Tối ưu hóa tác dụng chống tăng áp của thuốc chẹn thụ thể Angiotensin II với liệu pháp phối hợp thuốc lợi tiểu Thiazid: Tập trung vào Irbesartan/Hydrochlorothiazid

0
275
Angiotensin-h4Bối cảnh: Các hướng dẫn dựa vào chứng cứ để điều trị tăng huyết áp nay đã được xác định rõ. Các nghiên cứu cho thấy hơn 60% số bệnh nhân tăng huyết áp sẽ cần dùng từ hai thuốc trở lên để đạt được đích điều trị hiện hành.

J. M. Flack
Bộ môn Nội, Đại học Wayne và Trung tâm Y khoa Detroit, Detroit, MI, Hoa Kỳ

TÓM TẮT

Bối cảnh: Các hướng dẫn dựa vào chứng cứ để điều trị tăng huyết áp nay đã được xác định rõ. Các nghiên cứu cho thấy hơn 60% số bệnh nhân tăng huyết áp sẽ cần dùng từ hai thuốc trở lên để đạt được đích điều trị hiện hành.

Bàn luận: Liệu pháp phối hợp được hướng dẫn JNC-7 khuyến dùng làm điều trị đầu tay đối với bệnh nhân có huyết áp (HA) cao hơn 20 mmHg so với HA tâm thu đích hoặc cao hơn 10 mmHg so với HA tâm trương đích, trong khi Hiệp hội Quốc tế về Tăng huyết áp ở Người Da đen khuyên dùng liệu pháp phối hợp khi HA vượt quá trị số đích >15/10 mmHg. Hướng dẫn hiện hành của Hội Tăng huyết áp châu Âu-Hội Tim mạch châu Âu cũng khuyên dùng liệu pháp phối hợp liều thấp làm điều trị đầu tay. Hơn nữa, JNC-7 khuyến nghị rằng nên dùng một thuốc lợi tiểu loại thiazid như một thành phần của liệu pháp phối hợp. Hiện có các phối hợp thiazid/lợi tiểu cho nhiều nhóm thuốc chống tăng áp khác nhau, bao gồm thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC), thuốc chẹn thụ thể angiotensin (CTTA), thuốc chẹn bêta và các thuốc có tác dụng trung ương. Bài này tập trung vào các dữ liệu lâm sàng khảo sát sự phối hợp một thuốc CTTA, irbesartan, với thuốc lợi tiểu hydrochlorothiazid (HCTZ).

Kết luận: Những số liệu này chỉ ra rằng phối hợp CTTA/HCTZ có hoạt lực lớn hơn và có đặc tính tác dụng phụ tương tự như đơn liệu pháp CTTA và là một phương pháp có hiệu quả cao để đạt HA đích bằng cách dùng một chiên lược điều trị hạ thấp HA rất hữu hiệu, được dung nạp tốt và giảm thiểu các tác dụng chuyển hóa của thuốc lợi tiểu.

Mở đầu

Gần 29% dân số người lớn ở Hoa Kỳ, ước tính khoảng 58,4 triệu người, mắc bệnh tăng huyết áp, (1). Trên thế giới, có đến 1 tỉ người bị tăng huyết áp, với khoảng 7,1 trường hợp tử vong mỗi năm có thể qui cho bệnh này (2). Tỉ lệ lưu hành của tăng huyết áp tăng lên khi cao tuổi đến độ hơn phân nửa số người ở độ tuổi 60-69 và ba phần tư số người từ 70 tuổi trở lên bị mắc bệnh (2). Là một yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh tim mạch, đột quỵ, bẹnh võng mạc, và suy thận, tăng huyết áp có ý nghĩa to lớn về mặt sức khỏe công cộng toàn cầu, và sự thách thức phải đạt được việc kiểm soát huyết áp (HA) hữu hiệu có tầm quan trọng ngày càng tăng khi dân số khắp thế giới già đi.

Tích cực duy trì đích HA là cơ sở của việc đề phòng các kết cục bất lợi lâu dài của tăng huyết áp. Sự liên kết giữa điều trị hiệu quả và tức thời đã được gợi ý qua các kết quả của nghiên cứu VALUE, vốn được thiết kế để so sánh xuất độ của biến chứng và tử vong tim mạch khi đạt được cùng một mức kiểm soát HA bằng cách dùng các phác đồ điều trị dựa trên thuốc chẹn thụ thể angiotensin (CTTA) valsartan hoặc thuốc chẹn kênh calci (CKC) amlodipin (3). Nhưng thật ra HA được kiểm soát nhanh hơn và ở một mức độ hơi nhỉnh ở nhánh amlodipin trong những tháng đầu nghiên cứu, và sự khác biệt này có tương quan với một xuất độ nhồi máu cơ tim cao hơn một cách có ý nghĩa và một xu hướng thiên về xuất độ đột quỵ cao hơn ở nhóm valsartan, tức nhóm mà HA được kiểm soát kém hiệu quả hơn (3). Mối quan hệ thời gian của số tai biến dôi ra ở nhóm valsartan so với nhóm amlodipin có thể được giải thích hợp lý nhất bằng sự khác biệt giữa các nhóm về HA, vốn chênh lệch cao nhất trong năm đầu. Tính chung, 63% tổng số đột quỵ thặng dư xảy ra trong 6 tháng đầu, và 76% xảy ra khi kết thúc năm thứ nhất (3,4). Cỏ thể giải thích những số liệu này khi chứng minh rằng tốc độ đạt đích HA là quan trọng, tuy nhiên cũng rất có thể là việc bỏ đở liệu pháp chống tăng áp của bệnh nhân tăng huyết áp nặng nhưng ổn định, rồi sau đó họ được phân lô ngẫu nhiên dùng liệu pháp đơn trị để sớm kiểm soát HA theo cách khác, đã góp phần vào tỉ lệ tai biến cao hơn trong thời gian đầu của nghiên cứu VALUE ở nhánh điều trị valsartan so với nhánh amlodipin. Mặc dù vậy, sức ỳ trị liệu góp phần làm chậm kiểm soát HA đạt trị số đích và góp phần đáng kể vào sự tăng nhẹ nguy cơ các tai biến liên quan đến HA ngay cả trong một thời gian ngắn hạn.

Trong khi việc đạt đích HA là mục tiêu hệ trọng nhất của điều trị chống tăng áp, các lý do khác cũng có tầm quan trọng cơ bản. Một trong những lý do then chốt là sự kiểm soát HA phải được duy trì suốt 24 giờ. Các thuốc chống tăng áp tác dụng dài đem lại sự kiểm soát HA 24 giờ khi dùng một liều duy nhất mỗi ngày, đồng thời làm giảm bớt sự gia tăng HA vào sáng sớm (5). Thuốc chống tăng áp tác dụng dài dùng mỗi ngày một lần cũng đem lại sự bảo vệ lớn hơn chống tăng HA sau khi bỏ sót một vài liều ở những bệnh nhân thỉnh thoảng quên uống thuốc. Các phác đồ điều trị phải được thiết kế để hỗ trợ sự gắn bó với điều trị lâu dài. Về mặt này, vấn đề giáo dục bệnh nhân và mối quan hệ thầy thuốc-bệnh nhân là hết sức quan trọng (6). Khi xem xét lựa chọn thuốc, điều quan trọng là nên kê toa liều dùng đơn giản nhất có thể có (7). Một số nghiên cứu nhận thấy các phác đồ dùng thuốc mỗi ngày một lần kết hợp với sự tuân trị tốt hơn so với phác đồ dùng thuốc mỗi ngày hai lần (8). Trong khuôn khổ liệu pháp phối hợp, các phối hợp liều cố định chỉ dùng một viên thuốc duy nhất mỗi ngày cho phép duy trì lâu dài sự đơn giản của điều trị, giảm bớt số thuốc toàn bộ mà bệnh nhân phải uống. Khả năng được dung nạp cũng rất quan trọng đối với sự gắn bó điều trị (7). Mặc dù tăng huyết áp thường được xem là không có triệu chứng, nhưng có những bằng chứng vững vàng gợi ý rằng giả định này là không đúng (9,10). Việc sử dụng những thuốc chống tăng áp ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống có thể đặc biệt gây rắc rối cho nhiều bệnh nhân bị tăng huyết áp không biến chứng. Điều này có thể dẫn đến việc ngưng điều trị (11). Thật vậy, trong một nghiên cứu số tai biến bất lợi kết hợp với liệu pháp chống tăng áp, chứ không phải mức giảm HA đạt được, được nhận thấy là có tương quan trực tiếp với những thay đổi trong chất lượng cuộc sống (12). Tóm lại, điều trị phải có hiệu quả, nhanh chóng và tích cực đạt HA đích, và mức HA này phải được duy trì suốt ngày và suốt đêm. Ngoài ra, các phác đồ điều trị chống tăng áp phải đơn giản, tiện lợi và được dung nạp tốt, và bệnh nhân phải được hỗ trợ một cách thích hợp để duy trì sự gắn bó lâu dài với điều trị. Rõ ràng, liệu pháp phối hợp có thể giúp đạt được tất cả những mục tiêu mong muốn này.

Đạt đích HA với liệu pháp phối hợp

Hơn hai phần ba số người bị tăng huyết áp sẽ cần dùng từ hai thuốc chống tăng áp trở lên, được chọn từ những nhóm thuốc khác nhau, để đạt đích HA của họ (13,14). Chẳng hạn, trong nghiên cứu ALLHAT, 60% số bệnh nhân có HA được kiểm soát còn <140/90 mmHg đã dùng ³2 thuốc, trong khi chỉ có 30% được kiểm soát với một thuốc (14). Trong nghiên cứu HOT (Hypertension Optimal Treatment), chỉ 37% số bệnh nhân đạt HA tâm trương đích < 90 mmHg với liệu pháp đơn trị (15). Số liệu lâm sàng cho thấy bệnh nhân có bệnh tiểu đường hoặc bệnh thận sẽ cần điều trị chống tăng áp mạnh hơn để đạt đích HA của họ, dù rằng có thấp hơn. Theo đó, những bệnh nhân tăng huyết áp này sẽ cần trung bình là 2,6 đến 4,3 loại thuốc chống tăng áp khác nhau để đạt đích HA dưới 130/80 mmHg (16). Các hướng dẫn của  JNC-7 và của Hội Tăng huyết áp châu Âu-Hội Tim mạch châu Âu năm 2003 đều thừa nhận rằng liệu pháp phối hợp có thể cần thiết, và thật ra JNC-7 khuyên dùng liệu pháp phối hợp đầu tay cho những bệnh nhân có HA cao hơn 20 mmHg so với đích HA tâm thu hoặc cao hơn 10 mmHg so với đích HA tâm trương (2,17). Bản hướng dẫn về tăng huyết áp của Hội Tăng huyết áp Quốc tế ở Người da đen (ISHIB) gợi ý sử dụng liệu pháp phối hợp khi HA cao hơn 15 mmHg so với đích HA tâm thu và/hoặc cao hơn 10 mmHg so với đích HA tâm trương (16).

JNC-7 khuyến nghị rằng liệu pháp phối hợp bao gồm một thuốc lợi tiểu thiazid thường nên dùng làm liệu pháp đầu tay đối với tăng huyết áp giai đoạn 2 cũng như đối với bệnh nhân có các chỉ định rõ rệt (2). Theo đó, bài này tập trung vào liệu pháp phối hợp dựa vào  hydrochlorothiazid (HCTZ), đặc biệt trong việc phối hợp với thuốc CTTA. Tuy vậy, nên nhớ rằng các liệu pháp phối hợp không có thiazid cũng là một lựa chọn điều trị, vì phối hợp một thuốc CKC với một thuốc ƯCMC hoặc một thuốc CTTA cũng làm giảm HA một cách rất hữu hiệu (18,19). Tương tự, thiazid cũng có thể phối hợp với một loạt các thuốc khác ngoài thuốc CTTA, bao gồm thuốc chẹn bêta, các thuốc có tác động trung ương và thuốc ƯCMC (20-22). Mỗi phối hợp này có thể thích hợp cho những bệnh nhân chọn lọc và nên xem xét sử dụng thích hợp cho từng trường hợp một.

Thuốc CTTA: tiềm năng lâm sàng và sự phối hợp với hydrochlorothiazid

Các thuốc chẹn thụ thể angiotensin (CTTA) đã được nhiều người biết là có hiệu quả hạ thấp HA và đặc tính tác dụng phụ như giả dược trên bệnh nhân tăng huyết áp. Những nghiên cứu kết cục gần đây ở người bệnh tăng huyết áp có nguy cơ cao cho thấy thuốc CTTA đem lại sự bảo vệ tim mạch-thận vượt ra khỏi những gì có thể hoàn toàn qui cho tác dụng hạ áp đơn thuần. Trên bệnh nhân tăng huyết áp có dày thất trái trên ECG, xuất độ đột quỵ được nhận thấy ở nhánh điều trị losartan (CTTA) thấp hơn so với nhánh atenolol (thuốc chẹn bêta) mặc dù đạt được mức hạ áp hầu như y hệt nhau khi đo bằng huyết áp kế bao quấn (23). Liệu pháp dựa vào losartan cũng được chứng minh là ưu việt hơn một phác đồ điều trị không chứa thuốc ƯCMC hoặc thuốc CTTA trong việc làm chậm sự mất dần chức năng thận ở bệnh nhân có bệnh thận tiểu đường (24). Irbesartan cho thấy có tác dụng bảo vệ chống sự mất dần chức năng thận và suy tim ứ huyết cũng như làm giảm protein-niệu nhiều hơn so với amlodipin, hoặc một phác đồ điều trị dựa vào giả dược (không có thuốc ƯCMC, CTTA hoặc CKC) ở bệnh nhân tăng huyết áp có bệnh thận tiểu đường (25,26). Valsartan được chứng minh là cải thiện các kết cục trong suy tim và và sau nhồi máu cơ tim (27,28), trong khi candesartan làm giảm xuất độ đột quỵ và bảo vệ chống tử vong và tai biến tim mạch ở bệnh nhân suy tim (29-32). Thuốc CTTA cũng làm giảm xuất độ bệnh tiểu đường mới khởi phát (33) và rung nhĩ (34).

Angiotensin-h1

Hình 1. Tỉ lệ của (A) tổng số tác dụng phụ, (B) tổng số bỏ trị, và (C) tổng số bỏ trị do tác dụng phụ trong các nhóm dùng valsartan 160 mg cộng với hydrochlorothiazid 12,5 mg (V + HCTZ12,5), valsartan 160 mg cộng với HCTZ 25 mg (V + HCTZ2S) và amlodipin 10 mg (A10) (44)

Tuy có những lợi ích đó, nhưng các nhóm thuốc chống tăng áp khác giống CTTA không đem lại sự kiểm soát HA đầy đủ ở nhiều bệnh nhân khi được dùng đơn độc. Thật vậy, thuốc CTTA, tương tự như thuốc ƯCMC, có đường cong liều lượng-đáp ứng gần như dẹt gợi ý rằng việc chỉnh liều thuốc đơn trị chỉ đem lại nhũng lợi ích hạn chế. Điều này đã được chứng minh trong một tổng phân tích gộp gồm 43 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên với losartan, valsartan, irbesartan và candesartan khi được dùng ở các liều khuyến nghị để điều trị tăng huyết áp (35). Việc tăng liều CTTA đơn trị chỉ làm cho HA tâm trương giảm thêm một mức khiêm tốn so với liều CTTA khởi trị. Tuy nhiên, vấn đề đường cong liều lượng-đáp ứng gần như dẹt đã được giải quyết bằng cách phối hợp CTTA với thuốc lợi tiểu liều thấp, vốn tăng cường tác dụng làm giảm HA một cách có ý nghĩa..

Ngoài tác dụng phối hợp hạ áp đầy ấn tượng, việc sử dụng phối hợp thuốc CTTA và HCTZ đã vô hiệu hóa các tác dụng phụ tiềm năng của những thuốc này khi chúng được dùng đơn độc. Vì thuốc CTTA có xu hướng làm tăng nồng độ kali, điều này ít có khả năng trở thành vấn đề khi phối hợp với thuốc lợi tiểu (36). Tương tự, nhiều tác dụng phụ chuyển hóa không mong muốn của đơn liệu pháp thiazid, bao gồm hạ kali-máu, và tăng nồng độ acid uric, lipid trong huyết thanh và nồng độ glucose trong máu, đều giảm thiểu bằng cách dùng thêm thuốc CTTA (21, 23, 37, 38).

Những nhận xét về khả năng được dung nạp cũng ủng hộ việc sử dụng thuốc CTTA hơn là thuốc ƯCMC trong liệu pháp phối hợp. Chẳng hạn, trong nghiên cứu PREVAIL (Blood Pressure Reduction and Tolerability of Valsartan in Comparison With Lisinopril) gần đây, bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình được điều trị với phối hợp CTTA/HTCZ ít có khả năng gặp tác dụng phụ hơn bệnh nhân được điều trị với phối hợp ƯCMC/HTCZ (5,1% so với 10,7%, p = 0,001). Ho khan do thuốc cũng hay xảy ra hơn ở bệnh nhân dùng thuốc ƯCMC (7,2%) so với bệnh nhân dùng thuốc CTTA (1,0%) (39). Phù mạch, một tai biến bất lợi nghiêm trọng có thể đe dọa tính mạng (40), ít xảy ra như là một tác dụng phụ của thuốc CTTA, như đã được chứng minh trong các nghiên cứu LIFE và VALUE (22,23). Tăng kali-máu ít gặp với thuốc CTTA hơn so với thuốc ƯCMC ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận (41). Những ưu điểm về khả năng dung nạp này phải được cân nhắc so sánh với giá cả có thể thấp hơn của thuốc ƯCMC generic, vốn là một phối hợp thay thế sinh động với HCTZ đối với bệnh nhân có thể dung nạp điều trị dài hạn.

Các phối hợp liều thấp của HCTZ và CTTA đem lại sự kiểm soát HA hữu hiệu, đơn giản, tích cực và được dung nạp tốt và hiện đang nhanh chóng được thầy thuốc chấp nhận. Sự hữu dụng của các phối hợp CTTA/HCTZ trong tăng huyết áp nay đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng với phần lớn các thuốc CTTA (42-47). Gần đây, người ta đã thu được một số dữ liệu chi tiết nhất với valsartan. Trong một nghiên cứu mù đôi 24 tuần, đa trung tâm, trên 1088 bệnh nhân, các phối hợp liều cố định gồm valsartan 160 mg và HCTZ 15,5 hoặc 25 mg cho thấy làm giàm HA ở mức độ tương tự như amlodipin 10 mg (44). Tuy nhiên, tác dụng phụ lại ít gặp hơn với phối hợp CTTA/HCTZ và tỉ lệ ngưng điều trị do tác dụng phụ là 4,2% ở nhóm valsartan/HCTZ 12,5 mg, 3,5% ở nhóm valsartan/HCTZ 25 mg, và 18,2% ở nhóm amlodipin (Hình 1). Những lợi ích của valsartan về tác dụng hạ áp và khả năng được dung nạp này cũng được báo cáo là bền vững lâu dài trong một nghiên cứu công khai tên thuốc gần đây trên 1346 bệnh nhân với valsartan, các mức giảm HA bền vững được nhận thấy trong 1 năm, với mức giảm HA trung bình là 24,7/16,6 mmHg ở bệnh nhân dùng valsartan 320 mg/HCTZ 25 mg (48). Hơn nữa, xuất độ hạ kali-máu cũng giảm có ý nghĩa so với đơn liệu pháp HCTZ.

Phần dưới đây sẽ điểm lại số liệu của một thuốc CTTA tiêu biểu khác, irbesartan, để khảo sát chi tiết hơn về tiềm năng lâm sàng của chiên lược phối hợp CTTA/HCTZ.

Các nghiên cứu với irbesartan/HCTZ

Độ an toàn và tác dụng hạ áp của phối hợp irbesartan cộng với HCTZ, uống mỗi ngày một lần, ở bệnh nhân tăng huyết áp đã được khảo sát trong một số thử nghiệm lâm sàng (Bảng 1). Phối hợp irbesartan/HCTZ được nghiên cứu bằng cách dùng nhiều liều lượng khác nhau của mỗi thuốc thành phần hoặc dùng liều cố định trong một viên duy nhất. Trong một nghiên cứu, bệnh nhân tăng huyết áp không đáp ứng với điều trị 4 tuần bằng HCTZ 25 mg được tiếp tục dùng HCTZ và được phân lô ngẫu nhiên để dùng irbesartan hoặc giả dược giống hệt trong 12 tuần (49). Ban đầu, irbesartan được dùng với liều 75 mg, rồi tăng gấp đôi thành 150 mg sau 6 tuần ở những bệnh nhân có HA tâm trương ³ 90 mmHg. Huyết áp giảm ngay một có ý nghĩa trong vòng 2 tuần sau khi thêm irbesartan. Hơn nữa, đến tuần 12, tỉ lệ bệnh nhân được bình thường hóa ở nhóm irbesartan/HCTZ (67%) nhiều hơn một cách so với nhóm giả dược/HCTZ (29%).

Angiotensin-h2

Độ an toàn và tác dụng chống tăng áp dài hạn của irbesartan/HCTZ cũng đã được chứng minh (50). Những bệnh nhân tăng huyết áp tham gia hai nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi với irbesartan đơn độc, HCTZ đơn độc, irbesartan/HCTZ hoặc giả dược, được dùng irbesartan 75 mg/HCTZ 12,5 mg mỗi ngày một lần, rồi tăng lên 150 mg/HCTZ 12,5 mg và nếu cần là irbesartan 300 mg/HCTZ 25 mg cho đến khi đạt được đích HA. Nếu cần, có thể dùng thêm các liệu pháp bổ trợ. Từ tháng thứ 2 đến 12, tỉ lệ bình thường hóa đao động từ 75% đến 85% và tổng tỉ lệ người có đáp ứng dao động từ 81% đến 91%, trong khi tỉ lệ bệnh nhân đạt được HA đích là 65-75%. Ở tất cả các thời điểm, phần lớn bệnh nhân (>87%) chỉ dùng mỗi irbesartan/HCTZ. Không có báo cáo nào về tác dụng phụ nghiêm trọng liên quan đến thuốc nghiên cứu.

Một nghiên cứu khác sử dụng thiết kế giai thừa 4 × 4 hoặc thiết kế ‘ma trận’ để đánh giá irbesartan và HCTZ ở những khoảng liều tương ứng của chúng trên bệnh nhân tăng huyết áp từ nhẹ đến trung bình (45). Tổng cộng có 683 bệnh nhân được phân lô ngẫu nhiên để dùng thuốc mỗi ngày một lần với một trong 16 phối liều cố định, mù đôi, khác nhau gồm irbesartan (0, 37,5, 100 và 300 mg) và HCTZ (0, 6,25, 12,5 và 25  mg). Mức thay đổi trung bình so với ban đầu của HA tâm trương đáy dao động từ -3,5 mmHg đối với giả dược, -7,1 đến -10,2 mmHg đối với các nhóm đơn trị irbesartan, -5,1 đến -8,3 mmHg đối với các nhóm đơn trị HCTZ và -8,1 đến -15,0 mmHg đối với các nhóm dùng liệu pháp phối hợp. Quan trọng hơn, phối hợp irbesartan cộng HCTZ còn làm HA giảm thêm, trong đó có ít nhất một phối hợp làm HA giảm nhiều hơn mức dự kiến của phối hợp hai thuốc (p < 0,001). Hơn nữa, như các nghiên cứu thuốc CTTA khác, irbesartan có xu hướng cải thiện những bất thường sinh hóa liên quan đến liều dùng đi kèm với HCTZ đơn độc. Không thấy các tác dụng phụ liên quan liêu dùng, và xuất độ tác dụng phụ và tỉ lệ ngưng thuốc tương tự nhau giữa các nhóm điều trị. Các tác giả kết luận rằng phối hợp HCTZ ở những liều lên đến 25 mg và irbesartan ở những liều lên đến 300 mg tỏ ra an toàn và làm giảm HA theo kiểu phụ thuộc liều dùng.

Bệnh nhân khó trị và tăng huyết áp nặng

Phối hợp CTTA và HCTZ được báo cáo là có hiệu quả trên bệnh nhân khó trị và tăng huyết áp nặng đối với một số thuốc CTTA, bao gồm losartan, candesartan, telmisartan và eprosartan (55-58). Một phối hợp liều cao cố định gồm irbesartan 300 mg/HCTZ 25 mg dùng mỗi ngày một lần cũng có hiệu quả và được dung nạp tốt ở bệnh nhân tăng huyết áp trước đó không được kiểm soát (59). Ngoài việc làm giảm rõ rệt HA lâm sàng lẫn HA theo dõi liên tục 24 giờ, 12 tuần điều trị còn bảo toàn đặc tính diễn biến HA trong ngày, được chứng minh qua các tỉ số đáy/đỉnh và chỉ số êm (smoothness index) của HA tâm thu lẫn HA tâm trương (Hình 2). Không thấy những thay đổi chuyển hóa ở những liều này, và không có bệnh nhân mào bỏ cuộc nghiên cứu vì các tác dụng phụ liên quan đến điều trị.

Angiotensin-h3

Hình 2. So sánh tác dụng chống tăng áp của irbesartan/HCTZ (150/12,5 mg) và valsartan/HCTZ (80/12,5 mg) trên bệnh nhân tăng huyết áp: nghiên cứu COSIMA (52)

Nghiên cứu INCLUSIVE (IrbesartaN/ HCTZ bLood pressUre reductionS in dIVErse populations) là một nghiên cứu đa trung tâm, tiền cứu, công khai tên thuốc, một nhánh để đánh giá hiệu quả hạ áp và độ an toàn của phối hợp liều cố định irbesartan và HCTZ, ở liều thấp (150 mg/12,5 mg) rồi kế tiếp là liều cao (300 mg/25 mg), mỗi liều dùng trong 8 tuần. Mỗi phối hợp irbesartan và HCTZ được dùng dưới dạng một viên duy nhất. Điều trị được áp dụng cho hơn 800 bệnh nhân tăng huyết áp khó trị bao gồm những người cao tuổi, người Mỹ gốc Phi, người gốc Tây Ban Nha, bệnh nhân tiểu đường týp 2 và bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa (60). Tính chung, 77% số bệnh nhân kiểm soát được HA tâm thu, và 83% kiểm soát được HA tâm trương sau 8-16 tuần điều trị. Mức thay đổi trung bình của HA tâm trương từ lúc ban đầu đến khi kết thúc điều trị là -10,4 ± 8,7 mmHg (p < 0,001) và mức thay đổi trung bình của HA tâm thu là -21,5 ± 14,3 mmHg (p < 0,001). Phân tích sâu thêm cho thấy 96% số bệnh nhân cao tuổi đạt được sự kiểm soát HA tâm trương, 73% kiểm soát được HA tâm thu. Hơn 70% số người cao tuổi, người Mỹ gốc Phi, người gốc Tây Ban Nha/Latin, bệnh nhân có hội chứng chuyển hóa, cả nam lẫn nữ, đạt được sự kiểm soát HA tâm thu lẫn tâm trương (60). Liệu pháp phối hợp được dung nạp tốt và kết quả nhất quán trên nhiều quần thể bệnh nhân khác nhau.

Irbesartan cũng đã được khảo sát trên bệnh nhân tăng huyết áp nặng. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi với 737 bệnh nhân tăng huyết áp nặng, có 468 bệnh nhân được cho dùng irbesartan/HCTZ liều cố định 150/ 12,5 mg trong 1 tuần rồi tăng lên liều 300/25 mg trong 6 tuần nữa (61). 269 bệnh nhân còn lại được dùng liệu pháp đơn trị irbesartan 150 mg rồi tăng liều lên 300 mg. Đến tuần 5, tỉ lệ bệnh nhân đạt kết điểm chính HA tâm thu khi ngồi < 90 mmHg ở nhóm liệu pháp phối hợp nhiều hơn một cách có ý nghĩa (47,2% so với 33,2%; p =0,0005). Ở tuần 5 cũng có nhiều bệnh nhân hơn đạt được mục tiêu JNC-7 là <140/90 mmHg (34,6% so với 19,2%; p<0,0001). Quan trọng hơn, tốc độ đạt được sự kiểm soát HA ở nhóm irbesartan cũng nhanh hơn một cách có ý nghĩa (Hình 3). Những tác dụng này đạt được mà không có thêm tác dụng phụ.

Angiotensin-h4

Hình 3. Tỉ lệ % số bệnh nhân đạt HA tâm trương khi ngồi <90 mmHg trong thời gian điều trị mù đôi 7 tuần với liệu pháp phối hợp irbesartan/HCTZ so với liệu pháp irbesartan đơn độc (61)

Các nghiên cứu so sánh

Hiệu quả hạ áp thay đổi của thuốc CTTA dùng trong liệu pháp đơn trị đã được nhiều báo cáo nói đến. Chẳng hạn, irbesartan ở liều khởi trị 150 mg được báo cáo là làm giảm HA hữu hiệu hơn valsartan ở liều khởi trị ban đầu là 80 mg (51). Tuy nhiên, những khác biệt được báo cáo giữa các thuốc CTTA thường phản ánh những khác biệt do liều dùng được chọn trong nghiên cứu. Trong khi hoạt lực của từng thuốc cá biệt trong nhóm CTTA thật ra có thể khác nhau, nhưng với liều lượng thích hợp thì tác dụng chống tăng áp của chúng đa phần là tương tự  nhau. Sau khi có kết quả của nghiên cứu VALUE, những liều cao hơn của valsartan ngày càng được dùng nhiều hơn, và liều khởi trị 160 mg nay được xem là thích hợp hơn liều 80 mg được dùng trong phần lớn các nghiên cứu so sánh đã công bố từ trước đến nay.

Những khác biệt tương tự trong hiệu quả hạ áp đã được báo cáo trong điều kiện phối hợp liều cố định, mặc dù vẫn tồn tại những khó khăn như thề trong việc chọn liều. Nghiên cứu COSIMA (COmparative Study of efficacy of Irbesartan/HCTZ with valsartan/HCTZ using  home blood pressure Monitoring in the treAtment of mild-to-moderate hypertension) gần đây đã chứng minh hiệu quả hạ áp lớn hơn của phồi hợp liều cố định irbesartan 150 mg/HCTZ 12,5 mg so với phối hợp liều cố định valsartan 80 mg/HCTZ 12,5 mg trong một nghiên cứu 8 tuần trên 414 bệnh nhân tăng huyết áp không được kiểm soát khi dùng HCTZ (52), dù rằng với liều valsartan càng cao thì sự chênh lệch càng lớn.

Những khác biệt trong hiệu quả chống tăng áp giữa các phối hợp CTTA/HCTZ khác cũng đã được báo cáo. Chẳng hạn, trong một nghiên cứu 8 tuần gần đây ở 1066 bệnh nhân, telmisartan/HCTZ 80/25 mg cho thấy làm giảm HA tâm thu lẫn tâm trương ở một mức độ lớn hơn valsartan/HCTZ 160/25 mg (53). Tuy vậy, một lần nữa cần lưu ý rằng telmisartan được dùng ở liều tối đa hiện hành, trong khi đó liều tối đa của valsartan hiện nay là 320 mg. Trong một nghiên cứu nhỏ hơn ở 130 bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát được bằng đơn liệu pháp, việc dùng thêm HCTZ 12.5 mg vào valsartan 160 mg gần đây được báo cáo là làm cho HA giảm thêm nhiều hơn so với khi phối hợp với olmesartan 20 mg (54); tuy nhiên, vỉ hai thuốc CTTA được dùng ở liều khởi trị khác nhau, nên khó đánh giá những kết quả này.

Tóm lại, vẫn còn khó khăn khí xếp hạng các phối hợp CTTA/HCTZ xét về mặt hiệu quả hạ áp cơ bản, vì có tương đối ít nghiên cứu so sánh trực tiếp được thực hiện và đa số đã không so sánh các thuốc ở những liều tương đương nhau, và về mặt các kết điểm đã được nhất trí rộng rãi. Do đó, mục đích điều trị phải là chữa trị cho bệnh nhân đạt đích HA bất kể là dùng phối hợp CTTA/HCTZ nào, với việc tăng liều nhanh và dùng thêm một thuốc thứ ba khi cần thiết để đạt được mục tiêu này.

Irbesartan làm giảm albumin-niệu độc lập với tác dụng hạ áp

Nghiên cứu này làm nổi bật một đặc điểm hấp dẫn của liệu pháp chẹn thụ thể angiotensin. Đó là các đường cong liều lượng-đáp ứng đối với việc hạ áp và bảo vệ cơ quan đích không hoàn toàn giống nhau. Trong nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, đổi chéo này ở 52 bệnh nhân tăng huyết áp bị tiểu đường týp 2 và vi đạm niệu, tất cả đều được điều trị với bendroflumethiazid 5 mg/ngày, irbesartan cũng được dùng với liều 300, 600, và 900 mg/ngày (62). Sự bài tiết albumin trong nước tiểu được giảm thêm 15% nữa với irbesartan 900 mg/ngày so với các liều thấp hơn; HA tâm thu theo dõi liên tục lần lượt giảm được 8, 9, và 9 mmHg với các liều irbesartan cao dần. Những số liệu này cho thấy sự bảo vệ cơ quan đích tăng thêm với những liều irbesartan cao hơn liều được FDA công nhận đối với tăng huyết áp (300 mg/ngày) tỏ ra phân biệt với biên độ hạ áp.

Kết luận

Cần có các liệu pháp hữu hiệu, an toàn và đơn giản để điều trị tăng huyết áp đạt được đích HA đã khuyến nghị một cách nhanh chóng và nghiêm ngặt, nhưng phải có khả năng được dung nạp tốt và sự gắn bố lâu dài của bệnh nhân. Sử dụng liệu pháp phối hợp làm điều trị đầu tay sẽ giúp nhiều bệnh nhân nhanh chóng đạt được đích HA, và các phối hợp liều cố định là một phương tiện để dùng liều linh hoạt và đơn giản. Liệu pháp phối hợp sử dụng thuốc CTTA với HCTZ có hoạt lực lớn hơn và ít tác dụng phụ hơn đơn liệu pháp liều cao với mỗi thuốc, và có tiềm năng đem đến những lợi ích vượt ra ngoài lợi ích của tác dụng hạ áp đơn thuần, đặc biệt là trên bệnh nhân tăng huyết áp có nguy cơ cao. Kết quả của các nghiên cứu về irbesartan/HCTZ minh họa tiềm năng của liệu pháp CTTA/HCTZ như một điều trị khởi đầu ở bệnh nhân tăng huyết áp từ vừa đến nặng; ở bệnh nhân có bệnh ở giai đoạn 2 điều trị ấy cho phép đạt được các mục tiêu được qui định trong các hướng dẫn hiện hành một cách nhanh chóng và hiệu quả hơn.

Tài liệu tham khảo

1 Hajjar I, Kotchen TA. Trends in prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in the United States, 1988-2000. JAMA 2003; 290: 199-206.

2 National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. NIH Publication No. 04-5230, August 2004.

3 Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022-31.

4 Weber MA, Julius S, Kjeldsen SE et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive  treatment on clinical events in the VALUE trial. Lancet 2004; 363: 2049-51.

5 White WB. Cardiovascular risk and therapeutic intervention for the early morning surge in blood pressure and heart  rate. Blood Press Monit 2001; 6: 63-72.

6 Miller NH, Hill M, Kottke T, Ockene IS. The multilevel compliance challenge: recommendations for a call to action. A statement for healthcare professionals. Circulation 1997; 95: 1085-90

7 Samson-Fisher RW, Clover K. Compliance in the treatment of hypertension: a need for action. Am J Hypertens 1995; 8: S82-88.

8 Hansson L. Why don’t you do as I tell you? Compliance and antihypertensive regimens. Int J Clin Pract 2002; 56: 191-6.

9 Liebson PR, Grandits GA, Dianzumba S et al. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in the Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Circulation 1995; 91: 69-706.

10 Flack JM, Saunders E, Gradman A et al. Antihypertensive efficacy and safety of losartan alone and in combination  with hydrochlorothiazide in adult African-Americans with mild to moderate hypertension. Clin Ther 2001; 23: 1193-208.

11 Bloom BS. Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy. Clin Ther 1998; 20: 671-81.

12 Weir MR, Prisant LM, Papedemetriou V et al. Correlation of prior antihypertensive therapy, current therapy  (amlopidine, bisoprolol/HCTZ, enalapril), adverse events and blood pressure reduction with changes in quality of life. Am J Hypertens 1995; 4: 132A.

13 Black HR, Elliott WJ, Neaton JD et al. for the CONVINCE Research Group. Baseline characteristics and early  blood pressure control in the CONVINCE trial. Hypertension 2002; 37: 12-8.

14 Cushman WC, Ford CE, Cutler JA et al. ALLHAT Collaborative Research Group. Success and predictors of blood  pressure control in diverse North American settings: the antihypertensive and lipidlowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). J Clin Hypertens 2002; 4: 393-404.

15 Hanssen L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998; 351: 1755-62.

16 Douglas JG, Bakris GL, Epstein M et al. Management of high blood pressure in African Americans. Consensus statement of the Hypertension in African Americans Working Group of the International Society on Hypertension in Blacks. Arch Intern Med 2003; 163: 525-41.

17 European Society of Hypertension Practice. Practice Guidelines for Primary Care Physicians: 2003 ESH/ESC Hypertension Guidelines. J Hypertens 2003; 21: 1011-53.

18 Dahlof B, Sever PS, Poulter NR et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of  amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicenter randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.

19 Saito I, Saruta T. Controlled release nifedipine and valsartan combination therapy in patients with essential hypertension: the adalat CR and valsartan cost-effectiveness combination (ADVANCEcombi) study. Hypertens Res 2006; 29: 789-96.

20 Zanchetti A, Parati G, Malacco E. Zofenopril plus hydrochlorothiazide: combination therapy for the treatment of mild to moderate hypertension. Drugs 2006; 66: 1107-15.

21 Chrysant SG, Chrysant C, Trus J, Hitchcock A. Antihypertensive effectiveness of amlodipine in combination with hydrochlorothiazide. Am J Hypertens 1989; 2: 537-41.

22 Frei M, Kuster L, Gardosch Krosigk von Koch HF, Kuppers H. Moxonidine and hydrochlorothiazide in combination: a synergistic antihypertensive effect. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 24 (Suppl. 1): S25-8.

23 Lindholm LH, Ibsen H, Dahlo¨f B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the  Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 1004-10.

24 Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861-9.

25 Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic  nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870-8.

26 Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-60.

27 Cohn JN, Tognoni G, for the Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667-75.

28 Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003; 349: 1893-906.

29 Papademetriou V, Farsang C, Elmfeldt D et al. Stroke prevention with the angiotensin II type 1-receptor blocker  candesartan in elderly patients with isolated systolic hypertension: the Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1175-80.

30 Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362: 777-81.

31 Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced  left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362: 772-6.

32 McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and  reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the Charm-Added trial. Lancet 2003; 362: 767-71.

33 Kjeldsen SE, Julius S, Mancia G et al. Effects of valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes  in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial. J Hypertens 2006; 24: 1405-12.

34 Wachtell K, Lehto M, Gerdts E et al. Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and  subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 712-9.

35 Conlin PR, Spence JD, Williams B et al. Angiotensin II antagonists for hypertension: are there differences in  efficacy? Am J Hypertens 2000; 13: 418-26.

36 Kjeldsen SE, Os I, H#ieggen A et al. Fixed dose combinations in the management of hypertension. Defining the place of angiotensin receptor antagonists and hydrochlorothiazide. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5: 17-22.

37 Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: Results of the antihypertensive treatment and lipid profile in a North of Sweden efficacy evaluation (ALPINE) study. J Hypertens 2003; 21: 1563-74.

38 Hoiggen A, Alderman MH, Kjeldsen SE et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the  IFE study. Kidney Int 2004; 65: 1041-9.

39 Malacco E, Sanronastaso M, Varý’ NA et al. Comparison of valsartan 160 mg with lisinopril 20 mg, given as monotherapy or in combination with a diuretic, for the treatment of hypertension: the blood pressure reduction and tolerability of valsartan in comparison with lisinopril (PREVAIL) study. Clin Ther 2004; 26: 855-65.

40 Lo´ pez-Sendo´n J, Swedberg K, McMurray J et al. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. The Taskforce on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 1454-70.

41 Bakris GL, Siomos M, Richardson D et al. ACE inhibition or angiotensin receptor blockade: impact on potassium in  renal failure. VAL-K study. Kidney Int 2000; 58: 2084-92.

42 Melian EB, Jarvis B. Candesartan cilexetil plus hydrochlorothiazide combination: a review of its use in hypertension. Drugs 2002; 62: 787-816.

43 Wellington K, Faulds DM. Valsartan hydrochlorothiazide: a review of its pharmacology, therapeutic efficacy and place and place in the management of hypertension. Drugs 2002; 62: 1983-2005.

44 Ruilope LM, Malacco E, Khder Y et al. Efficacy and tolerability of combination therapy with valsartan plus  hydrochlorothiazide compared with amlodipine monotherapy in hypertensive patients with other cardiovascular risk factors: the VAST study. Clin Ther 2005; 27: 578-87.

45 Kochar M, Guthrie R, Triscari J et al. Matrix study of irbesartan with hydrochlorothiazide in mild-to-moderate  hypertension. Am J Hypertens 1999; 12: 797-805.

46 McGill JB, Reilly PA. Telmisartan plus hydrochlorothiazide versus telmisartan or hydrochlorothiazide monotherapy in patients with mild to moderate hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial. Clin Ther 2001; 23: 833-50.

47 Chrysant SG, Weber MA, Wang AC, Hinman DJ. Evaluation of antihypertensive therapy with the combination of olmesartan medoxmil and hydrochlorothiazide. Am J Hypertens 2004; 17: 252-9.

48 Pool JL, Glazer R, Weinberger M et al. Comparison of valsartan/ hydrochlorothiazide combination therapy at doses up to 320/ 25 mg versus monotherapy: A double-blind, placebo-controlled study followed by long-term combination therapy in hypertensive adults. Clin Ther 2007; 29: 61-73.

49 Rosenstock J, Rossi L, Lin CS et al. The effects of irbesartan added to hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension in patients non-responsive to hydrochlorothiazide alone. J Clin Pharm Ther 1998; 23: 433-40.

50 Raskin P, Guthrie R, Flack J et al. The long-term antihypertensive activity and tolerability of irbesartan with  hydrochlorothiazide. J Hum Hypertens 1999; 13: 683-7.

51 Mancia G, Korlipara K, van Rossum P et al. An ambulatory blood pressure monitoring study of the comparative antihypertensive efficacy of two angiotensin II receptor antagonists, irbesartan and valsartan. Blood Press Monit 2002; 7: 135-42.

52 Bobrie G, Delonca J, Moulin C et al. for the COSIMA Investigators. A home blood pressure monitoring study comparing the antihypertensive efficacy of two angiotensin II receptor antagonist fixed combinations. Am J Hypertens 2005; 18: 1482-8.

53 White WB, Punzi HA, Murwin D et al. Effects of the angiotensin II receptor blockers telmisartan vs. valsartan in combination with hydrochlorothiazide 25 mg once daily for the treatment of hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2006; 8: 626-33.

54 Fogari R, Zoppi A, Mugellini A et al. Hydrochlorothiazide added to valsartan is more effective than when added to lmesartan in reducing blood pressure in moderately hypertensive patients inadequately controlled by monotherapy. Adv Ther 2006; 23: 680-95.

55 Oparil S, Aurup P, Snavely D, Goldberg A. Efficacy and safety of losartan/hydrochlorothiazide in patients with severe hypertension. Am J Cardiol 2001; 87: 721-6.

56 Bonner G, Fuchs W. Fixed combination of candesartan with hydrochlorothiazide in patients with severe primary hypertension. Curr Med Res Opin 2004; 20: 597-602.

57 Neutel JM, Smith DH, Reilly PA. The efficacy and safety of telmisartan compared to enalapril in patients with severe hypertension. Int J Clin Pract 1999; 53: 175-8.

58 Sega R. Efficacy and safety of eprosartan in severe hypertension. Blood Press 1999; 8: 114-21.

59 Coca A, Calvo C, Sobrino J et al. Once-daily fixed-combination irbesartan 300 mg/hydrochlorothiazide 25 mg and circadian blood pressure profile in patients with essential hypertension. Clin Ther 2003; 25: 2849-64.

60 Neutel JM, Saunders E, Bakris GL et al. The efficacy and safety of low- and high-dose fixed combinations of irbesartan/hydrochlorothiazide in patients with uncontrolled systolic blood pressure on monotherapy: the INCLUSIVE trial. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005; 7: 578-86.

61 Neutel JM, Franklin SS, Oparil S et al. Efficacy and safety of irbesartan/ HCTZ combination therapy as initial  treatment for rapid control of severe hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2006; 8: 850-7.

62 Rossing K, Mischak H, Parving HH, et al. Impact of diabetic nephropathy and angiotensin II receptor blockade on urinary polypeptide patterns. Kidney Int 2005; 68: 193-205.