrelor đối với bệnh nhân được điều trị chiến lược xâm lấn hoặc chiến lược bảo tồn là 180 mg, sau đó duy trì 90 mg hai lần mỗi ngày. Ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên, ticagrelor làm giảm tổ hợp kết cục tử vong do nguyên nhân mạch máu, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ (giảm 11,7% xuống 9,8%; TSNC: 0,84; P<0,001) [26]. Tỉ lệ tử vong cũng thấp hơn ở các bệnh nhân sử dụng ticagrelor. Mặc dù tỉ lệ xuất huyết nặng chung không tăng ở nhóm ticagrelor nhưng xuất huyết nặng và xuất huyết không liên quan thủ thuật tăng trung bình ở phân nhóm bệnh nhân không trải qua phẫu thuật bắc cầu động mạch vành (xuất huyết nặng: 4,5% so với 3,8%; P = 0,02; xuất huyết nặng không liên quan phẫu thuật: 3,1% so với 2,3%; P = 0,05); tuy nhiên không có sự khác biệt về truyền máu hoặc xuất huyết gây tử vong. Tác dụng phụ của ticagrelor bao gồm khó thở (xảy ra đến 15% bệnh nhân trong tuần đầu điều trị nhưng hiếm khi đủ nặng gây ra ngưng điều trị và nhịp chậm. Lợi ích của ticagrelor hơn clopidogrel được phát hiện ở các bệnh nhân sử dụng 75 mg đến 100 mg aspirin. Thời gian bán hủy ngắn cần điều trị hai lần mỗi ngày, có thể gây ra biến cố có hại ở bệnh nhân không tuân thủ, đặc biệt sau đặt stent. Khi cần, ticagrelor nên được ngưng ít nhất 5 ngày trước phẫu thuật. Mặc dù ticagrelor không được nghiên cứu trong trường hợp không có aspirin, việc sử dụng ở bệnh nhân không dung nạp aspirin là lựa chọn hợp lý.

4.1.3 Ức chế thụ thể GP IIb/IIIa đường tĩnh mạch

Thuốc ức chế thụ thể GP IIb/IIIa, tirofiban và eptifibatide, gắn kết có hồi phục với thụ thể GP IIb/IIIa. Do tỉ số thuốc/thụ thể cao nên truyền tiểu cầu không hiệu quả trong trường hợp xuất huyết nặng sau sử dụng eptifibatide hoặc tirofiban, và thuốc phải được lọc khỏi tuần hoàn để giảm xuất huyết. Ngược lại, với abciximab, tỉ số thuốc/thụ thể thấp nên truyền tiểu cầu có thể hiệu quả. Một số thử nghiệm lâm sàng lớn đánh giá ảnh hưởng của ức chế thụ thể GP IIb/IIIa ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên được điều trị chiến lược xâm lấn. Thử nghiệm  ACUITY (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy) đánh giá heparin không phân đoạn so với bivalirudin có hoặc không có ức chế GP IIb/IIIa [21]. Tỉ lệ của tổ hợp kết cục thiếu máu cục bộ (tử vong, nhồi máu cơ tim, tái thông mạch vành) ở bệnh nhân đơn trị bivalirudin tương tự bệnh nhân điều trị heparin không phân đoạn và ức chế GP IIb/IIIa (9% so với 8%; P = 0,45). Ít bệnh nhân xuất huyết nặng với đơn trị bivalirudin hơn heparin cộng với ức chế GP IIb/IIIa (4% so với 7%; nguy cơ tương đối [NCTĐ]: 0,52; khoảng tin cậy [KTC] 95%: 0,40 – 0,66); P < 0,0001). Thử nghiệm ACUITY Timing đánh giá lợi ích của điều trị sớm ức chế GP IIb/IIIa so với sử dụng trì hoãn, kiểm định giả thuyết rằng điều trị sớm ức chế GP IIb/IIIa ở bệnh nhân dự định can thiệp động mạch vành qua da sẽ ưu thế hơn. Tổ hợp kết cục thiếu máu cục bộ vào 30 ngày xảy ra ở 7,9% bệnh nhân nhóm trì hoãn sử dụng so với 7,1% nhóm điều trị sớm (NCTĐ: 1,12; KTC 95%: 0,97 – 1,29; P = 0,044 đối với tính không thua kém; P = 0,13 đối với tính ưu thế) [27]. Trì hoãn thuốc ức chế GP IIb/IIIa làm giảm tỉ lệ xuất huyết nặng trong 30 ngày so với sử dụng sớm (4,9% so với 6,1%; P < 0,001). Các kết quả tương tự được báo cáo bởi các nhà nghiên cứu EARLY ACS, đánh giá điều trị sớm eptifibatide so với trì hoãn ở > 9.000 bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên. Tổ hợp kết cục tử vong, thiếu máu cục bộ tái phát cần tái thông mạch vành khẩn cấp hoặc biến chứng huyết khối xảy ra ở 9,3% bệnh nhân ở nhóm điều trị sớm eftifibatide so với 10% ở nhóm trì hoãn eptifibatide (tỉ số số chênh [TSSC]: 0,92; KTC 95%: 0,80 – 1,06; P = 0,23). Như trong thử nghiệm ACUITY Timing, nhóm điều trị sớm eptifibatide có tỉ lệ xuất huyết và truyền hồng cầu cao hơn có ý nghĩa.

 

Khuyến cáo của AHA/ACC 2014 về điều trị kháng tiểu cầu ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên trong giai đoạn đầu nhập viện [28]:

Mức độ khuyến cáo I

  1. Asprin không có vỏ bao, có thể nhai (162 mg đến 325 mg) nên được cho tất cả bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên càng sớm càng tốt sau khi khởi phát nếu không có chống chỉ định, và liều duy trì aspirin (81 mg/ngày đến 325 mg/ngày). (MĐCC: A)

  2. Ở các bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên không thể sử dụng aspirin vì tăng nhạy cảm hoặc không dung nạp tiêu hóa nặng, liều nạp clopidogrel sau đó liều duy trì mỗi ngày nên được điều trị. (MĐCC: B)

  3. Thuốc ức chế P2Y12 (clopidogrel hoặc ticagrelor) thêm vào aspirin nên được điều rị đến 12 tháng cho tất cả bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên nếu không có chống chỉ định, được điều trị chiến lược xâm lấn sớm hoặc bảo tồn:

·         Clopidogrel: liều nạp 300 mg hoặc 600 mg, sau đó 75 mg mỗi ngày (MĐCC: B)

·         Ticagrelor: liều nạp 180 mg, sau đó 90 mg hai lần mỗi ngày (MĐCC: B)

♦  Mức độ khuyến cáo IIa

1.      Ticagrelor được ưu tiên sử dụng hơn clopidogrel để điều trị ức chế P2Y12 ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên trải qua chiến lược xâm lấn sớm hoặc bảo tồn (MĐCC: B)

♦  Mức độ khuyến cáo IIb

1.      Ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên với chiến lược xâm lấn sớm và kháng tiểu cầu kép, có đặc điểm nguy cơ trung bình/cao (như troponin dương tính), thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa có thể được xem xét là một phần của liệu pháp kháng tiểu cầu. Các chọn lựa ưu tiên là eptifibatide hoặc tirofiban. (MĐCC: B)

 

4.2 Kháng tiểu cầu ở bệnh nhân được can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát

Aspirin giảm tần số biến chứng thiếu máu cục bộ cơ tim sau can thiệp động mạch vành qua da và được điều trị lý tưởng ít nhất 2 giờ, và ưa thích 24 giờ trước can thiệp động mạch vành qua da. Kháng tiểu cầu kép với aspirin và một thuốc ức chế P2Y12 ở bệnh nhân được đặt stent mạch vành giúp giảm nguy cơ huyết khối trong stent và tổ hợp biến cố thiếu máu cục bộ. So với liều nạp 300 mg clopidogrel, liều nạp 600 mg ở bệnh nhân trải qua can thiệp động mạch vành qua da đạt được ức chế tiểu cầu mạnh hơn với ít người đáp ứng kém hơn và giảm tỉ lệ biến cố tim mạch nặng. Ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp đã đặt stent mạch vành, điều trị prasugrel hoặc ticagrelor dẫn đến giảm tổ hợp biến cố thiếu máu cục bộ và tỉ lệ huyết khối trong stent nhiều hơn điều trị clopidogrel mặc dù tăng nguy cơ xuất huyết không do phẫu thuật bắc cầu động mạch vành. Thời gian tối ưu điều trị kháng tiểu cầu kép ở bệnh nhân đặt stent phủ thuốc chưa được xác định rõ. Tuy nhiên, aspirin được tiếp tục vô hạn định ở tất cả bệnh nhân được đặt stent thường hoặc stent phủ thuốc, và kháng tiểu cầu kép > 12 tháng là chọn lựa ở bệnh nhân có stent phủ thuốc. Quyết định này nên cân bằng giữa nguy cơ huyết khối trong stent và biến chứng thiếu máu cục bộ so với xuất huyết và nên được thảo luận giữa bác sĩ và bệnh nhân. Liều nạp và duy trì dài hạn của clopidogrel được nghiên cứu trong thử nghiệm CURRENT–OASIS (Clopidogrel Optimal Loading Dose Usage to Reduce Recurrent Events – Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes) 7, chứng minh lợi ích tiềm năng của clopidogrel liều cao hơn (liều nạp 600 mg, 150 mg mỗi ngày trong 6 ngày, sau đó 75 mg mỗi ngày) ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên trải qua chiến lược điều trị xâm lấn [29]. Mặc dù thử nghiệm thất bại chứng minh sự khác biệt ý nghĩa về kết cục chính giữa các nhóm clopidogrel và aspirin (4,2% so với 4,4%), phân nhóm can thiệp động mạch vành qua da (n = 17.263) có sự khác biệt ý nghĩa ở nhánh clopidogrel. Điều trị clopidogrel tăng xuất huyết nặng ở toàn bộ nhóm (2,5% so với 2,0%; P = 0,012) và phân nhóm can thiệp động mạch vành qua da (1,1% so với 0,7%; P = 0,008). Trong thời gian vài giờ cần để chuyển đổi clopidogrel thành chất có hoạt tính, hiệu quả kháng tiểu cầu giảm. Tuy nhiên, hiệu quả được phục hồi sau khi chuyển hóa. Các bệnh nhân trải qua can thiệp động mạch vành qua da đã nhận liều nạp 300 mg clopdogrel trước đó và đang dùng liều duy trì 75 mg mỗi ngày nên nhận thêm liều 300 mg khác. Dữ liệu bề liều nạp thêm đối với prasugrel không sẵn có vì thuốc này được điều trị trước can thiệp động mạch vành qua da. Đối với ticagrelor, y văn không có dữ liệu về liều nạp thêm.

Điều trị ức chế GP IIb/IIIa ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên trải qua can thiệp động mạch vành qua da làm giảm tỉ lệ tổ hợp các biến cố thiếu máu cục bộ, chủ yếu thông qua giảm nhồi máu cơ tim, mặc dù trong một số thử nghiệm điều này bị đối trọng bởi tăng tỉ lệ xuất huyết. Hầu hết thử nghiệm lâm sàng về sử dụng ức chế GP IIb/IIIa được thực hiện trong kỷ nguyên trước điều trị clopidogrel. Abciximab, eptifibatide bolus liều gấp đôi và tirofiban bolus liều cao dẫn đến ức chế tiểu cầu mức độ cao, giảm biến chứng thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân trải qua can thiệp động mạch vành qua da và có vẻ đạt các kết cục lâm sàng và chụp mạch vành tương đương. Vì các thử nghiệm ức chế GP IIb/IIIa loại trừ các bệnh nhân nguy cơ xuất huyết cao, các khuyến cáo về sử dụng ức chế GP IIb/IIIa được ứng dụng tốt nhất ở bệnh nhân không có nguy cơ cao biến chứng xuất huyết. Mặc dù ức chế GP IIb/IIIa được sử dụng ở 27% và 55% bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) [26]và TRITON [18], dữ liệu không đầy đủ (và không có dữ liệu thử nghiệm lâm sàng ngẫu  nhiên có đối chứng) để đưa ra các khuyến cáo chuyên biệt về sử dụng ức chế GP IIb/IIIa ở bệnh nhân được điều trị với ức chế P2Y12.

 

Khuyến cáo của AHA/ACC 2014 về điều trị kháng tiểu cầu ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên trải qua can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát [28]:

♦  Mức độ khuyến cáo I

1. Bệnh nhân đã sử dụng aspirin mỗi ngày nên dùng 81 mg đến 325 mg aspirin không có vỏ bao trước can thiệp động mạch vành qua da (MĐCC: B)

2. Bệnh nhân chưa điều trị aspirin nên được cho 325 mg aspirin không có vỏ bao càng sớm càng tốt trước can thiệp động mạch vành qua da (MĐCC: B).

3. Sau can thiệp động mạch vành qua da, aspirin nên được tiếp tục vô hạn định với liều 81 mg đến 325 mg mỗi ngày (MĐCC: B).

4. Liều nạp ức chế P2Y12 nên được cho trước thủ thuật ở bệnh nhân trải qua can thiệp động mạch vành qua da đặt stent (MĐCC: A). Các chọn lựa bao gồm:

a. Clopidogrel: 600 mg (MĐCC: B) hoặc

b. Prasugrel: 60 mg (MĐCC: B) hoặc

c. Ticagrelor: 180 mg (MĐCC: B)

5. Ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên và đặc điểm nguy cơ cao (như tăng troponin) không được điều trị trước đủ liều clopidogrel hoặc ticagrelor, ức chế GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide bolus liều gấp đôi, tirofiban bolus liều cao) hữu ích tại thời điểm can thiệp động mạch vành qua da (MĐCC: A).

6. Ở bệnh nhân đặt stent (stent thường hoặc stent phủ thuốc) trong can thiệp động mạch vành qua da do hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên, điều trị ức chế P2Y12 nên được cho ít nhất 12 tháng. Các chọn lựa bao gồm:

a. Clopidogrel: 75 mg mỗi ngày(MĐCC: B) hoặc

b. Prasugrel: 10 mg mỗi ngày(MĐCC: B) hoặc

c. Ticagrelor: 90 mg hai lần mỗi ngày(MĐCC: B)

♦  Mức độ khuyến cáo IIa

  1. Ticagrelor được chọn lựa ưu tiên hơn clopidogrel để điều trị ức chế P2Y12 ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên với chiến lược xâm lấn sớm và/hoặc đặt stent mạch vành (MĐCC: B).

  2. Prasugrel được chọn lựa ưu tiên hơn clopidogrel để điều trị ức chế P2Y12 ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên trải qua can thiệp động mạch vành qua da không có nguy cơ cao biến chứng xuất huyết (MĐCC: B).

  3. Ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên và đặc điểm nguy cơ cao (như tăng troponin) được điều trị heparin không phân đoạn và điều trị trước đủ liều clopidogrel, ức chế GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide bolus liều gấp đôi, hoặc tirofiban bolus liều cao) có thể được điều trị tại thời điểm can thiệp động mạch vành qua da (MĐCC: B).

  4. Sau can thiệp động mạch vành qua da, aspirin 81 mg mỗi ngày được ưu tiên sử dụng hơn liều duy trì cao hơn (MĐCC: B).

  5. Nếu nguy cơ bệnh tật do xuất huyết vượt quá lợi ích dự đoán của thời gian khuyến cáo ức chế P2Y12 sau đặt stent, có thể ngưng sớm (< 12 tháng) điều trị ức chế P2Y12 (MĐCC: C).

  6. ♦  Mức độ khuyến cáo IIb

  7. Tiếp tục kháng tiểu cầu kép hơn 12 tháng có thể được xem xét ở bệnh nhân trải qua đặt stent (MĐCC: C).

  8. ♦  Mức độ khuyến cáo III: CÓ HẠI

  9. 1. Prasugrel không nên được điều trị cho bệnh nhân có tiền sử đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não (MĐCC: B).

 

4.3  Kháng tiểu cầu ở giai đoạn sau của nhập viện và sau xuất viện

Khuyến cáo của AHA/ACC 2014 về điều trị kháng tiểu cầu ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên ở giai đoạn sau của nhập viện và sau xuất viện

♦  Mức độ khuyến cáo I

  1. Aspirin nên được tiếp tục vô hạn định. Liều duy trì nên là 81 mg mỗi ngày ở bệnh nhân được điều trị ticagrelor và 81 mg đến 325 mg ở tất cả bệnh nhân khác (MĐCC: A).

  2. Thuốc ức chế P2Y12 (clopidogrel hoặc ticagrelor) nên được tiếp tục phối hợp với aspirin đến 12 tháng ở tất cả bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên được điều trị với chiến lược bảo tồn nếu không có chống chỉ định. Các chọn lựa bao gồm:

·         Clopidogrel: 75 mg mỗi ngày (MĐCC: B) hoặc

·         Ticagrelor: 90 mg hai lần mỗi ngày (MĐCC: B)

  1. Ở bệnh nhân được đặt stent (stent thường hoặc stent phủ thuốc) trong can thiệp động mạch vành qua da do hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên, ức chế P2Y12 nên được điều trị ít nhất 12 tháng. Các chọn lựa bao gồm:

·         Clopidogrel: 75 mg mỗi ngày (MĐCC: B) hoặc

·         Prasugrel: 10 mg mỗi ngày (MĐCC: B) hoặc

·         Ticagrelor: 90 mg hai lần mỗi ngày (MĐCC: B)

♦  Mức độ chứng cứ IIa

  1. Liều duy trì aspirin 81 mg mỗi ngày được ưu tiên sử dụng hơn liều duy trì cao hơn ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên được điều trị xâm lấn hoặc đặt stent mạch vành (MĐCC: B)

2. Ticagrelor được ưu tiên sử dụng hơn clopidogrel để điều trị duy trì ức chế P2Y12 ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên trải qua chiến lược xâm lấn sớm hoặc bảo tồn (MĐCC: B).

3. Prasugrel được ưu tiên sử dụng hơn clopidogrel để điều trị duy trì ức chế P2Y12 ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên trải qua can thiệp động mạch vành qua da, không có nguy cơ cao biến chứng xuất huyết (MĐCC: B).

4. Nếu nguy cơ bệnh tật do xuất huyết vượt quá lợi ích dự đoán của thời gian khuyến cáo ức chế P2Y12 sau đặt stent, có thể ngưng sớm (< 12 tháng) điều trị ức chế P2Y12 (MĐCC: C).

♦  Mức độ khuyến cáo IIb

1. Tiếp tục kháng tiểu cầu kép hơn 12 tháng có thể được xem xét ở bệnh nhân trải qua đặt stent mạch vành (MĐCC: C).

 

5. KHÁNG TIỂU CẦU TRONG NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP ST CHÊNH LÊN

5.1 Kháng tiểu cầu ở bệnh nhân được can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát

5.1.1 Aspirin

Mặc dù liều aspirin tối thiểu hiệu quả trong tình huống can thiệp động mạch vành qua da trong nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên chưa được đánh giá tiến cứu nhưng AHA/ACC khuyến cáo liều kinh nghiệm 325 mg càng sớm càng tốt trước can thiệp động mạch vành qua da và liều duy trì tiếp tục vô hạn định sau đó. Ủy ban soạn thảo hướng dẫn của AHA/ACC đồng thuận rằng liều duy trì 81 mg được ưa thích thậm chí ở những bệnh nhân được đặt stent trong can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát. Khuyến cáo này dựa vào chứng cứ tăng nguy cơ xuất huyết trong phần lớn nghiên cứu so sánh liều cao với liều thấp aspirin cũng như không có dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng chứng minh hiệu quả vượt trội của aspirin liều cao hơn trong tình huống này. Tuy nhiên, vì thử nghiệm CURRENT-OASIS 7 không phát hiện sự khác biệt về hiệu quả cũng như tính an toàn của liều 81 mg so với 325 mg aspirin ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên [29] nên AHA/ACC không nghĩ rằng chứng cứ ủng hộ 81 mg so với liều cao đủ để kết luận đưa ra mức độ khuyến cáo I.

5.1.2 Thuốc ức chế P2Y12

Liều nạp ức chế P2Y12 được điều trị trước hoặc tại thời điểm can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát. Các thuốc này được tiếp tục liều duy trì trong 1 năm sau can thiệp động mạch vành qua da với đặt stent (stent thường hoặc stent phủ thuốc) nếu không xuất huyết.

5.1.2.1 Clopidogrel

Liều nạp 600 mg clopidogrel được ưa thích hơn liều 300 mg do ức chế tiểu cầu nhanh và mạnh hơn với liều cao cũng như tác dụng có lợi được báo cáo trong phân tích dưới nhóm CURRENT-OASIS 7. Nghiên cứu ARMYDA-6 MI (Antiplatelet Therapy for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty–Myocardial Infarction) cũng báo cáo các kết cục có lợi với liều nạp clopidogrel cao hơn [30].

Đáp ứng tiểu cầu đối với clopidogrel có thể thay đổi do chức năng của kiểu hình bệnh nhân (béo phì, đái tháo đường), tính đa hình ABCB 1 ở ruột, tính đa hình hệ thống enzyme CYP450 ở gan (chủ yếu CYP 2C19*2) và các thuốc cản trở biến đổi sinh học clopidogrel. Khoảng 25% đến 30% bệnh nhân có thể có allele CYP2C19 giảm chức năng. Trong thử nghiệm TRITON-TIMI 38 và 3 nghiên cứu đoàn hệ, bệnh nhân mang allele CYP2C19*2 giảm chức năng có nồng độ chất chuyển hóa hoạt tính của clopidogrel thấp hơn có ý nghĩa, giảm ức chế tiểu cầu và tăng tỉ lệ biến cố tim mạch nặng và huyết khối trong stent [18],[31].Cơ quan Quản Lý Thực Phẩm và Dược Phẩm Hoa Kỳ đã thay đổi thông tin kê đơn của clopidogrel đểlàm nổi bật ảnh hưởng tiềm năng của kiểu gen CYP2C19 đối với dược lực học của clopidogrel và đáp ứng lâm sàng. Tuy nhiên, các nghiên cứu khác không xác định mối liên quan giữa tính đa hình CYP2C19 và các kết cục xấu ở bệnh nhân được điều trị clopidogrel. Các nghiên cứu trong tương lai cần làm rõ hơn nguy cơ liên quan với tính đa hình di truyền và phát triển các chiến lược điều trị cho những người mang các biến thể allele của hệ thống enzyme liên quan. Ức chế bơm proton, chủ yếu omeprazole, có thể cản trở chuyển hóa clopidogrel và giảm tác dụng kháng tiểu cầu in vitro, nhưng có vẻ tác dụng dược lý này không dẫn đến các kết cục lâm sàng xấu hơn.

3.1.2.2 Prasugrel

Prasugrel ức chế ngưng tập tiểu cầu mạnh hơn clopidogrel. Trong thử nghiệm TRITON-TIMI 38 so sánh prasugrel với clopidogrel ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp có kế hoạch điều trị xâm lấn, các bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên ở nhóm prasugrel có tỉ lệ tổ hợp kết cục chính 30 ngày thấp hơn [18]. Sự khác biệt này kéo dài đến 15 tháng. Ngoài ra, tỉ lệ huyết khối trong stent được báo cáo tại thời điểm 30 ngày thấp hơn có ý nghĩa với prasugrel. Liều nạp của clopidogrel trong TRITON-TIMI 38 hiếm khi được điều trị trước chụp mạch vành và giới hạn ở liều 300 mg có thể góp phần vào sự khác nhau về hiệu quả và tính an toàn giữa hai nhóm điều trị. Lợi ích của prasugrel so với clopidogrel trong nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên phải được cân nhắc với tăng nguy cơ xuất huyết. Prasugrel không nên được điều trị ở bệnh nhân với tiền sử đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não và không có lợi ở bệnh nhân ≥ 75 tuổi hoặc cân nặng < 60 kg. Trong TRITON-TIMI 38, kiểm định tương tác về hiệu quả và tính an toàn cho thấy không có sự khác biệt ý nghĩa về nguy cơ xuất huyết giữa các thể của hội chứng động mạch vành cấp. Prasugrel có thể thích hợp cho bệnh nhân trẻ hơn với đái tháo đường hoặc vùng diện tích cơ tim nguy cơ lớn, có nguy cơ xuất huyết thấp, có khả năng tiếp tục chế độ kháng tiểu cầu kép và dự đoán không có phẫu thuật trong năm kế tiếp. Liều duy trì thấp hơn của prasugrel 5 mg mỗi ngày có thể được xem xét ở bệnh nhân nguy cơ xuất huyết cao mặc dù liều này không được nghiên cứu tiến cứu.

5.12.3 Ticagrelor

Ticagrelor, đối kháng thụ thể P2Y12 có hồi phục, không cần chuyển hóa sang chất có hoạt tính. Nghiên cứu PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) so sánh ticagrelor (liều nạp 180 mg, sau đó 90 mg hai lần mỗi ngày) với clopidogrel (liều nạp 300 mg hoặc 600 mg, sau đó 75 mg mỗi ngày) để phòng ngừa các biến cố tim mạch ở 18.624 bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp, trong đó 35% bệnh nhân có nhồi máu cơ tim cấp [26]. Ở 7.544 bệnh nhân nhận vào với ST chênh lên hoặc bloch nhánh trái trải qua can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát, các phát hiện phù hợp với kết quả chung của thử nghiệm. Tỉ lệ huyết khối trong stent và tử vong chung giảm có ý nghĩa ở nhóm can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát sử dụng ticagrelor mặc dù có nhiều trường hợp đột quỵ và xuất huyết nội sọ hơn. Phân tích dưới nhóm trong thử nghiệm PLATO cho thấy sự tương tác ý nghĩa giữa tác dụng điều trị và vùng địa lý với tác dụng của ticagrelor ở Bắc Mỹ nhỏ hơn các vùng khác. Mặc dù tương tác này có thể do cơ hội nhưng sự sử dụng aspirin liều cao hơn thường gặp ở Hoa Kỳ có thể góp phần.  Khi điều trị dài hạn ticagrelor trong liệu pháp kháng tiểu cầu kép, liều aspirin không nên vượt quá 100 mg. Mặc dù 1 năm kháng tiểu cầu kép được khuyến cáo sau đặt stent trong can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát do nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên, ngưng ức chế P2Y12 sớm hơn có thể cần thiết nếu nguy cơ tử vong do xuất huyết cao hơn lợi ích dự đoán của kháng tiểu cầu kép. Các trường hợp này cần được đánh giá lâm sàng và thảo luận với bác sĩ tim mạch can thiệp. Kháng tiểu cầu kép với aspirin và prasugrel tăng nguy cơ xuất huyết nội sọ trong một số thử nghiệm lâm sàng và dân số bệnh nhân (đặc biệt ở những người có tiền sử đột quỵ). Trong nghiên cứu PLATO, số lượng bệnh nhân với tiền sử đột quỵ  ít nên hạn chế độ mạnh để phát hiện sự khác biệt điều trị về xuất huyết nội sọ ở phân nhóm này. Cho đến khi có thêm dữ liệu trong tương lai, cần thận trọng cân nhắc giữa nguy cơ tăng xuất huyết nội sọ khi thêm ticagrelor vào aspirin ở bệnh nhân với tiền sử đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não.

3.1.2.4 Ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa

Chứng cứ ủng hộ sử dụng ức chế thụ thể GP IIb/IIIa đường tĩnh mạch ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên được xác định chủ yếu trước khi sử dụng kháng tiểu cầu kép đường uống.  Mặc dù một số nghiên cứu đã thất bại chứng minh lợi ích của điều trị sớm ức chế GP IIb/IIIa trước can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát trong tình huống liệu pháp kháng tiểu cầu kép với heparin không phân đoạn hoặc bivalirudin, một phân tích gộp giới hạn sử dụng abciximab đã cho thấy có thể hữu ích trong tình huống này. Sử dụng thêm thuốc ức chế GP IIb/IIIa tại thời điểm can thiệp động mạch vành qua da có thể xem xét cá thể hóa dựa vào huyết khối lớn hoặc liều nạp ức chế thụ thể P2Y12 không đủ. Đối với bệnh nhân sử dụng bivalirubin như điều trị kháng đông nguyên phát, điều trị thêm ức chế GP IIb/IIIa thường quy  không được khuyến cáo nhưng có thể được xem xét như điều trị bổ sung hoặc “cứu vãn” trong một số trường hợp chọn lọc. Các nghiên cứu điều trị ức chế GP IIb/IIIa qua động mạch vành trong can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát cho các kết quả hỗn hợp về nhiều tổ hợp kết cục lâm sàng và đại diện. Điều trị abciximab qua động mạch vành có thể hợp lý trong các trường hợp chọn lọc.

 

Khuyến cáo của ACC/AHA 2013 về điều trị kháng tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên trải qua can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát [32]:

♦  Mức độ khuyến cáo I

  1. Aspirin 162 đến 325 mg nên được cho trước can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát. (MĐCC: B)

  2. Sau can thiệp động mạch vành qua da, aspirin nên được tiếp tục vô hạn định. (MĐCC: A)

  3. Liều nạp ức chế thụ thể P2Y12 nên được cho càng sớm càng tốt hoặc tại thời điểm can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên. Các chọn lựa bao gồm:

a.      Clopidogrel 600 mg (MĐCC: B); hoặc

b.      Prasugrel 60 mg (MĐCC: B); hoặc

c.       Ticagrelor 180 mg (MĐCC: B)

4. Ức chế P2Y12 nên được điều trị trong 1 năm ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên được đặt stent (stent thường hoặc stent phủ thuốc) trong can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát sử dụng các liều duy trì sau:

a. Clopidogrel 75 mg mỗi ngày (MĐCC: B) hoặc

b. Prasugrel 10 mg mỗi ngày (MĐCC: B) hoặc

c. Ticagrelor 90 mg hai lần mỗi ngày (MĐCC: B)

♦  Mức độ khuyến cáo IIa

  1. Aspirin 81 mg mỗi ngày được ưu tiên sử dụng hơn liều duy trì cao hơn sau can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát (MĐCC: B)

  2. Ức chế thụ thể GP IIb/IIIa như abciximab (MĐCC: A), tirofiban bolus liều cao (MĐCC: B), hoặc eptifibatide bolus liều gấp đôi (MĐCC: B) được bắt đầu điều trị tại thời điểm can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát (có hoặc không có đặt stent hoặc điều trị clopidogrel trước) ở các bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên chọn lọc đang sử dụng heparin không phân đoạn.

♦  Mức độ khuyến cáo IIb

  1. Ức chế GP IIb/IIIa đường tĩnh mạch có thể được điều trị trong tình huống trước thông tim (như xe cấp cứu, khoa cấp cứu) ở các bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên dự định can thiệp động mạch qua da nguyên phát. (MĐCC: B)

  2. Abciximab qua động mạch vành có thể được điều trị ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên trải qua can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát. (MĐCC: B)

  3. Tiếp tục ức chế P2Y12 hơn 1 năm có thể được xem xét ở bệnh nhân được đặt stent (MĐCC: C)

♦  Mức độ khuyến cáo III: Có hại

  1. Prasugrel không nên được điều trị ở bệnh nhân với tiền sử đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não (MĐCC: B).

 

5.2 Kháng tiểu cầu ở bệnh nhân sử dụng tiêu sợi huyết

Tác dụng có lợi của aspirin và clopidogrel ở bệnh nhân dùng tiêu sợi huyết đã được xác định. Các thuốc này nên được cho trước hoặc cùng với tiêu sợi huyết. Khuyến cáo tiếp tục clopidogrel đến 1 năm được ngoại suy từ kinh nghiệm kháng tiểu cầu kép ở các bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên [33]. Điều trị các thuốc ức chế P2Y12 khác đồng thời với tiêu sợi huyết chưa được nghiên cứu tiến cứu.

 

Khuyến cáo của ACC/AHA 2013 về điều trị kháng tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên sử dụng tiêu sợi huyết [32]:

♦  Mức độ khuyến cáo I

  1. Aspirin (liều nạp 162 đến 325 mg) và clopidogrel (liều nạp 300 mg đối với bệnh nhân < 75 tuổi, 75 mg đối với bệnh nhân > 75 tuổi) nên được sử dụng ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên được điều trị tiêu sợi huyết (MĐCC: A).

  2. Aspirin nên được tiếp tục vô thời hạn (MĐCC: A) và clopidogrel (75 mg mỗi ngày) nên được tiếp tục ít nhất 14 ngày (MĐCC: A) và đến 1 năm (MĐCC: C) ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên được điều trị tiêu sợi huyết.

♦  Mức độ khuyến cáo IIa

  1. Aspirin 81 mg mỗi ngày được ưu tiên sử dụng hơn liều duy trì cao hơn sau điều trị tiêu sợi huyết (MĐCC: B).

 

5.3 Kháng tiểu cầu ở bệnh nhân được can thiệp động mạch vành qua da sau điều trị tiêu sợi huyết

Các bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên nên được điều trị clopidogrel tại thời điểm sử dụng thuốc tiêu sợi huyết như một phần thường quy của chiến lược tái tưới máu bằng thuốc. Clopidogrel nên được tiếp tục sau đó và sau can thiệp động mạch vành qua da. Liều tối ưu của clopidogrel trước và tại thời điểm can thiệp động mạch vành qua da ở bệnh nhân sử dụng tiêu sợi huyết chưa rõ. Trong thử nghiệm CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy—Thrombolysis In Myocardial Infarction 28),can thiệp động mạch vành qua da được thực hiện 2 đến 8 ngày sau tiêu sợi huyết ở khoảng một nửa bệnh nhân tham gia, và clopidogrel nhãn mỡ (liều nạp 300 mg, liều duy trì 75 mg) được điều trị sau chụp mạch vành chẩn đoán ở bệnh nhân trải qua đặt stent động mạch thủ phạm [34]. Điều trị clopidogrel giảm có ý nghĩa tỉ lệ tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ (tổ hợp kết cục phụ) sau can thiệp động mạch vành qua da. Ngoài ra, điều trị clopidogrel không làm tăng tỉ lệ xuất huyết nặng hoặc nhẹ. Một phân nhóm bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên trong thử nghiệm TRITON-TIMI 38 được điều trị tiêu sợi huyết 24 giờ (đối với thuốc đặc hiệu fibrin) hoặc 48 giờ (đối với thuốc không đặc hiệu fibrin) trước can thiệp động mạch vành qua da. Ở phân nhóm này, sử dụng prasugrel có liên quan với tỉ lệ tổ hợp kết cục chính gồm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong hoặc đột quỵ không tử vong thấp hơn so với clopiodgrel (TSNC: 0,65; KTC 95%: 0,54 – 0,87; P = 0,0017), và tỉ lệ xuất huyết nặng không liên quan phẫu thuật bắc cầu động mạch vành tương đương [18]. Do đó, prasugrel (liều nạp 60 mg) nên được sử dụng thay thế clopidogrel ở bệnh nhân NMCT cấp ST chênh lên trải qua can thiệp động mạch vành qua da trì hoãn sau điều trị thuốc tiêu sợi huyết.

 

Khuyến cáo của ACC/AHA 2013 về điều trị kháng tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp  ST chênh lên trải qua can thiệp động mạch vành qua da sau sử dụng tiêu sợi huyết [32]:

♦  Mức độ khuyến cáo I

  1. Sau can thiệp động mạch vành qua da, aspirin nên được tiếp tục vô hạn định (MĐCC: A).

  2. Clopidogrel nên được điều trị như sau:

a.      Liều nạp 300 mg nên được cho trước hoặc tại thời điểm can thiệp động mạch vành qua da ở bệnh nhân chưa nhận liều nạp trước đó và trải qua can thiệp động mạch vành qua da trong vòng 24 giờ điều trị tiêu sợi huyết (MĐCC: C);

b.      Liều nạp 600 mg nên được cho trước hoặc tại thời điểm can thiệp động mạch vành qua da ở bệnh nhân chưa nhận liều nạp trước đó và trải qua can thiệp động mạch vành qua da hơn 24 giờ sau điều trị tiêu sợi huyết (MĐCC: C); và

c.       Liều 75 mg mỗi ngày nên được cho sau can thiệp động mạch vành qua da (MĐCC: C).

♦  Mức độ khuyến cáo IIa

  1. Sau can thiệp động mạch vành qua da, aspirin 81 mg mỗi ngày được ưu tiên sử dụng hơn liều duy trì cao hơn (MĐCC: B).

  2. Prasugrel với liều nạp 60 mg được cho khi biết giải phẫu mạch vành ở bệnh nhân không nhận liều nạp clopidogrel trước đó tại thời điểm điều trị tiêu sợi huyết, nhưng prasugrel không nên cho sớm hơn 24 giờ sau điều trị thuốc đặc hiệu fibrin hoặc 48 giờ sau điều trị thuốc không đặc hiệu fibrin (MĐCC: B).

  3. Prasugrel với liều duy trì 10 mg được cho sau can thiệp động mạch vành qua da (MĐCC: B).

♦  Mức độ khuyến cáo III: Có hại

  1. Prasugrel không nên được điều trị ở bệnh nhân với tiền sử đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não (MĐCC: B).

6.KẾT LUẬN

Bệnh động mạch vành là bệnh lý phổ biến trên toàn cầu và đang là gánh nặng cho nhiều quốc gia. Mục tiêu điều trị không chỉ đơn thuần là giảm triệu chứng đau thắt ngực, cải thiện chất lượng cuộc sống mà còn nhằm mục tiêu giảm biến cố tim mạch và giảm tử vong. Thuốc kháng tiểu cầu có vai trò quan trọng trong việc cải thiện tiên lượng và kéo dài tuổi thọ cho bệnh nhân. Tìm hiểu kỹ về cơ chế tác dụng, dược động học, dược lực học, chỉ định, liều lượng, tác dụng phụ và thời gian sử dụng theo các khuyến cáo thực hành lâm sàng hiện hành (Bảng 1 – 4) sẽ giúp người thầy thuốc mang lại liệu pháp kháng tiểu cầu tối ưu cho bệnh nhân bệnh động mạch vành.

 

Bảng 1. Điều trị kháng tiểu cầu ở bệnh nhân hội chứng động mạch vành cấp không ST chênh lên và can thiệp động mạch vành qua da (AHA/ACC 2014) [28]

Khuyến cáo

Liều lượng và xem xét đặc biệt

MĐKC

MĐCC

Aspirin

Aspirin không có vỏ bao cho tất cả bệnh nhân tức thì sau khởi phát

162 – 325 mg

I

A

Liều duy trì aspirin được tiếp tục vô hạn định

81 – 325 mg/ngày

I

A

Ức chế P2Y12

Liều nạp clopidogrel theo sau liều duy trì mỗi ngày ở bệnh nhân không thể sử dụng aspirin.

75 mg

I

B

Ức chế P2Y12 thêm vào aspirin đến 12 tháng ở bệnh nhân được điều trị ban đầu sớm với chiến lược xâm lấn sớm hoặc bảo tồn:

-          Clopidogrel

 

-          Ticagrelor

 

 

 

Liều nạp 300 – 600 mg, sau đó 75 mg

Liều nạp 180 mg, sau đó 90 mg 2 lần/ngày

I

B

Điều trị ức chế P2Y12 (clopidogrel, prasugrel hoặc ticagrelor) được tiếp tục ít nhất 12 tháng ở bệnh nhân sau can thiệp động mạch vành qua da được đặt stent mạch vành

 

I

B

Ticagrelor được ưu tiên hơn clopidogrel ở bệnh nhân được điều trị xâm lấn sớm hoặc bảo tồn

 

IIa

B

Ức chế GP IIb/IIIa

Ức chế GP IIb/IIIa ở bệnh nhân điều trị xâm lấn sớm hoặc bảo tồn và kháng tiểu cầu kép với đặc điểm nguy cơ trung bình/cao (như troponin dương tính)

Chọn lựa ưu tiên là eptifibatide hoặc tirofiban

IIb

A

 

Bảng 2. Điều trị kháng tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên được can thiệp động mạch vành qua da nguyên phát (ACC/AHA 2013) [32]

 

MĐKC

MĐCC

Asprin

 

 

·      Liều nạp 162 – 325 mg trước thủ thuật

I

B

·      Liều duy trì 81 – 325 mg mỗi ngày (vô hạn định)

I

A

·      Liều duy trì 81 mg mỗi ngày được ưu tiên

IIa

B

Ức chế P2Y12

 

 

Liều nạp

 

 

·      Clopidogrel: 600 mg càng sớm càng tốt hoặc tại thời điểm CTĐMVQD

I

B

·      Prasugrel: 60 mg càng sớm càng tốt hoặc tại thời điểm CTĐMVQD

I

B

·      Ticagrelor: 180 mg càng sớm càng tốt hoặc tại thời điểm CTĐMVQD

I

B

Liều duy trì và thời gian điều trị

 

 

Stent phủ thuốc: tiếp tục điều trị 1 năm với:

·   Clopidogrel: 75 mg mỗi ngày

I

B

·   Prasugrel: 10 mg mỗi ngày

I

B

·   Ticagrelor: 90 mg hai lần mỗi ngày

I

B

Stent thường: tiếp tục điều trị 1 năm với:

 

 

·   Clopidogrel: 75 mg mỗi ngày

I

B

·   Prasugrel: 10 mg mỗi ngày

I

B

·   Ticagrelor: 90 mg hai lần mỗi ngày

I

B

Stent phủ thuốc:

 

 

·   Clopidogrel, prasugrel hoặc ticagrelor  được tiếp tục hơn 1 năm

IIb

C

·   Bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên với tiền sử đột quỵ hoặc cơn thoáng thiếu máu não: prasugrel

III: có hại

B

Ức chế thụ thể GP IIb/IIIa phối hợp với heparin không phân đoạn hoặc bivalirubin ở các bệnh nhân chọn lọc:

 

 

·   Abciximab: 0,25 mg/kg bolus tiêm mạch, sau đó 0,125 ug/kg/ph (tối đa 10 ug/ph)

IIa

A

·   Tirofiban: (bolus liều cao): 25 ug/kg bolus tiêm mạch, sau đó 0,15 ug/kg/ph

·   Bệnh nhân với ĐLCT < 30 mL/ph, giảm 50% liều truyền

IIa

B

·   Eptifibatide: (bolus gấp đôi): 180 ug/kg bolus tiêm mạch, sau đó 2 ug/kg/ph; bolus liều thứ hai 180 ug/kg 10 phút sau liều bolus thứ nhất

·   Bệnh nhân với ĐLCT < 50 mL/ph, giảm 50% liều truyền

·   Tránh sử dụng ở bệnh nhân đang lọc máu

IIa

B

·   Điều trị ức chế GP IIb/IIIa trước thông tim

IIb

B

·   Abciximab qua đường động mạch mành: 0,25 mg/kg bolus

IIb

B

CTĐMVQD: Can thiệp động mạch vành qua da; ĐLCT: độ lọc cầu thận

 

Bảng 3. Điều trị kháng tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên được điều trị tiên sợi huyết (ACC/AHA 2013) [32]

 

MĐKC

MĐCC

Asprin

 

 

·      Liều nạp 162 – 325 mg

I

A

·      Liều duy trì 81 – 325 mg mỗi ngày (vô hạn định)

I

A

·      Liều duy trì 81 mg mỗi ngày được ưu tiên

IIa

B

Ức chế P2Y12

 

 

·   Clopidogrel

 

 

·   ≤ 75 tuổi: liều nạp 300 mg

I

A

·   Sau đó 75 mg mỗi ngày trong ít nhất 14 ngày đến 1 năm nếu không xuất huyết

I

A (14 ngày)

C (đến 1 năm)

·   > 75 tuổi: không dùng liều nạp, cho 75 mg

I

A

·   Sau đó 75 mg mỗi ngày trong ít nhất 14 ngày đến 1 năm nếu không xuất huyết

I

A (14 ngày)

C (đến 1 năm)

 

Bảng 4. Điều trị kháng tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên được can thiệp mạch vành qua da nguyên phát sau điều trị tiêu sợi huyết (ACC/AHA 2013) [32]

 

MĐKC

MĐCC

Aspirin

Liều nạp 162 – 325 mg được cho cùng với tiêu sợi huyết (trước CTĐMVQD)

I

A

Liều duy trì 81 – 325 mg mỗi ngày sau CTĐMQD (vô hạn định)

I

A

Liều duy trì 81 mg mỗi ngày được ưu tiên

IIa

B

Ức chế thụ thể P2Y12

Liều nạp

Đối với bệnh nhân đã nhận liều nạp clopidogrel với điều trị tiêu sợi huyết:

 

 

·   Tiếp tục clopidogrel 75 mg mỗi ngày không cần liều nạp thêm

I

C

Đối với bệnh nhân chưa nhận liều nạp clopidogrel

 

 

·   Nếu CTĐMVQD được thực hiện ≤ 24 giờ sau điều trị tiêu sợi huyết: liều nạp clopidogrel 300 mg trước hoặc tại thời điểm CTĐMVQD

I

C

·   Nếu CTĐMVQD được thực hiện > 24 giờ sau điều trị tiêu sợi huyết: liều nạp clopidogrel 600 mg trước hoặc tại thời điểm CTĐMVQD

I

C

·   Nếu CTĐMVQD được thực hiện > 24 giờ sau điều trị tiêu sợi huyết đặc hiệu fibrin hoặc > 48 giờ sau tiêu sợi huyết không đặc hiệu fibrin: prasugrel 60 mg tại thời điểm CTĐMQD

IIa

B

Đối với bệnh nhân có tiền sử đột quỵ/cơn thoáng thiếu máu não: prasugrel

III: có hại

B

Liều duy trì và thời gian điều trị

 

 

Stent phủ thuốc: tiếp tục điều trị ít nhất 1 năm với:

 

 

·   Clopidogrel: 75 mg mỗi ngày

I

C

·   Prasugrel: 10 mg mỗi ngày

IIa

B

Stent thường: tiếp tục điều trị trong ít nhất 30 ngày và đến 1 năm với:

 

 

·   Clopidogrel: 75 mg mỗi ngày

I

C

·   Prasugrel: 10 mg mỗi ngày

IIa

B

 

Bảng 5. Điều trị kháng tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên (ESC 2017) [35]

Khuyến cáo

MĐKC

MĐCC

Ở bệnh nhân can thiệp động mạch vành qua nguyên phát

Thuốc ức chế P2Y12 mạnh (prasugrel hoặc ticagrelor), hoặc clopidogrel nếu các thuốc này không sẵn có hoặc chống chỉ định, được khuyến cáo trước (hoặc trễ nhất tại thời điểm của) can thiệp động mạch vành qua nguyên phát và duy trì hơn 12 tháng, trừ khi có chống chỉ định như tăng nguy cơ xuất huyết.

I

A

Aspirin (uống hoặc tiêm mạch nếu không thể nuốt) được khuyến cáo càng sớm càng tốt cho tất cả bệnh nhân nếu không có chống chỉ định.

I

B

Ức chế GP IIb/IIIa nên được xem xét cứu vãn nếu có chứng cứ không có dòng chảy tái thông hoặc biến chứng huyết khối.

IIa

C

Cangrelor có thể được xem xét ở bệnh nhân chưa nhận điều trị ức chế P2Y12.

IIb

A

Ở bệnh nhân sử dụng thuốc tiêu sợi huyết

Aspirin uống hoặc tiêm mạch được chỉ định.

I

B

Clopidogrel được chỉ định bổ sung cho asprin.

I

A

Liệu pháp kháng tiểu cầu kép (aspirin cộng với một thuốc ức chế P2Y12) được chỉ định đến 1 năm ở bệnh nhân sử dụng tiêu sợi huyết và sau đó can thiệp động mạch vành qua nguyên phát.

I

C

 

Bảng 6.  Liều lượng của thuốc kháng tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên (ESC 2017) [35]

Ở bệnh nhân can thiệp động mạch vành qua nguyên phát

Aspirin

Liều nạp 150 – 300 mg uống hoặc 75 – 250 mg tiêm mạch nếu không thể uống, sau đó duy trì 75 – 100 mg/ngày

Clopidogrel

Liều nạp 600 mg uống, sau đó duy trì 75 mg/ngày

Prasugrel

Liều nạp 60 mg uống, sau đó duy trì 10 mg/ngày

Ở bệnh nhân với cân nặng ≤ 60 kg, liều duy trì 5 mg được khuyến cáo

Prasugrel bị chống chỉ định ở bệnh nhân với tiền sử đột quỵ. Ở bệnh nhân ≥ 75 tuổi, prasugrel nhìn chung không được khuyến cáo nhưng liều 5 mg/ngày nên được sử dụng nếu điều trị thực sự cần thiết.

Ticagrelor

Liều nạp 180 mg uống, sau đó duy trì 90 mg 2 lần/ngày

Abxicimab

Tiêm mạch bolus 0,25 mg/kg và truyền tĩnh mạch 0,125 ug/kg/ph (tối đa 10 ug/ph) trong 12 giờ

Eptifibatide

Tiêm mạch bolus hai liều 180 ug/kg (cách nhau 10 phút), sau đó truyền tĩnh mạch 2,0 ug/kg/ph đến 18 giờ

Tirofiban

Tiêm mạch 25 ug/kg/ph hơn 3 phút, sau đó truyền tĩnh mạch duy trì 0,15 ug/kg/ph đến 18 giờ

Ở bệnh nhân sử dụng tiêu sợi huyết

Aspirin

Khởi trị liều 150 – 300 mg uống (hoặc 75 – 250 mg tiêm mạch nếu không thể uống), sau đó duy trì 75 – 100 mg/ngày

Clopidogrel

Liều nạp 300 mg uống, sau đó duy trì 75 mg/ngày.

Ở bệnh nhân ≥ 75 tuổi: liều nạp 75 mg, sau đó duy trì 75 mg/ngày.

Ở bệnh nhân không được điều trị tái tưới máu

Aspirin

Liều nạp 150 – 300 mg uống hoặc 75 – 250 mg tiêm mạch nếu không thể uống, sau đó duy trì 75 – 100 mg/ngày

Clopidogrel

Liều nạp 300 mg uống, sau đó duy trì 75 mg/ngày

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.    Lloyd-Jones D, Adams RJ, Brown TM, et al. Heart disease and stroke statistics—2010 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2010;121:e46–e215.
2.    Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al. Heart Disease and Stroke Statistics–2013 Update: a report from the American Heart Association. Circulation 2013;127:e6–245.
3.    Fox KAA, Steg PG, Eagle KA, et al. Decline in rates of death and heart failure in acute coronary syndromes, 1999–2006. JAMA. 2007;297: 1892–900.
4.    Murphy SL, Xu JQ, Kochanek KD. Deaths: Preliminary Data for 2010. National Vital Statistics Reports. 2012;60.
5.    Antithrombotic Trialists Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, Buring J, Hennekens C, Kearney P, Meade T, Patrono C, Roncaglioni MC, Zanchetti A. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849–1860.
6.    Berger JS, Roncaglioni MC, Avanzini F, et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2006;295: 306–13.
7.    IkedaY,  Shimada K,TeramotoT,  Uchiyama S,Yamazaki T ,Oikawa S, Sugawara M, Ando K, Murata M, Yokoyama K, Ishizuka N. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial. JAMA 2014;312: 2510–2520.
8.    Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, Cacoub P, Cohen EA, Creager MA, Easton JD, Flather MD, Haffner SM, Hamm CW, Hankey GJ, Johnston SC, Mak KH, Mas JL, Montalescot G, Pearson TA, Steg PG, Steinhubl SR, Weber MA, Brennan DM, Fabry-Ribaudo L, Booth J, TopolEJ. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354:1706–1717.
9.     Piepoli MF, et al. 2016 European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical  practice. European Heart Journal 2016; 37: 2315-2381.
10.    Bibbins-Domingo K. Aspirin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med 2016. doi:10.7326/M16-0577.
11.    Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324:71–86.
12.    CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996;348:1329–39.
13.    Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345:494–502.
14.    Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, III, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:2411–20.
15.    Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006;354:1706–17.
16.    Helton TJ, Bavry AA, Kumbhani DJ, et al. Incremental effect of clopidogrel on important outcomes in patients with cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized trials. Am J Cardiovasc Drugs. 2007;7:289–97.
17.    Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ. 2009;180:713–8.
18.    Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357:2001–15.
19.    The Persantine-aspirin reinfarction study. The Persantine-aspirin Reinfarction Study (PARIS) research group. Circulation. 1980;62: V85–V88.
20.    Fihn SD, et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients With Stable Ischemic Heart Disease. Circulation. 2012;126:e354–e471.
21.    Giugliano RP, White JA, Bode C, et al. Early versus delayed, provisional eptifibatide in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;360:2176–90.
22.    Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet 2009;373:1849–60.
23.    Berger JS, Sallum RH, Katona B, et al. Is there an association between aspirin dosing and cardiac and bleeding events after treatment of acute coronary syndrome? A systematic review of the literature. Am Heart J 2012;164:153–62.
24.    Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL, et al. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 trial. Circulation 2007;116:2923–32.
25.    Montalescot G, Bolognese L, Dudek D, et al. Pretreatment with prasugrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med 2013;369:999–1010.
26.    Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045–57.
27.    Stone GW, Bertrand ME, Moses JW, et al. Routine upstream initiation vs deferred selective use of glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: the ACUITY Timing trial. JAMA 2007;297:591–602.
28.    Amsterdam EA, et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndromes. JAAC 2014; 64(24): e139-228.
29.    Mehta SR, Bassand JP, Chrolavicius S, et al. Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2010;363:930–42.
30.    Patti G, Ba´rczi G, Orlic D, et al. Outcome comparison of 600- and 300-mg loading doses of clopidogrel in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction: results from the ARMYDA-6 MI (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during AngioplastyMyocardial Infarction) randomized study. J Am Coll Cardiol. 2011;58: 1592–9.
31.    Collet J-P, Hulot J-S, Pena A, et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study. Lancet. 2009;373:309 –17.
32.    OGara PT, et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of ST-Elevation Myocardial Infarction. Circulation. 2013;127:00-00. DOI:10.1161/CIR.0b013e3182742cf6
33.    Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;366:1607–21.
34.    Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005;352:1179–89.
35.    Ibanez B, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal 2017; 00: 1-66. doi:10.1093/eurheartj/ehx393.