Vai trò của Perindopril trong bệnh lý động mạch vành

0
558
Bệnh tim mạch dẫn đầu về tỷ lệ tử vong hiện nay trên thế giới. Theo thống kê của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ năm 2006: có đến 73 triệu người mắc bệnh cao huyết áp, 17,5 triệu người mắc bệnh mạch vành, 8,5 triệu người bị nhồi máu cơ tim  và 6,5 triệu người bị tai biến mạch máu não [1].

TS.BS Đỗ Quang Huân*
BS. Đặng Duy Phương*
BS. Nguyễn Minh Hà**
*Viện Tim TP.HCM, ** Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch

I. MỞ ĐẦU:

Bệnh tim mạch dẫn đầu về tỷ lệ tử vong hiện nay trên thế giới. Theo thống kê của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ năm 2006: có đến 73 triệu người mắc bệnh cao huyết áp, 17,5 triệu người mắc bệnh mạch vành, 8,5 triệu người bị nhồi máu cơ tim  và 6,5 triệu người bị tai biến mạch máu não [1]. Tại Việt Nam, tỷ lệ người mắc bệnh tim mạch ngày càng gia tăng; theo khuyến cáo năm 2008 của “Hội Tim mạch học Việt Nam về đánh giá, dự phòng và quản lý các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch” thì tai biến mạch máu não và bệnh mạch vành đang trở thành những nhóm bệnh chính gây tử vong và nhập viện Việt Nam [2]. Một trong những cơ chế chính gây xơ vữa động mạch là sự rối loạn chức năng nội mạc làm giảm sản xuất NO, tăng stress oxy hóa, dẫn đến tăng LDL-oxy hóa; đồng thời tăng quá trình apoptosis (chết theo chương trình) của tế bào nội mạc mạch máu làm màng tế bào nội mạc không liền lạc giúp phân tử LDL oxy hóa dễ dàng đi vào lớp dưới nội mạc. Phản ứng viêm và kích hoạt các phân tử kết dính như ICAM-1, VCAM-1, phân tử hấp dẫn tế bào monocyte góp phần tạo thành tế bào bọt dưới nội mạc, cuối cùng là hình thành mãng xơ vữa động mạch [3,4,5].

Trên những bệnh nhân xơ vữa động mạch, thì mục tiêu điều trị chính là làm sao không tăng thêm tỷ lệ hẹp mạch máu, ngừa biến chứng nứt vỡ mãng xơ vữa tạo huyết khối trong lòng mạch máu. Đối với mạch vành thì các thuốc như statin, ức chế beta, ức chế kết tập tiểu cầu đóng vai trò quan trọng trong ngăn ngừa biến chứng và làm hạn chế tiến triển của bệnh xơ vữa động mạch vành. Hiện nay nhiều nghiên cứu đã chứng minh được thuốc ức chế men chuyển đóng vai trò quan trọng điều hòa chức năng nội mạc mạch vành và làm hạn chế quá trình apoptosis của tế bào nội mạc. Có nhiều loại thuốc ức chế men chuyển khác nhau, câu hỏi đặt ra là tác dụng của các loại thuốc ức chế men chuyển có giống nhau trong bệnh lý ĐM vành không?

II. THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN VÀ BỆNH XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH:

Men chuyển angiotensin là một men thủy phân protein có chứa 2 nhóm kẽm tác dụng chuyển angiotensin I thành angiotensin II; sau đó angiotensin II kích thích hệ thần kinh giao cảm, tăng tiết norepirephrine gây co mạch, kích thích lớp cầu vỏ thượng thận bài tiết aldosterone làm tăng tái hấp thu Natri, kích thích thùy sau tuyến yên tăng tiết ADH, làm tăng tái hấp thu nước ở ống thận,…  Men chuyển angiotensin còn tăng sự thoái hóa bradykinin thành dạng bất hoạt mà vai trò của bradykimin làm tăng sản xuất NO, bảo vệ lớp nội mạc mạch máu [6,7]. (Hình 1).

VAI_TRO_PERINDOPRIL-h1

1. Thuốc ức chế men chuyển:

Năm 1965, Dược sĩ Sergio Henrique Ferreira tại khoa Y- Đại học San Paulo-Brazil tìm ra một chuỗi peptide trong nọc rắn Bothrops Jafarca tại Brazil có tính chất làm tăng hoạt tính của Bradykinin (Bradykinin potentiating factor:  BPF) và làm giảm huyết áp [8]. Tuy nhiên chuỗi peptide làm tăng hoạt tính của bradykinin chiết xuất được trong nọc rắn độc tại Brazil không bền và bị mất hoạt tính khi uống bằng đường tiêu hóa. Đến năm 1975, nhà hóa học người Hoa Kỳ làm tại công ty Bristol-Mayer Squibb cùng với đồng nghiệp là bác sĩ Ondetti tìm ra chuỗi peptide tương tự chuỗi peptide của nọc rắn độc tại Brazil, dẫn đến phát minh ra thuốc ức chế men chuyển đầu tiên là Captopril [9]. Từ 1975 đến nay đã có nhiều thuốc ức chế men chuyển ra đời: thuốc ức chế men chuyển gắn chặt vào một trong 2 nhóm kẽm trên phân tử men chuyển và làm bất hoạt men chuyển angiotensin. Thuốc ức chế men chuyển được sử dụng trong điều trị cao huyết áp (ngoại trừ cao huyết áp do hẹp động mạch thận), suy tim, đái tháo đường, và trên những bệnh nhân bị xơ vữa động mạch [7]. Trong bệnh lý mạch vành đã có nhiều nghiên cứu về thuốc ức chế men chuyển trong phòng ngừa thứ phát những bệnh nhân bị bệnh lý động mạch vành như nghiên cứu QUIET, HOPE, EUROPA, PEACE [10,11,12,13].  Nghiên cứu HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation) thực hiện trên 9.297 bệnh nhân được thực hiện từ tháng 12/1993 đến tháng 06/1995 tại Châu Mỹ và Châu Âu. Các bệnh nhân nguy cơ cao tham gia nghiên cứu với tuổi trung bình 66 ± 7 tuổi (tất cả các bệnh nhân đều trên 55 tuổi), có bằng chứng là có bệnh tim mạch hoặc đái tháo đường cộng thêm với một yếu tố nguy cơ tim mạch khác. Kết quả nghiên cứu cho thấy Ramipril với liều 10mg làm giảm 26% tỷ lệ tử vong tim mạch, giảm 20% tỷ lệ NMCT, giảm 22% tỷ lệ các biến cố tim mạch gộp (tử vong tim mạch, NMCT, tai biến mạch máu não) (p,0,001) [11,12, 13,14] (Biểu đồ 1).

VAI_TRO_PERINDOPRIL-h2

Nghiên cứu EUROPA (The EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) thực hiện trên 12.288 bệnh nhân có bệnh mạch vành (NMCT, có bằng chứng hẹp mạch vành sau chụp DSA, đã được tái thông mạch máu, hoặc có nghiệm pháp gắng sức dương tính) từ tháng 10/1997 đến tháng 04/2003. Kết quả cho thấy Perindopril với liều 8mg/ ngày làm giảm 20% tỷ lệ biến chứng tim mạch (tử vong tim mạch, NMCT, ngưng tim) (p=0,0003), giảm 24% tỷ lệ NMCT (p<0,001) (Biểu đồ 2) [15].

VAI_TRO_PERINDOPRIL-h3

2. Tác dụng của thuốc ức chế men chuyển trong bệnh lý mạch vành:

Nghiên cứu HOPE và EUOPA cho thấy thuốc ức chế men chuyển trên lâm sàng làm giảm đáng kể biến chứng tim mạch trên những bệnh nhân có bệnh mạch vành, làm giảm tỷ lệ tử vong tim mạch và NMCT. Tuy nhiên 2 cơ chế chính gây xơ vữa động mạch của bệnh nhân mạch vành là rối loạn chức năng nội mạc và chết theo chương trình (apoptosis) của các tế bào nội mạc mạch vành thì các thuốc ức chế men chuyển tác động như thế nào? Nghiên cứu phụ PERTINENT (PERindopril-Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial) của nghiên cứu EUROPA nghiên cứu vai trò của perindopril trên chức năng nội mạc mạch vành và quá trình apoptosis của tế bào nội mạc [16]. Các tác giả trong nghiên cứu PERTINENT lấy lớp nội mạc tĩnh mạch rốn người ủ với huyết thanh của nhóm bệnh nhân được điều trị với perindopril (1157 bệnh nhân) và nhóm được điều trị với giả dược (996 bệnh nhân), 45 người bình thường: lớp nội mạc tĩnh mạch rốn ủ với huyết thanh trước điều trị và sau 1 năm điều trị với perindopril 8mg/ngày. Tiêu chí đánh giá chính của nghiên cứu là sự thay đổi của men tổng hợp eNO (endothelial nitric oxide synthase), sự thay đổi các protein đặc trưng của quá trình apoptosis tế bào nội mạc (như Bcl-2 kết hợp với protein Bax; tế bào lymphoma B/leukemia 2: BK; tumor necrosis factor a: TNF a); sự thay đổi của nồng độ angiotensin II, bradykinin, có ảnh hưởng lên quá trình apoptosis tế bào nội mạc [17,18]. Để đánh giá chức năng nội mạc: lớp nội mạc tĩnh mạch rốn ủ với huyết thanh trong 48 giờ, trong khi đó để đánh giá tốc độ aopoptosis tế bào nội mạc: lớp nội mạc tĩnh mạch rốn ủ với huyết thanh trong 72 giờ. Kết quả nghiên cứu cho thấy sau 1 năm điều trị với perindopril thì nồng eNO tăng 19% và hoạt tính của eNO tăng 37% (p<0,05) (biểu đồ 3). Nếu sử dụng Icatibant thêm vào dung dịch ủ (Icatibant là chất ức chế tác dụng của perindopril) thì nồng độ eNO giảm từ 8,9±3,6 arb.units/mg xuống còn 6,9±2,6 arb.units/mg (p<0,01); điều này chứng tỏ perindopril làm tăng ồng độ và hoạt tính của eNO lên rất nhiều. Trước khi điều trị với perindopril thì huyết thanh của bệnh nhân mạch vành làm tăng quá trình apoptosis so với huyết thanh người bình thường trong nhóm chứng (6,8±1,9 so với 1,3±0,6; p<0,01). Sau khi điều trị với perindopril 8mg/ngày trong 1 năm: perindopril làm giảm 31% tỷ lệ tế bào nội mạc bị apoptosis ( p<0,05) (biểu đồ 4). Ảnh hưởng của perindopril lên quá trình apoptosis còn thể hiện ở sự giảm nồng độ tỷ lệ Bax/Bcl-2 (p<0,01).

Angiotensin II làm tăng quá trình apoptosis ở tế bào nội mạc mạch vành thông qua sự kích hoạt CASP 3 là một protein thuộc họ caspase (Cysteine aspartic acid protease) và làm tăng Protein kinase C trong tế bào làm tế bào bắt đầu quá trình apoptosis [19]. Trong nghiên cứu PERTINENT thì nồng độ angiotensin II trước khi điều trị với perindopril cao hơn nhóm chứng (15,8±7,7pg/ml so với 10,8±3,4pg/ml), và nồng độ bradykinin thấp hơn nhóm chứng (18,3±3,5pg/ml so với 12,4±6,0pg/ml). Sau 1 năm điều trị với perindopril thì nồng độ agiotensin II giảm 27% và tăng nồng độ bradykinin lên 17% (p<0,05) (biểu đồ 5). Khi bắt đầu nghiên cứu nồng độ TNFa trong cả hai nhóm bệnh nhân có bệnh mạch vành được điều trị với perindopril và nhóm chứng như nhau, nhưng sau khi điều trị với perindopril trong 1 năm thì nồng độ TNFa ở nhóm có bệnh mạch vành được điều trị với perindopril  giảm 13%, trong khi đó nhóm không được điều trị với perindopril nồng độ  TNFa có khuynh hướng tăng lên (p< 0,05) (biểu đồ 6). Nồng độ von Willebrand factor (vWf : là sản phẩm tiền động máu của nội mạc mạch máu và là dấu ấn sinh học phản ánh chức năng nội mạc mạch máu) giảm xuống đáng kể có ý nghĩa thống kê sau 1 năm điều trị với perindopril 8mg/ngày (p<0,001) (biểu đồ 7). Trong nghiên cứu EUROPA thì nồng độ vWf  là yếu tố tiên đoán biến cố tim mạch độc lập khi thử máu trước nghiên cứu: những bệnh nhân có nồng độ vWf cao thì khả năng xẩy ra biến cố tim mạch nhiều hơn những bệnh nhân có nồng độ vWf thấp (biểu đồ 8)[20].

Như vậy qua nghiên cứu PERTINENT cho thấy perindopril làm giảm đáng kể quá trình apoptosis tế bào nội mạc mạch vành, giảm phản ứng viêm, tăng nồng độ NO, do đó làm giảm đáng kể biến chứng của bệnh lý động mạch vành (giảm tỷ lệ tử vong, tỷ lệ NMCT tử vong và không tử vong).

VAI_TRO_PERINDOPRIL-h4

Biểu đồ 3: hoạt tính của eNO tăng lên trong nhóm BN được điều trị với perindopril sau 1 năm (từ 2,4 U/mg lên 3,3U/mg)( p<0,05)

VAI_TRO_PERINDOPRIL-h5

VAI_TRO_PERINDOPRIL-h6

VAI_TRO_PERINDOPRIL-h7

VAI_TRO_PERINDOPRIL-h8

VAI_TRO_PERINDOPRIL-h9

Angiotensin II làm tăng quá trình apoptosis ở tế bào nội mạc mạch vành thông qua sự kích hoạt CASP 3 và làm tăng Protein kinase C trong tế bào làm tế bào. Đồng thời khi tăng nồng độ angiotensin II trong máu tác động lên tiếp nhận thể AT-1, dẫn đến hoạt hóa chuỗi phản ứng NADH/NAD(P)H trong tế bào nội mạc [23]. NAD(P)H oxidase là men liên kết với màng tế bào làm chuyển 1 electron của NADH hoặc NAD(P)H trong tế bào đến phân tử Oxy: NAD(P)H + 2O 2gNAD(P)+ + H+ + 2O– Khi Superoxide được sản xuất ra quá nhiều, dẫn đến tình trạng quá tải superoxide và gọi là “Stress oxy hóa” (stress oxidative). Stress oxy hóa làm thay đổi DNA của nhân tế bào, oxy hóa Lipid và Cholesterol, thay đổi cấu trúc của một số protein, và kích hoạt các tế bào kết dính mạch máu, phân tử kết dính tế bào và phân tử hấp dẫn monocyte (ICAM-1, VCAM-1, MCP-1), làm tăng phản ứng viêm. Những thay đổi khi tăng quá trình apoptosis và tăng Superoxide  do angiotensin II dẫn đến hình thành mảng xơ vữa động mạch [19]. Thuốc ức chế men chuyển làm giảm angiotensin II, do đó làm giảm quá trình apoptosis, và stress oxy hóa. Tuy nhiên các thuốc ức chế men chuyển có làm giảm quá trình apoptosis nội mạc mạch máu như nhau không? Tác giả Ceconi nghiên cứu tác dụng của 5 thuốc ức chế men chuyển  khác nhau lên tốc độ apoptosis tế bào nội mạc mạch vành in vitro và in vivo: tác giả Ceconi nuôi cấy tế bào nội mạc tĩnh mạch rốn người với 5 loại thốc ức chế men chuyển enalapril, perindopril, quinapril, ramipril, and trandolapril (nồng độ từ 5 × 108 to 106M), đồng thời tiêm 5 loại thuốc ức chế men chuyển trên vào chuột mà trước đó các con chuột đã bị làm tăng quá trình apoptosis bằng endotoxic lipopolysaccharides của  Escherichia coli. Sau khi chích endotoxic lipopolysaccharides của  Escherichia coli: nhóm chuột bị chích endotoxic lipopolysaccharides của  Escherichia coli có tỷ lệ apoptosis tế bào nội mạc ở động mạch chủ là 10,7%, cao hơn nhiều so với nhóm chứng là 0,8% (p<0,001). Sau đó nhóm chuột có endotoxic lipopolysaccharides của  Escherichia coli được chích 5 loại thuốc ức chế men chuyển trong 1 tuần: kết quả cho thấy perindopril có tác dụng làm giảm quá trình apoptosis tế bào nội mạc động mạch chủ chuột nhiều hơn ramipril, quinapril, trandolapril, enalapril. Tỷ lệ tế bào nội mạc động mạch chủ chuột bị apoptosis chỉ còn 4,5% khi chích perindopril so với 7,5% ở nhóm chích ramipril (p<0,05). Tỷ lệ tế bào nội mạc bị apoptosis khi chích quinapril, trandolapril, enalapril gần bằng nhau (8,8%; 9,5%; 10%) và cao hơn có ý nghĩa thống kê so với perindopril (p<0,001) (biểu đồ 8)[21].

VAI_TRO_PERINDOPRIL-h10

Tác giả  Roberto Ferrari tại trung tâm nghiên cứu Tim mạch và Đại học Ferrara-Brescia – Ý nhận thấy các thuốc ức chế men chuyển perindopril, quinapril và ramipril tan trong mỡ do đó có ái lực mạnh với men chuyển trong mô tế bào nội mạc mạch máu hơn các thuốc ức chế men chuyển khác như enalapril, fosinopril, captopril tan trong nước. Do có ái lực mạnh mà perindopril, quinapril, ramipril tác dụng ức chế men chuyển tốt hơn, làm giảm quá trình apoptosis tốt hơn các thuốc ức chế men chuyển có ái lực yếu (biểu đồ 9) [22]

VAI_TRO_PERINDOPRIL-h11

Phân tử men chuyển có 2 cơ chất và 2 vị trí tác dụng: một vị trí có tác dụng chuyển angiotensin I thành angiotensin II, một vị trí làm bất hoạt bradykinin. Các thuốc ức chế men chuyển thường có ái lực ở vị trí tác dụng bradykinin mạch hơn vị trí tác dụng với angiotensin I: do đó khi thuốc tác dụng thì thuốc ức chế men chuyển giúp ngăn thoái giáng Bradykinin, sau đó mới ngăn chuyển angiotensin I thành angiotensin II.  Bradykinin làm tăng Nitric Oxide và prostacyclin, prostaglandin  E2: làm dãn mạch, làm giảm phản ứng viêm, giảm kết tập tiểu cầu và có tác dụng bảo vệ lớp nội mạc mạch máu [7]. Claudio Ceconi tại khoa Tim mạch Đại học Ferrare-Ý nghiên cứu so sánh ái lực của 5 loại thuốc ức chế men chuyển (enalapril, perindopril, quinapril, ramipril,và trandolapril) lên 2 vị trí tác dụng của men chuyển. Kết quả tác giả nhận thấy perindopril có ái lực mạnh nhất với vị trí gắn bradykinin và angiotensin I nhiều nhất và tỷ lệ ái lực bradykinin/angiotensin I cao nhất, sau đó đến ramipril, quinapril, trandolapril, sau cùng là enalapril. Do ái lực với các vị trí tác dụng lên men chuyển tốt nhất và có tỷ lệ tác dụng lên Bradykinin/angiotensin hài hòa nhất mà perindopril có tác dụng cải thiện chức năng nội mạc và ngừa biến cố  tim mạch tốt nhất trên những bệnh nhân bị bệnh mạch vành (biểu đồ 10)[23]

VAI_TRO_PERINDOPRIL-h12

Các nghiên cứu cho thấy perindopril có nhiều ích lợi nhất trong  các loại thuốc ức chế men chuyển trong việc làm giảm quá trình apoptosis của tế bào nội mạch mạch máu trên những bệnh nhân bị bệnh lý mạch vành. Vậy các thuốc ức chế thụ thể angiotensin II có tác dụng như perindopril không? Để trả lới câu hỏi trên, tác giả Thumbull F. đã tiến hành thống kê sổ bộ trên 26 nghiên cứu về thuốc ức chế men chuyển và thuốc ức chế thụ thể angiotensin II bao gồm 146.838 bệnh nhân. Thống kê sổ bộ phân tích thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc ức chế thụ thể angiotensin II ảnh hưởng đến các biền cố tim mạch như: tai biến mạch máu não, biến cố mạch vành (tử vong, NMCT tử vong hoặc không tử vong), và suy tim. Về bệnh lý mạch vành thống kê sơ bộ cho thấy thuốc ức chế men chuyển làm giảm tỷ lệ bệnh nhân bị biến cố tim mạch do mạch vành (tử vong, NMCT tử vong hoặc không tử vong) 9% và sự giảm tỷ lệ biến cố tim mạch trên những bệnh nhân mạch vành độc lập với huyết áp. Trong khi đó thuốc ức chế thụ thể angiotensin II không làm giảm có ý nghĩa các biến cố tim mạch do mạch vành. Sự khác biệt giữa tác dụng giảm biến cố tim mạch do mạch vành giữa thuốc ức chế men chuyển và thuốc ức chế thụ thể angiotensin II có ý nghĩa thống kê (p=0,002) (biểu đồ 11)[24].

VAI_TRO_PERINDOPRIL-h13

Trong bệnh lý mạch vành thì ngoài việc làm giảm quá trình apoptosis, cải thiện chức năng nội mạc, giảm phản ứng viêm, thì việc sửa chữa những tế bào nội mạc bị chết theo chương trình (apoptosis) đóng một vai trò rất quan trọng. Sau khi sinh, tiền tế bào nội mạc được sinh ra ở tủy xương và được đưa đến tạo tế bào nội mạc mới thay thế tế bào nội mạc mạch máu chết theo chương trình, do đó giúp ngăn ngừa diễn tiến tạo mãng xơ vữa động mạch, cải thiện chức năng nội mạc mạch máu (Hình 3) [25-27]. Trong máu: tiền tế bào nội mạc được vận chuyển rất ít, chỉ chiếm khoảng 0,01% các tế bào máu, tuy nhiên lại đóng vai trò rất quan trọng trong việc tái tạo những chỗ trống trong lòng nội mạc do tế bào bị apoptosis [28,29]. Tiền tế bào nội mạc được tăng sản xuất trong tủy xương và đưa vào trong máu dưới một loạt các kích thích như yếu tố tăng sinh mạch máu (angiogenic growth factors), các chemokines, cytokines khi nội mạc mạch máu bị tổn thương [30]. Yếu tố kích thích GM-CSF (Granulocyte macrophage-colony stimulating factor) làm các tế bào tiền nội mạc đưa đến chỗ nội mạc mạch máu tổn thương. Các yếu tố SDF-1 (stromal-derived factor), yếu tố tăng trưởng tế bào nội mạc (vascular endothelial growth factor -VEGF) làm các tiền tế bào nội mạc kết dính dễ dàng vào lớp nội mạc mạch máu. Khi kết dính vào tế bào nội mạc mạch máu, các tiền tế bào nội mạc kích thích các tế bào nội mạc đã hiện diện tại lớp nội mạc và tăng trưởng thành tế bào nội mạc trưởng thành để thay thế các tế bào nội mạc chết [31,32]. Dong You, C Cochain, Silvestre JS, tại trung tâm nghiên cứu tim mạch Đại học Paris 7 và khoa tế bào-di truyền Bệnh viện Đại học Erasmus-Hà Lan, nghiên cứu tác dụng của perindopril lên quá trình apoptosis nội mạc mạch máu. Các tác giả nhận thấy perindopril làm tăng số lượng tiền tế bào nội mạc mạch máu và làm tế bào đơn nhân trong tủy xương phát triển thành tiền tế bào mạch máu, do đó giúp sửa chữa những tế bào nội mạc chết tốt hơn [33,34].

VAI_TRO_PERINDOPRIL-h14

Hình 3: Tiền tế bào nội mạc được sinh ra ở tủy xương và được đưa đến tạo tế bào nội mạc mới thay thế tế bào nội mạc mạch máu chết theo chương trình

III. KẾT LUẬN

Tế bào nội mạc chết theo chương trình nhiều hơn quá trình tái tạo và rối loạn chức năng nội mạc mạch vành là nguyên nhân chính dẫn đến tạo nên mãng xơ vữa động mạch, từ đó làm hẹp mạch vành, gây nên bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ, có thể biến chứng NMCT. Thuốc ức chế men chuyển làm giảm quá trình apoptosis tế bào nội mạc, giảm phản ứng viêm, làm tăng Bradykinin, tăng sản xuất NO, do đó làm giảm quá trình hình thành mãng xơ vữa động mạch. Nhiều nghiên cứu chứng minh thuốc ức chế men chuyển có tác dụng làm giảm các biến cố tim mạch, sự giảm này độc lập với tác dụng hạ huyết áp của thuốc.  Perindopril có ái lực mạch nhất với men chuyển nội mạc, tác dụng hài hòa nhất với tiếp nhận thể bradykinin và angiotensin, do đó có tác dụng tốt nhất làm giảm quá trình apoptosis của tế bào nội mạc và làm giảm rối loạn chức năng nội mạc tốt hơn các thuốc ức chế men chuyển khác. Perindopril có tác dụng làm sản xuất nhiều tiền tế bào nội mạc, giúp có thể sửa chữa những tế bào nội mạch đã chết theo chương trình. Do đó trong bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ, ngoài các thuốc kinh điển như ức chế bêta, statin, ức chế kết tập tiểu cầu, nitrat, thì thuốc ức chế men chuyển giúp làm giảm quá trình xơ vữa động mạch, giảm tỷ lệ NMCT, tử vong. Trong các thuốc ức chế men chuyển thì nhiều nghiên cứu cho thấy perindopril tỏ ra hữu hiệu hơn cả trong phòng ngừa biến cố tim mạch.

TÀI LIỆU THAM KHẢO:

1.  Cardiovascular Disease Statistics of American Heart Association 2006. http://grfw.org/.

2.  GS.TS.BS. Phạm Gia Khải. Khuyến cáo 2008 về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa. Nhà xuất bản y học – Chi nhánh TP.HCM -2008. T.1-26.

3.  Gryglewski  RJ,  Palmer  RMJ,  Moncada  S.  Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium derived relaxing factor. Nature (1986); 320: 454-460.

4.  Rubanyi  GM, Vanhoutte  PM. Superoxide anions  and hyperoxia inactive endothelium derived relaxing factor. Am J Physiol (1986); 250: H822-H827.

5.  Braunwal’s heart disease. Atherosclerate cardiovascular disease. Seven Edition. Elsevier saunders 2005: 113 – 1139.

6.  Human Physiology, Silverthorn (Pearson Benjamin Cummings 2004)

7.  Lionel H. Opie. Drugs for the Heart. Elsevier, 7th Edition: P112-159.

8.  Ferreira SH. A  Bradykinin-otentiating factor ( BPF ) present in venom of Bothrops Jararca. Br J Pharmacol chemother. 1965 feb;24:163-169.

9.    Cushman DW, Ondetti MA. History of the designe of Captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme. Hypertension; 1991-vol 17(4): 589-592.

10.  Pitt B, O’Neill B, Feldman R. The QUinapril Ischemic Event Trial (QUIET): evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function. Am J Cardiol. 2001 Dec 1;88(11):1348.

11.  Bosch J. Extended follow-up of the ramipril component of the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE-TOO). Presented at the ESC Congress 2003; August 30-September 3, 2003; Vienna, Austria. Clinical Trial Update III Hypertension/Prevention, Presentation #3711.

12.  Lonn E. Extended follow-up of the vitamin E component of the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE-TOO). Presented at the ESC Congress 2003; August 30-September 3, 2003; Vienna, Austria. Clinical Trial Update III Hypertension/Prevention, Presentation #3712.

13.  Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153.

14.  The HOPE study investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. (2000); 342:154-160.

15.  The  EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). The Lancet, September 2003; Volume 362, Issue 9386, Pages 782 – 788.

16.  Scientific Committee of the PERTINENT Sub-Study. PERTINENT- PERindopril-Thrombosis, Inflammation, Endothelial Dysfunction and Neurohormonal Activation Trial: a Sub-Study of the EUROPA Study. Cardiovasc Drugs Ther 2003; 17:83-91.

17.  Dimmelers, Rippmann V. Angiotensin II induces Apptosis of Human endothelial cells. Circulation reseach, (1997); 81: 970. 976.

18.  Li D, Yang B, Phillips MI. Proapoptotic effects of ANG II in human conronary endothelial cells: role of AT 1 receptor and PKC activation. Am J physiol (1999 Mar); 276 (3pt2): 4786 – 92.

19.  Đỗ Quang Huân.Cao huyết áp và bệnh xơ vữa động mạch. Chuyên đề tim mach học. Nhà xuất bản Y Học, tháng 08,2010, t 43-48.

20.  Claudio Ceconi , Kim M. Fox , William J. Remme. ACE inhibition with perindopril and endothelial function. Results of a substudy of the EUROPA study: PERTINENT. Cardiovascular Research 73 (2007) 237-246.

21.  C. Ceconi, G. Francolini, D. Bastianon, Differences in the Effect of Angiotensin-converting Enzyme Inhibitors on the Rate of Endothelial Cell Apoptosis: In Vitro and In Vivo Studies. Cardiovascular Drugs and Therapy Volume 21, Number 6, 423-429

22.  Roberto Ferrari. Preserving bradykinin or blocking angiotensin II:

the cardiovascular dilemma. Dialogues in Cardiovascular Medicine – Vol 9 . No. 2 . (2004),71-89

23.  Claudio Ceconi, Gloria Francolini, Adriana Olivares. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have different selectivity for bradykinin binding sites of human somatic ACE. European Journal of Pharmacology; Volume 577, Issues 1-3, (December 2007), Pages 1-6

24.  Blood pressure-dependent and independent effects of agents that inhibit the renin-angiotensin system. Journal of Hypertension: (May 2007) – Volume 25 – Issue 5 – p 951-958.

25.  Annette Schmidt, Klara Brixius, Wilhelm Bloch. Endothelial Precursor Cell Migration During Vasculogenesis. Circ. Res. (2007);101;125-136

26.  Umemura T, Higashi Y Endothelial progenitor cells, therapeutic target for cardiovascular diseases. J Pharmacol Sci (2008), 108:1-6

27.  Wassmann S, Werner N, Czech T, Nickenig G (2006) Improvement of endothelial function by systemic transfusion of vascular progenitor cells. Circ Res 99:E74-E83

28.  Werner N, Junk S, Laufs U, Link A, Walenta K, Bohm M,Nickenig G (2003) Intravenous transfusion of endothelial progenitor cells reduces neointima formation after vascular injury. Circ Res 93:e17-e24

29.  Khoo C, Pozzilli P, Alison M (2008) Endothelial progenitor cells and their potential therapeutic applications. Regen Med 3:863-876

30.  Takahashi T, Kalka C, Masuda H. (1999) Ischemia- and Cytokine-induced mobilization of bone marrow-derived endothelial progenitor cells for neovascularization. Nat Med 5:434-438

31.  Semenza GL (2006) Development of novel therapeutic strategies that target HIF-1. Expert Opin Ther Targets 10:267-280

32.  Natália António & Rosa Fernandes & Noela Rodriguez-Losada. Stimulation of endothelial progenitor cells: a new putative effect of several cardiovascular drugs. Eur J Clin Pharmacol (2010) 66:219-230.

33.  Real C, Caiado F, Dias S (2008) Endothelial progenitors in vascular repair and angiogenesis: how many are needed and what to do? Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets 8:185-193

34. You D, Cochain C, Loinard C, Vilar J, Mees B, Duriez M, Levy BI, Silvestre J-S (2008) Combination of the angiotensin-converting enzyme inhibitor perindopril and the diuretic indapamide activate postnatal vasculogenesis in spontaneously hypertensive rats. J Pharmacol Exp Ther 325:766-773.