Thuốc lợi tiểu Thiazide Like / chẹn kênh Canxi: Phối hợp chính trong điều trị tăng huyết áp

Những điểm chính:

Nguy cơ tim mạch tồn dư vẫn còn khá cao trên các bệnh nhân tăng huyết áp đã được kiểm soát đầy đủ bằng các thuốc ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone, gợi ý chúng ta phải xem xét có luôn luôn cần thiết ức chế hoạt tính renin huyết tương và có nên cân nhắc đến các phối hợp khác đã được các guidelines chấp thuận một cách thường quy.

Tác giả: M. E. Safar, J. Blacher

Người dịch: BS.Mai Quốc Dũng – Khoa Nội Tim mạch – Viện Tim Tp.HCM

Người hiệu đính: TS. BS. Nguyễn Thị Mỹ Hạnh – Khoa Nhịp Tim học  – Bệnh viện Nhân Dân 115

Đã có đủ chứng cứ ủng hộ việc sử dụng dài hạn các phối hợp lợi tiểu/ chẹn kênh canxi.

Đặc biệt, viên phối hợp indapamide SR/ amlodipine có thể có hiệu quả đặc biệt tốt trong kiểm soát huyết áp tâm thu, áp lực mạch và giảm nguy cơ tim mạch.

Tóm tắt:Trong những năm gầy đây, chiến lược điều trị tăng huyết áp thường chú trọng vào  các phối hợp gồm lợi tiểu có chứa và thuốc ức chế hệ renin- angiotensin- aldosterone như  thuốc ức chế men chuyển hay chẹn thụ thể angiotensin. Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng, một số lượng đáng kể bệnh nhân không đáp ứng hoàn toàn với những phối hợp điều trị này và nguy cơ tim mạch dài hạn giảm chưa đủ. Ngay cả khi kiểm soát được huyết áp với các chiến lược có dùng thuốc ức chế hệ renin- angiotensin- aldosterone, các bệnh nhân tăng huyết áp vẫn còn nguy cơ tim mạch tồn dư đặc biệt cao, do đó sử dụng các chiến lược điều trị mới là cần thiết. Như vậy, cần phải xem xét có luôn luôn cần thiết ức chế hoạt tính renin huyết tương và có nên cân nhắc đến các phối hợp khác đã được các guidelines chấp thuận một cách thường quy hay không.

Với bằng chứng dài hạn đầy đủ, các guidelines chính đã khuyến cáo phối hợp lợi tiểu/ chẹn kênh canxi  là một phối hợp được ưu tiên chọn, tuy nhiên phối hợp này vẫn ít được kê toa ở những nơi chưa sẵn có. Phối hợp cố định liều Amlodipin/ indapamide phóng thích kéo dài là viên phối hợpdạng này có mặtđầu tiên. Cơ chế hoạt động có tính bổ sung của hai phân tử này được mong đợi đem đến hiệu quả hạ huyết áp tâm thu và áp lực mạch mạnh hơn và dài hạn hơn cũng như tiềm năng làm giảm các yếu tố nguy cơ tim mạch.

I. Lời giới thiệu

Điều tra nghiên cứu về sức khỏe và dinh dưỡng quốc gia (NHANES) trên tăng huyết áp người lớn ở Hoa Kỳ được công bố gần đây cho thấy tỷ lệ kiểm soát giữa năm 2001-2002 và 2009-2010 tăng từ 29% lên 47%  trên tất cả bệnh nhân tăng huyết áp và từ 45% lên 60% trên những bệnh nhân tăng huyết áp được điều trị [1]. Mặc dù những tiến bộ này có ý nghĩa quan trọng và tích cực với bệnh nhân và sức khỏe cộng đồng, những số liệu này cũng có nghĩa là 40% bệnh nhân tăng huyết áp được điều trị chưa đạt được huyết áp mục tiêu.Tỷ lệ  nàycó khả năng còn cao hơn trên những bệnh nhân  lớn tuổi, có bệnh kèm theo, và trên bệnh nhân gốc Phi hoặc Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha.[1-3]

            Huyết áp tâm thu đặc biệt khó kiểm soát. Một phân tích năm 2012 trên các nghiên cứu quan sát  tại Ý cho thấy trong 11 nghiên cứu được xem xét (N=158876), huyết áp tâm trương trung bình xấp xỉ 90mmHg, nhưng huyết áp tâm thu trung bình trong tất cả các nghiên cứu này  đều trên 140mmHg. Do tần suất tăng huyết áp tâm thu đạtđến 94% ở bệnh nhân tăng huyết áp sau 50 tuổi và huyết áp tâm trương  có khuynh hướng giảm liên tục theo tuổi [5],  việc phát triển  các chiến lược đặc biệt điều trị tăng huyết áp tâm thu trở nên vô cùng quan trọng. Hơn nữa, huyết áp tâm thu có tương quan mạnh với những nguy cơ  và các biến cố tim mạch [6]; và áp lực mạch, là sự chênh lệch giữa huyết áp tâm thu và tâm trương cũng có khuynh hướng tăng theo tuổi và được chứng minh là yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập [7,8]. Thông số áp lực mạch do đó trở nên rất quan trọng bởi vì mục tiêu điều trị không nên chỉ là hạ huyết áp tâm thu  mà còn là tránh hạ huyết áp tâm trương nhiều.

Việc phát triển các chiến lược điều trị tăng huyết áp đã gặp phải những vấn đề khó khăn. Những chiến lược dựa trên thuốc thụ thể alpha hầu như đã biến mất do gặp nhiều  tác dụng phụ, chủ yếu là hạ huyết áp tư thế đứng. Điều trị tăng huyết với thuốc chẹn beta còn được sử dụng rộng rãi nhưng chủ yếu trong phòng ngừa thiếu máu cục bộ  cơ tim [10]. Trong những năm gần đây, do tầm quan trọng của hệ renin angiotensin aldosterone (RAAS) và do những cơ chế sinh lý bệnh của tăng huyết áp liên quan đến renin và mạch máu thận, điều trị chủ yếu tập trung vào phối hợp trong đócó ít nhất một thuốc ức chế RAAS. Tuy nhiên, chẹn kép RAAS không được lựa chọn do khả năng gây những biến chứng [11]. Vì vậy phối hợp một thuốc ức chế RAAS với một thuốc có  tác động lên natri niệu như thuốc chẹn kênh canxi hoặc thuốc lợi tiểu trở nên phổ biến. Trên thực tế, cách tiếp cận này rất hạn chế do có khá nhiều bệnh nhân đáp ứng kém với chẹn RAAS [12,13] và những bệnh nhân được điều trị với phối hợp này vẫn còn nguy cơ tim mạch tồn dư đáng kể.

Các guidelines khuyến cáo nên xem xét tất cả các lựa chọn điều trị [9,10].  Ví dụ, phối hợp lợi tiểu/ chẹn kênh canxi nằm trong danh sách các phối hợp được ưu tiên trong guidelines mới của châu Âu do các phối hợp này được nghiên cứu nhiều trong những  thử nghiệm lâm sàng chuyên biệt[10].  Phác đồ điều trị tăng huyết áp mới của ACC/AHA/CDC cũng khuyến cáo dùng phối hợp thiazide/ chẹn kênh canxi cho những bệnh nhân chưa kiểm soát được huyết áp với đơn trị liệu và là lựa chọn hàng đầu cho các bệnh nhân  tăng huyết áp giai đoạn 2[14]. Tuy nhiên, phối hợp này chưa được sử dụng đúng mức trong điều trị thường quy tăng huyết áp [12].

Trong bài điểm báo này, mục đích của chúng tôi là giới thiệu những chứng cứ cho thấy phối hợp lợi tiểu/ chẹn kênh canxi đem lại hiệu quả hạ huyết áp tâm thu và áp lực mạch tốt, dễ dung nạp khi điều trị dài hạn. Bài phân tích này dựa trên cơ sở tìm kiếm những dữ liệu đã được công bố trên Pubmed. Chúng tôi muốn tìm (1) những nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên đánh giá hiệu quả trên kết cục tim mạch của phối hợp lợi tiểu và chẹn kênh canxi: (2) bằng chứng của giảm kết cục tim mạch với indapamide và amlodipine (3) bằng chứng của hạ huyết áp khi dùng indapamide và amlodipine. Việc chú ý đặc biệt vào indapamide và amlodipine là do mới đây dạng viên phối hợp indapamide phóng thích kéo dài /amlodipine,viên phối hợpcố định liều lợi tiểu /chẹn kênh canxi đầu tiên trên thị trường, đã được chấp thuận.

2. Phối hợp lợi tiểu/ chẹn kênh canxi: một thay thế cho thuốc ức chế hệ Renin Angiotensin Aldosterone

Có  một lượng lớn các bệnh nhân không đáp ứng với  nhữngphối hợp có thuốc ức chế RAAS [12]. Ví dụ, trong nghiên cứu LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension;; N=9195) chỉ 48% bệnh nhânkiểm soát được huyết áp với chiến lược losartan / thiazide [15]. Do còn nhiều điều cần tìm hiểu về sinh lý bệnh của tăng huyết áp nên quan trọng là phải cân nhắc xem  liệu có luôn cần thiết ức chế  hoạt tính Renin huyết tương. Trong trường hợp bệnh nhân tăng huyết áp có renin thấp, việc giảm thêm renin thông qua ức chế RAAS có thể không hữu ích. Những bệnh nhân thiếu  natri, ví dụ như những bệnh nhân dùng lợi tiểu, cũng có thể tăng nguy cơ bị các biến cố tim mạch nếu dùng ức chế RAAS và có thể  hưởng lợi ích từ chiến lược điều trị khác [16].

2.1 Bệnh nhân tăng huyết áp có renin thấp:

Tăng huyết áp renin thấp tương đối phổ biến, được cho là chiếm khoảng 30% bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát. Những bệnh nhân có renin thấp được cho là sẽ có lợi khi dùng những hợp chất như lợi tiểu vàchẹn kênh canxi có tác dụng lợi tiểu và ít khả năng gây tăng renin phản ứng [17]. Ý kiến này được ủng hộ bởi dữ liệu từ những nghiên cứu cho thấy rằng những bệnh nhân có mức renin ban đầu thấp đáp ứng với điều trị lợi tiểu hoặc chẹn kênh canxi tốt hơn chẹn thụ thể angiotensin hoặc chẹn beta [18,19]

Dân số tăng huyết áp lớn tuổi và da đen với renin thấp chiếm tỉ lệ cao đã được chứng minh đáp ứng tốt nhất với lợi tiểu và chẹn kênh canxi [2]. Những bằng chứng này quan sát được ở Hoa Kỳ và châu Âu. Như trong phân tích dưới nhóm của nghiên cứu ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) trên bệnh nhân da đen, huyết áp tâm thu giảm nhiều hơn khi điều trị bằng chlorthalidone so với Lisinopril (-7.7 vs -2.5mmHg trong năm đầu điều trị) [20]. Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân lớn tuổi chưa được điều trị tăng huyết áp trước đó (n=66),lợi tiểu thiazide HCTZ và chẹn kênh canxi dihydropyridine (amlodipine và felodipine) có hiệu quả hạ huyết áp tâm thu tốt hơn ức chế men chuyển và chẹn beta (-13và -15 vs 8 và 5mmHg tương ứng) [21]

2.2 Phối hợp lợi tiểu/ chẹn kênh canxi

Vì hầu hết những bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát được bằng đơn trị liệu, phối hợplợi tiểu với chẹn kênh canxi  có thể là một lựa chọn đáng giá. Bằng chứng khá mạnh đã được công bố ủng hộ sự phối hợp này. Bốn thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng đánh giá hiệu quả củaphối hợp lợi tiểu /chẹn kênh canxi trên huyết áp và kết cục tim mạch dài hạn[22-25]. Trong mọi thử nghiệm, phối hợp này giúp cải thiện đáng kể các kết cục lâm sàng như giảm đáng kể cácbiến cố tim mạch, mạch vành và mạch  máu não (bảng 1). [22-25]. Hơn nữa, trorng thử nghiệm FEVER (Felodipine Event Reduction) phối hợp này giúp giảm đáng kể tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và do tim mạch, khuynh  hướng tương tự cũng thấy trong nghiên cứu ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis). Trong thử nghiệm VALUE, tỷsố chênh của tử vong do mọi nguyên nhân trong 6 tháng thấp hơn  có ý nghĩa ở nhóm dùng HCTZ/ chẹn kênh canxi. Trong thời gian theo dõi trung bình 4.2 năm tỷ lệ nhồi máu cơ tim cũng thấp hơn đáng kể ở nhánh dùng chẹn kên canxi / lợi tiểu (-16%). Mới đây, chiến lược phối hợp lợi tiểu /chẹn kênh canxi cũng được  xác nhận có hiệu quả tương đương nhóm telmisartan/ amlodipine trên tỷ lệ bệnh tật và tử vong ở  bệnh nhân lớn tuổi[26]. Do đó, phối hợp chẹn kênh canxi/ lợi tiểu có thể đem lại những lợi ích trên cả những điều trị có thuốc ức chế RAAS.

Bảng 1: Chứng cứ lâm sàng ủng hộ sử dụng phối hợp chẹn kênh canxi / lợi tiểu

a: HCTZ được dùng cho bệnh nhân nhưng không là mục tiêu

THA: tăng huyết áp, CCB: chẹn kênh canxi, BB: ức chế beta, S: khác biệt với ưu thế thiên về lợi tiểu/ chẹn kênh canxi, NS: khác biệt không ý nghĩa, NMCT: nhồi máu cơ tim, YTNCTM: yếu tố nguy cơ tim mạch, S-comp: khác biệt với ưu thế thiên về thuốc so sánh

3. Thuốc lợi tiểu và chẹn kênh canxi: phân tích những chiến lược và cơ chế bệnh sinh mới

3.1 Lợi tiểu dạng Thiazide (thiazide-like) đang thay thế lợi tiểu thiazide truyền thống (thiazide-type)

Mặc dù thiazide-type thường được kê toa nhưng năm 2001 Hội Tăng Huyết Áp Anh Quốc khuyến cáo nên dùng những thuốcThiazdes-like như indapamide và chlortalidone thay vì lợi tiểu Thiazdes truyền thống như HCTZ và bendroflumethiazide [9]. Khuyến cáo này dựa trên những dữ liệu về kết cục hiện có và dữ liệu mô tả về hiệu quả đa dạng và sự trung tính về mặtchuyển hóa.Chlortalidone và indapamide có thời gian tác dụng kéo dài hơn HCTZ, sự phân bố thể tích lớn hơn, và hiệu quả cao hơn trên kích thích thần kinh giao cảm, kết tập tiểu cầu do epinephrine, và ức chế carbonic anhydrase [27].Tuy nhiên, chlorthalidone cũng liên quan đến việc gia tăng đáng kể đường, triglycerides và acide uric. Những điều này có vẻ xảy ra thường xuyên hơn khi so sánh với indapamide, dù hiệu quả hạ huyết áp tối đa tương đương [28].

Hiệu quả trên tử vong cũng khác biệt đáng kể, HCTZ làm tăng tỷ lệ tử vong còn chlorthalidone và indapamide giúp giảm tỷ lệ tử vong khi so sánh với placebo [29,30]. Trong thử nghiệm MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial; n=12,866), điều trị HCTZ tăng 17%  tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và tăng 44%  tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành khi so với placebo [29]. Trong phối hợp với ức chế men chuyển, HCTZ cũng thua kém amlodipine trong việc giảm các tiêu chí chính gồm tử vong do tim mạch và các biến cố tim mạch [31]. Đối với indapamide, trong nghiên cứu HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial; N= 3845), phương thức điều trị dựa trên indapamide làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân 21% và tỷ lệ tử vong do tim mạch 23% so với placebo [30]. Dĩ nhiên, không thể so sánh những kết quả của MRFIT và HYVET do thiết kế và dân số khác nhau, và huyết áp tâm thu cơ bản trong thử nghiệm HYVET cao hơn trong thử nghiệm MRFIT.

3.2 Indapamide phóng thích chậm (SR), sulfonamide dạng thiazide

Indapamide SR là thuốc ái mỡ, có tác dụng lợi tiểu natri tuy nhẹ nhưng đáng kể, tăng hoạt động renin huyết tương được ghi nhận khi điều trị, nhưng không quan sát thấy những thay đổi trong sự trao đổi natri [32]. Tác động trên Kali rất yếu hoặc không  có ý nghĩa [33]. Điều trị với indapamide cũng làm giảm kháng lưc mạch ngoại biên và có hiệu quả dãn mạch trực tiếp trên mạch máu [32]. Hiệu quả lợi tiểu natri nhẹ cùng với tác dụng dãn mạch trực tiếp được cho là chi phối lên việc hạ áp của indapamide.

 Thêm vào đó, khi sử dụng trên bệnh nhân tăng huyết áp, indapamide cho thấy làm giảm chọn lọc huyết áp tâm thu, còn HCTZ không có hiệu quả này, nên có thể cải thiện độ cứng của những động mạch lớn [33]. Indapamide còn  được chứng minh làm tăng độ chun giãn động mạch, giảm đề kháng lực mạch máu ngoại biên, và làm giảm tải cho tim và áp lực mạch. [34, 35].Gầy đây, một nghiên cứu đã cho thấy rằng, trái với ức chế thụ thể angiotensin và chẹn kênh canxi, indapamide có thể làm tăng đáng kể sự khuếch đại của áp lực mạch trên bệnh nhân tăng huyết áp [36].Quan sát này gợi ý  một hiệu quả có lợi sớm.

Một nghiên cứu khác vừa được công bố trên chuột bị tăng huyết áp tự nhiên đưa ra giả thuyết hiệu quả hạ áp của indapamide có thể qua trung gian acide epoxyeicosatrienoic, chất này tăng lên trong thận đáp ứng với indapamide và có thể gián tiếp làmdãn mạch và lợi tiểu natri [37]. Sau 8 tuần điều trị, cả hai thuốc indapamide và THCTZ điều làm giảm đáng kể huyết áp tâm thu so với dung dịch muối, nhưng chỉ có indapamide điều hòa những thành phần của hệ thống men epoxy P450 của ty thể. Hơn nữa, indapamide làm tăng hoạt động của AMPc và Phosphokinase A trên vi mạch thận làm giảm stress oxy hóa và viêm trên vùng vỏ thận.

Hai đặc tính nổi trội khác của indapamide là chống oxy hóa và tác động trên glycoaminoglycans. So với THCTZ, indapamide cho thấy có đặc tính lọc sạch hiệu quả những anion gốc superoxide. Các tác giả nghiên cứu gợi ý rằng đặc tính này dẫn đến gia tăng bảo vệ tim và mạch máu chống lại những tổn thương do oxy hóa [38]. Những tác dụng của indapamide trên glycoaminoglycans cũng rất có giá trị.Trên những con chuột tăng huyết áp tự nhiên, chế độ ănchứa natri cao dài hạn cho thấy liên quan với việc giảm hyalorunan trong động mạch cảnh và tăng độ cứng thành động mạch chủ [39]. Cả hai quá trình này đều bị ngăn cản khi dùng indapamide.

Cơ chế hoạt động của indapamide phức tạp và còn đang được tiếp tục nghiên cứu. Những tác dụng kèm theo của indapamide sẽ không được nói đến trong bài này gồm điều chỉnh phản ứng của noradrenalin, phản ứng này thường cao bất thường trên bệnh nhân tăng huyết áp, và tăng tiết prostaglandin trên bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát [32].

3.3 Amlodipin, chẹn kênh canxi type L tác dụng kéo dài.

Các thuốc chẹn kênh canxi được chia nhóm theo cấu trúc phân tử. Nói chung các dẫn xuất phenylakylamines và benzodiazepines là những chất dãn mạch có tác dụng trên tim như giảm nhịp, trong khi dihydropyridines, như amlodipine, là những chất dãn mạch ngoại biên và không có bất kỳ tác dụng trực tiếp nào trên tim. Các guidelines đã nêu rõ thuốc chẹn kênh canxi dihydropiridine có thể đặc biệt hữu ích trên những bệnh nhân tăng huyết áp tâm thu và dạng viên dùng một lần trong ngày được khuyến khích hơn vì thời gian bán hủy của các thuốc dihydropiridine rất khác nhau [9,10].

            Amlodipine là thuốc chẹn kênh canxi type L thế hệ thứ ba có tác dụng kéo dài, ngăn dòng canxi đi qua màng tế bào vào trong tế bào cơ trơn mạch máu và gây giãn các động mạch nhỏ làm giảm huyết áp [40]. Hoạt động của renin tăng nhưng không  làm tăng thải natri đáng kể qua nước tiểu [41]. Amlodipine cũng gây phóng thích canxi làmức chế sự tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu, yếu tố chính trong bệnh sinh của xơ vữa [40]. Hơn nữa, amlodipine cũng cho thấy làm giảm tiến triển dày lên của lớp nội trung mạc động mạch cảnh và cơn đau thắt ngực trên những bệnh nhân bệnh mạch vành [42,43].

            Một khía cạnh quan  trọng của  sự ức chế canxi do amlodipine là cơ chế trung tâm của chẹn canxi. Tác động trên áp lực động mạch chủ trung tâm là nền tảng cho hiệu quả hạ áp của amlodipine và có thể là cholợi ích dài hạn trên biến cố tim mạch và chức năng thận [44]. Nghiên cứu CAFÉ (Conduit Artery Function Evaluation; N=2199)  cho thấy phương thức điều trị dựa trên amlodipine / ức chế men chuyển có hiệu quả trên huyết áp tâm thu và áp lực mạch cánh tay tương tự phương thức điều trị với ức chế beta/ lợi tiểu [44]. Tuy nhiên, hiệu quả hạ huyết áp tâm thu và áp lực mạch trung tâm lớn hơn ở nhóm điều trị dựa trên phương thức amlodipine /ức chế men chuyển so với phương thức ức chế beta / lợi tiểu.

            Cuối cùng,các hoạt động đa dạng của amlodipine không liên quan đến tác dụng trên canxi được ghi nhận bao gồm tăng Nitrite oxide nội mạc, tăng chống oxy hóa và điều hòa trạng thái lỏng của màng, sự lắng đọng cholesterol, và lắng đọng chất nền [40].

4. Phối hợp indapamide phóng thích kéo dài và amlodipine

Điều trị phối hợp indapamide SR và amlodipine thuộc loại phối hợp lợi tiểu/ chẹn kênh canxi được khuyến cáo sử dụng và được ủng hộ bởi nhiều dữ liệu rút ra từ nhiều năm kinh nghiệm với hai thuốc như là đơn trị liệu hoặc phối hợp. Cơ chế hoạt động có tính bổ sung gợi ý sự phối hợp này có thể đem đến hiệu quả giảm huyết áp và các nguy cơ tim mạch nhiều hơn và dài hạn hơn.

            4.1 Hạ huyết áp

Các thuốc điều trị tăng huyết áp thường được xem là có khả năng hạ áp tương đương nhau. Tuy nhiên, trong một phân tích gộp phân tích dữ liệu của 16 thuốc từ 80  thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng [45], hiệu quả của 8-12 tuần điều trị là rõ rệt nhất với indapamide SR và amlodipine, giúp hạ huyết áp tâm thu trung bình  lần lượt  là 22 và 16mmHg. Tuy nhiên, hiệu quả trên huyết áp tâm trương thì tương tự như các  thuốc khác. Đi kèm  vớinhững dữ liệu này là tỷ lệ kiểm soát huyết áp tâm thu cao. Chẳng hạn, trong nghiên cứu trên bệnh nhân lớn tuổi tăng huyết áp tâm thu đơn thuần (n=128), 84% trên bệnh nhân sử dụng indapamide và 80% sử dụng amlodipin đạt được sự kiểm soát huyết áp tâm thu [46].

            Hiệu quả hạ áp mạnh mẽ của phối hợp indapamide và amlodipine được chứng minh lần đầu tiên qua nghiên cứu dựa trên cộng đồng, nhãn mở NATIVE (N=2073). Bệnh nhân có tăng huyết áp nhẹ- trung bình được dùng indapamide SR trên nền điều trị với amlodipine (n=345) [47]. Kết quả điều trị, huyết áp tâm thu/ tâm trương giảm trung bình là 33/18mmHg và 84% bệnh nhân đạt được huyết áp tâm thu  mục tiêu [47]. Gần đây hơn, trong phân tích dưới nhóm của thử nghiệm NESTOR [48], được thực hiện trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 có vi đạm niệu kéo dài, điều trị với indapamide SR/ amlodipine 10mg (n=62) làm giảm huyết áp tâm thu / tâm trương được 26/12.5mmHg so với mức ban đầu (p < 0,001). Và tỷ lệ người đáp ứng (được định nghĩa khi huyết áp ≤ 140/90mmHg hoặc giảm huyết áp tâm thu 20mmHg huyết áp tâm trương 10mmHg) là 86%. Nhóm được điều trị với indapamide SR / amlodipine có huyết áp hạ nhiều hơn đáng kể so với nhóm được điều trị với enalapril/ amlodipine.

            Cuối cùng, biến thiên huyết áp giữa những lần khám và biến thiên huyết áp 24 giờ được biết như là những yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng có liên quan với tổn thương cơ quan đích, đột quỵ, và bệnh động mạch vành [49]. Amlodipine và indapamide là hai trong những thuốc đầu tiên được chứng minh làm giảm biến thiên huyết áp tâm thu [50,51]. Trong thử nghiệm X- CELLENT (N= 577) bệnh nhân tăng huyết áp được điều trị với amlodipine, indapamide SR, candesartan hoặc placebo trong 3 tháng [50]. Chỉ amlodipine và indapamide SR làm giảm biến thiến huyết áp tâm thu (hình 1).  Những tác dụng trên biến thiên huyết áp của hai thuốc này gợi ý rằng chúng có thể có tác dụng trên hệ thần kinh tự độngvà sự phối hợp hai thuốc này đặc biệt có ích trong việc kiểm soát huyết áp 24 giờ.

            4.2 Bảo vệ cơ quan đích và giảm nguy cơ kết cục xấu

Giảm tỷ lệ bệnh tật và tỷỳ lệ tử vong vẫn là mục tiêu tiên phát của điều trị. Indapamide và amlodipine đã được chứng minh giúp cải thiện kết cục về bệnh tật và tỷ lệ tử vong cũng như các thông số về tim và thận [52. 53] [33, 54]. Như trong một phân tích gộp gần đây trên những thử nghiệm về tỷ lệ bệnh tật và tử vong liên quan đến tăng huyết áp, hiệu quả của việc điều trị trên tỷ lệ tử vong chỉ thấy được ở 3 trong số 20 thử nghiệm được xét đến. Một điều thú vị rằng, trong cả ba thử nghiệm này, lợi ích trên tỷ lệ tử vong đều liên quan với những  phương thức điều trị dựa trên amlodipine hoặc indapamide [55].

Biểu đồ 1:Biến thiên huyết áp tâm thu sau 3 tháng điều trị tăng huyết áp [50] được đánh giá  bởi độ lệch chuẩn của số đo huyết áp tâm thu 24 giờ hoặc theo biến thiên  trung bình thật sự giữa những lần đọc. chỉ amlodipine và indapamide SR làm giảm biến thiên huyết áp có ý nghĩa, trong khi candesartan thì không.

Biểu đồ 2: Hiệu quả hạ áp trên dân số tăng huyết áp của viên phối hợp indapamide SR/amlodipine trong 45 ngày[62]. Trong thử nghiệm EFFICIENT (N=196), những bệnh nhân tăng huyết áp độ 2, 3 mới được chẩn đoán hoặc những bệnh nhân không kiểm soát được bằng đơn trị liệu amlodipine được điều trị với viên phối hợp indapamide SR/amlodipine trong 45 ngày. Huyết áp giảm 28.5/15.6mmHg so với ban đầu. Huyết áp giảm phụ thuộc vào độ nặng của tăng huyết áp với mức giảm 33.1/18.4 mmHg và 51.2 /20.3 mmHg tương ứng với tăng huyết áp độ 2 và 3.

Bảo vệ cơ quan đích cũng được ghi nhận trong một số thử nghiệm sử dụng indapamide hoặc amlodipine đơn trị liệu hoặc phối hợp (bảng 2) [30, 42, 43, 56, 57]. Indapamide làm giảm nguy cơ tiến triển đến suy tim (-64%, p< 0.001) và những biến cố tim mạch ( -34%, p< 0.001) trong thử nghiệm HYVET, amlodipine làm giảm biến cố tim mạch trên những bệnh nhân bệnh động mạch vành trong thử nghiệm CAMELOT (Comparison of Amlodipine Versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis; N = 1,991) [30,43]. Những dữ liệu này về amlodipine cũng được ủng hộ trong một phân tích gộp năm 2007 từ 12 thử nghiệm bao gồm những bệnh nhân tăng huyết áp, bệnh động mạch vành, hoặc bệnh thận do đái tháo đường (N=94.388). Phân tích này cho thấy amlodipine  làm giảm đáng kể đối với nhồi máu cơ tim (-17%, p=0.001) và đột quỵ (-16%, p=0.002) so với các thuốc chẹn thụ thể angiotensin (-7%, p=0.003) [58].

            Trên kết cục mạch máu não, giảm đột quỵ đáng kể được ghi nhận trong thử nghiệm PATS (Post-Stroke Antihypertensive Treatment Study; N = 5,665) có đối chứng với placebo (N=5665) và trong thử nghiệm HYVET, trong đó phương thức điều trị với indapamide hoặc với  indapamide nền giúp giảm 29-30% đột quỵ và 39% tử vong do đột quỵ [30, 57]. Trong thử nghiệm PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study; N = 6,105), điều trị thêm vào với indapamide làm giảm nguy cơ đột quỵ 39% [59]. Hiệu quả của amlodipine trên đột quỵ,theomột phân tích gộp, là đáng kể khi so sánh với placebo (-34%, p< 0.005) [60] và với những thuốc hạ áp khác (-19%, p<0.0001) [58].

4.3 Khả năng dung nạp

Cả hai điều trị đều được dung nạp tốt. Khác với những lợi tiểu thiazide, indapamide được chứng minh là trung tính về  mặt chuyển hóa và ít ảnh hưởng lên nồng độ kali, đường huyết và lipid máu trên nhiều đối tượng bệnh nhân khác nhau [32]. Amlodipine cũng được dung nạp tốt, dù trên một số bệnh nhân thuốc có liên quan đến phù ngoại biên [43].

Bảng 2 : Kết cục lâm sàng trong những thử nghiệm với điều trị bằng indapamide SR hoặc amlodipine [30, 42, 43, 56, 57]

a: điều trị cộng thêm với perindopril trong quá trình điều trị nếu bệnh nhân không đạt huyết áp mục tiêu

  THA: tăng huyết áp, bệnh MV: bệnh MV, STSH: suy tim sdung huyết

5. Indapamide và amlodipine dưới dạng viên phối hợp

Dạng viên phối hợp làm tăng sự tuân thủ và tỷ lệ kiểm soát huyết áp [61], và được khuyến cáo trong các hướng dẫn điều trị. Tuy nhiên, dù phối hợp lợi tiểu/ chẹn kênh canxi được xếp hạng như một lựa chọn được ưu tiên theo nhận định lại năm 2009 của guidelines Châu Âu, cho đến gần đây vẫn chưa có viên  phối hợp.

Trong thử nghiệm EFFICIENT (Effects of a Fixed Combination of Indapamide Sustained-Release With Amlodipine on Blood Pressure in Hypertension; N = 196) [62], trên bệnh nhân tăng huyết áp độ 2, độ 3 mới được chẩn đoán hoặc bệnh nhân không kiểm soát được bằng đơn trị liệu amlodipine, được điều trị với viên thuốc phối hợp indapamide SR/ amlodipine trong 45 ngày. 85% kiểm soát được huyết áp trong vòng 45 ngày với huyết áp tâm thu/ huyết áp tâm trương giảm 28.5/15.6 mmHg so với ban đầu. Mức giảm huyết áp phụ thuộc vào độ nặng của bệnh, huyết áp tâm thu/ huyết áp tâm trương giảm 33.1/18.4mmHg và 51.2/ 20.3 mmHg tương ứng với bệnh nhân tăng huyết áp độ 2 và độ 3 (hình 2). Đối với nhóm bệnh nhân tăng huyết áp độ 3, hiệu quả  hạhuyết áp tâm thu  mạnh mẽ thể hiện qua tỷ lệ mức hạ huyết áp tâm thu / tâm trương là 2.6/2.9. Trái lại, trong những nghiên cứu khác trên những bệnh nhân tương tự tỷ lệ này là 2 và 1.6 tương ứng với losartan/HCTZ và valsartan/HCTZ [62]. Nói theo cách khác, dựa trên các tỉ lệ này, cứ  giảm mỗi 10mmHg huyết áp tâm trương huyết áp tâm thu được giả định giảm 25mmHg với indapamide SR/ amlodipine so với giảm 15-20mmHg với những phối hợp bao gồm một chẹn RAAS. Cần thêm những nghiên cứu đối đầu để xác định khả năng tiên đoán dựa trên những tỷ lệ này và xác định tỷ lệ kiểm soát huyết áp và kết cục dài hạn.

            Trong nghiên cứu EFFICIENT, điều trị được dung nạp tốt và không có trường hợp bị phù ngoại biên  mới nào được báo cáo [62]. Mặc dù  lợi tiểu không được xem là hữu ích để đối phó với phù ngoại biên do những rối loạn vi tuần hoàn gây ra bởi chẹn kênh canxi, cần xem xét khả năng  thư giãn tĩnh mạch của indapamide  là cơ chế làm giảm nguy cơ phù liên quan đến amlodipine. Cần có thêm những nghiên cứu đoàn hệ lớn hơn, thời gian theo dõi dài để xác định khả năng giảm tỷ lệ phù ngoại biên của phối hợp này.

6. Giới hạn

Bài điểm báo của chúng tôi có và giới hạn. Trong những nghiên cứu có báo cáo kết cục tim mạch, các thuốc lợi tiểu và chẹn kênh canxi được dùng theo chiến lược từng bước và không  được phối hợp có hệ thống. Tuy nhiên mức độ chứng cứ này cũng đủ để xếp hạng phối hợp này như một lựa chọn ưu tiên trong guidelines của Châu Âu [10]. Hơn nữa, những lợi ích về tim mạch được kỳ vọng củaphối hợp indapamide SR/ amlodipine dựa trên những thử nghiệm đánh giá từng phân tử  riêng biệt chứ không dưới dạng viên phối hợp. Cuối cùng, hiệu quả trên huyết áp của phối hợp mới này chỉ dựa trên một nghiên cứu.

7. Kết luận

Mặc dù có nhiều dạng phối hợp đang được lưu hành, kiểm soát huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương vẫn còn là một thách thức. Lựa chọn thuốc không chỉ còn dựa hoàn toàn trên cơ chế sinh lý bệnh, mà còn dựa trên khả năng giảm dài hạn các nguy cơ tim mạch, thông qua xác định độ cứng động mạch và sự khuếch đại áp lực mạch. Nguy cơ tim mạch tồn dư đặc biệt cao còn tồn tại trên những bệnh nhân tăng huyết áp, ngay cả khi được điều trị tốt với các chiến lược dựa trên thuốc ức chế RAAS, ủng hộ cho các chiến lược điều trị mới, cách tân, như lợi tiểu/ chẹn kênh canxi. Những kết quả từ nghiên cứu đầu tiên cho thấy khả năng hạ huyết áp tâm thu mạnh mẽ của dạng viên phối hợp indapamide SR/ amlodipine, cùng với nhiều dữ liệu về kết cục và huyết áp của indapamide và amlodipine, ủng hộ cho ý kiến cho rằng điều trị mới này có một vị trí trong thực hành hàng ngày.