Tóm tắt
Thuốc cường tim là biện pháp cơ bản điều trị cấp cứu sốc tim trong nhiều thập niên. Suy tim và sốc tim là hội chứng lâm sàng được đặc trưng bởi sự suy giảm sức co bóp cơ tim.
Tác giả: Gary S. Francis, MD, Jason A.Bartos, MD, PhD, Sirtaz Adatya, MD
Người dịch: BS. Đỗ Văn Chiến
Khoa Nội Tim mạch
Hiệu đính: TS. Phạm Thái Giang
Bệnh viện TƯQĐ 108
{article 1096}• {link}{title}{/link}{/article}
Tuy thuốc cường tim có tác dụng làm tăng thể tích nhát bóp nhưng có nhiều bằng chứng cho thấy nó cũng làm tăng tỉ lệ tử vong do làm tăng nhịp tim, tăng cường sử dụng ôxy cơ tim dẫn đến rối loạn nhịp tim và thiếu máu cơ tim. Vì vậy, yêu cầu cấp thiết phải tạo ra những thuốc cường tim thế hệ mới mà không có các tác dụng phụ nói trên. Trong bài tổng quan này chúng tôi sẽ mô tả cơ chế tác dụng và ứng dụng trong lâm sàng của một số thuốc cường tim cổ điển thường được sử dụng trong lâm sàng và cung cấp những thông tin cập nhật về các thế hệ thuốc cường tim mới. Đây là một hướng nghiên cứu có nhiều triển vọng về những thế hệ thuốc cường tim mới mà không làm tăng nhu cầu tiêu thụ ôxy của cơ tim.
Thuốc cường tim lần đầu tiên được biết đến năm 1775 khi bác sỹ người Anh Withering lần đầu tiên ứng dụng trong lâm sàng để điều trị suy tim. Thuốc cường tim được định nghĩa là thuốc tăng cường co bóp của cơ tim mà không ảnh hưởng đến nhịp tim và điều kiện tải của tim. Tuy nhiên, nhịp tim và điều kiện tải của tim thường xuyên thay đổi trong bệnh cảnh suy tim đặc biệt là ở những bệnh nhân suy tim có sử dụng thuốc cường tim. Rất nhiều thuốc cường tim làm tăng nhịp tim và một số thuốc có tính chất giãn mạch trực tiếp hoặc gián tiếp. Vì vậy, một phần sự cải thiện khả năng co bóp của tim là do sự thay đổi về tính chất làm tăng nhịp tim và thay đổi điều kiện tải của các thuốc cường tim.
Ngày nay, thuốc cường tim thường xuyên được sử dụng tại các đơn vị chăm sóc tích cực (ICU) để duy trì huyết động cho những bệnh nhân suy tim giai đoạn mất bù như một liệu pháp điều trị thay thế tim. Truyền thuốc vận mạch đường tĩnh mạch cũng được chỉ định cho những bệnh nhân có suy thất trái cấp mà có dấu hiệu hoặc triệu chứng của tổn thương cơ quan đích do sự suy giảm tưới máu. Tuy nhiên, việc sử dụng các thuốc vận mạch còn gây nhiều tranh cãi với lý do là thuốc vận mạch làm tăng nguy cơ bệnh suất và tử suất. Những lý do gây lo ngại bao gồm rối loạn nhịp tim, thiếu máu cơ tim, và trong một số trường hợp là do huyết áp thấp. Cơ sở dữ liệu lớn nhất chứng minh thuốc vận mạch làm tăng tỉ lệ tử vong là nghiên cứu sổ bộ ADHERE trong đó việc sử dụng thuốc vận mạch ngắn hạn làm tăng tử vong trong bệnh viện.
Mặc dù có các bằng chứng rõ ràng cho thấy điều trị bằng thuốc vận mạch làm tăng nguy cơ tử vong nhưng trong một số trường hợp việc sử dụng dopamine, dobutamine, milrinone hoặc noradrenaline là biện pháp cần thiết để cứu sống bệnh nhân. Một ví dụ điển hình là những trường hợp bệnh nhân nhập viện trong tình trạng suy tim cấp có dấu hiệu hoặc triệu chứng rõ ràng của suy giảm tưới máu cơ quan và dung thuốc vận mạch đường tĩnh mạch ngắn hạn là biện pháp khẩn cấp để tăng tưới máu cơ quan quan trọng. Mặc dù hiện nay các biện pháp cơ học khác như bóng đối xung động mạch chủ (IABP), trao đổi oxy qua màng ngoài cơ thể (ECMO), thiết bị cơ học hỗ trợ thất trái (LVAD)… được sử dụng nhiều trong lâm sàng để là tăng cung lượng tim và huyết áp nhưng các thiết bị cơ học này chỉ được sử dụng trong những hoàn cảnh đặc biệt chẳng hạn như bệnh nhân chờ ghép tim hoặc chờ các quyết định điều trị quan trọng khác. Một ví dụ cho điều này là những bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp được đặt bóng đối xung để chuẩn bị can thiệp tái tưới máu, tuy nhiên trong phần lớn các trường hợp việc ổn định huyết động bằng các thuốc vận mạch đường tĩnh mạch là bước khởi đầu quan trọng nhất.
Một số bệnh nhân phải sử dụng các thuốc vận mạch đường tĩnh mạch lâu ngày do sự phụ thuộc vào các thuốc này và không thể cai được do huyết áp thấp. Những bệnh nhân “nghiện thuốc” vận mạch này thường không thể cai được do khi cắt thuốc gây tụt huyết áp có triệu chứng, các triệu chứng nặng them hoặc suy các cơ quan ( đặc biệt là thận). Việc cân nhắc có nên sử dụng các thuốc vận mạch tiếp hay không không nên chỉ dựa trên các thông số huyết động mà còn phải tính đến tình trạng lâm sàng nói chung. Liệu pháp thuốc cường tim chỉ thích hợp cho những trường hợp bệnh nhân đang điều trị nội trú mà có bằng chứng giảm tưới máu cơ quan cho đến khi nguyên nhân gây tình trạng khẩn cấp cho bệnh nhân được loại bỏ hoặc trong những trường hợp cần phải hỗ trợ lâu ngày như chờ ghép tim, hỗ trợ tuần hoàn cơ học hoặc chờ các quyết định điều trị quan trọng khác. Những bệnh nhân không phải là đối tượng để điều trị thay thế tim nâng cao thì sử dụng thuốc cường tim đường tĩnh mạch nên chỉ định như một liệu pháp chăm sóc giảm nhẹ ở giai đoạn cuối của cuộc đời.
Vì vậy, các bác sỹ tim cần phải có những kiến thức cơ bản về dược lý lâm sàng của các thuốc cường tim đang sử dụng hiện nay và chỉ định của các thuốc này trong những tình huống lâm sàng khác nhau. Ví dụ như trong trường hợp bệnh nhân có bệnh thiếu máu cơ tim hoặc suy tim mất bù mà có đau thắt ngực tiến triển hoặc rối loạn nhịp tim thì không phải là đối tượng để chỉ định điều trị thuốc vận mạch tĩnh mạch. Những bệnh nhân như vậy cách tiếp cận tốt nhất là tái tưới máu động mạch vành tại các phòng can thiệp tim mạch nếu có thể. Thậm chí những bệnh nhân có thiếu máu cơ tim mạn tính mà chưa có các triệu chứng trên lâm sàng cũng là những đối tượng nguy cơ khi điều trị bằng thuốc cường tim do tăng nhu cầu sử dụng oxy cơ tim. Chiến lược điều trị thích hợp sẽ là đưa bóng đối xung vào động mạch chủ hỗ trợ thay vì sử dụng các thuốc vận mạch như dopamine, dobutamine, noradrenaline hoặc milrinone liều cao. Các thuốc cường tim thế hệ mới không chuyển hóa theo con đường catecholamine mà không làm tăng nhu cầu sử dụng oxy của cơ tim đang được nghiên cứu. Trong bài tổng quan này sẽ nhìn lại một số thuốc vận mạch cũ và trang bị những cập nhất mới nhất về các thuốc vận mạch thế hệ mới.
Các thuốc vận mạch thông thường
Các thuốc vận mạch được sử dụng rộng rãi ở Hoa Kỳ là digoxin, dopamine, dobutamine, milrinone và noradrenaline.
Digoxin hiện nay vẫn còn nhiều tranh cãi trong việc sử dụng digoxin điều trị bệnh nhân suy tim tâm thu. Mặc dù digoxin được xem là thuốc tăng cường co bóp cơ tim nhưng cơ chế tác dụng lên cơ tim trong suy tim còn chưa được rõ ràng. Chúng ta biết rằng digoxin cải thiện huyết động mà không ảnh hưởng nhiều đến nhịp tim và huyết áp, không làm tăng nhu cầu sử dụng oxy của cơ tim và không làm giảm tưới máu động mạch vành. Hơn nữa, digoxin còn làm giảm hoạt hóa thần kinh thể dịch, không ảnh hưởng đến chức năng thận và có thể dùng đường uốn hoặc đường tĩnh mạch. Quan trọng hơn cả là digoxin cải thiện được các triệu chứng suy tim và giảm tần suất nhập viện của bệnh nhân. Khi bệnh nhân suy tim mạn tính ổn định đang được điều trị bằng digoxin việc cắt digoxin có thể làm các triệu chứng suy tim nặng lên. Digoxin không chỉ cải thiện huyết động cho bệnh nhân lúc nghỉ mà còn khi gắng sức. Digoxin được thải qua thận vì vậy cần lưu ý sự tích lũy liều trong suy thận.
Mặc dù cơ chế tác dụng của digoxin ở mức độ phân tử đã được biết đến từ nhiều thập kỉ gần đây nhưng tác dụng ức chế thần kinh giao cảm hay tác dụng làm tăng sức co bóp cơ tim là cơ chế chính làm giảm các triệu chứng của suy tim vẫn đang là một vấn đề còn nhiều bàn cãi. Digoxin tác dụng thông qua ức chế bơm Na+/K+ ATPase của màng tế bào cơ tim, ngăn cản sự vận chuyển natri từ khoang nội bào ra ngoại bào. Do có sự suy giảm hiệu điện thế xuyên màng gây ức chế hoạt động của các kênh trao đổi Na+/Ca2+ vì vậy làm tăng nồng độ ion canxi trong tế bào. Giờ đây chúng ta đã biết rằng sự gia tăng nồng độ Ca2+ trong tế bào là nguyên nhân gây tăng co bóp cơ tim và cũng là nguyên nhân gây loạn nhịp tim của các thuốc cường tim. Digoxin được sử dụng để cai những bệnh nhân phụ thuộc thuốc vận mạch đường tĩnh mạch hoặc những bệnh nhân phụ thuộc bóng đối xung. Nghiên cứu DIG ( Digitalis Investigation Group) năm 1997 đã chỉ ra rằng digoxin không ảnh hưởng đến tỉ lệ tử vong nhưng làm giảm tỉ lệ nhập viện và giảm các triệu chứng của suy tim. 15 năm kể từ khi DIG được công bố việc sử dụng digoxin trong lâm sàng để điều trị suy tim đã giảm đáng kể. Tuy nhiên, vai trò của digoxin trong suy tim vẫn rất quan trọng.
Digoxin đặc biệt có lợi cho nhưng bệnh nhân suy tim mà có rung nhĩ kèm theo nhờ cơ chế làm giảm tần số tim. Có khoảng 20-30% bệnh nhân suy tim có kèm theo rung nhĩ và chiến lược kiểm soát tần số với mục tiêu giảm nhịp tim <110 nhịp/phút là đích điều trị bằng digoxin. Tuy nhiên, nếu việc đảo nhịp cho bệnh nhân vẫn thực hiện được thì nên làm đặc biệt là khi huyết động không ổn định hoặc các triệu chứng dai dẳng. Các thuốc như diltizem hay verapamil tĩnh mạch được sử dụng thường xuyên trong lâm sàng để làm chậm nhịp tim nhưng các thuốc này là một vấn đề cho những bệnh nhân suy tim có giảm chức năng thất trái hoặc huyết áp thấp. Trong trường hợp này digoxin đường tĩnh mạch là một lựa chọn hợp lý.
Nghiên cứu DIG cũng nói lên vai trò của việc xác định nồng độ digoxin trong huyết tương. Nồng độ digoxin >1,2ng/ml là mức có hại. Nồng độ digoxin hợp lý dao động từ 0,5 đến 0,9 ng/ml. Nồng độ digoxin ở mức < 1,0 ng/ml thì an toàn và hiệu quả. Phân tích dưới nhóm của nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng mức độ ảnh hưởng của digoxin lên bệnh nhân nam và nữ là khác nhau. Digoxin làm tăng tỉ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân nữ có suy tim nhưng ít ảnh hưởng đến nam giới. Nguyên nhân có thể là do bệnh nhân nữ có trọng lượng cơ thể thấp nên nồng độ digoxin gây độc cao hơn (>1,2 ng/ml).
Hình 1: Sơ đồ mô tả sự thay đổi chuyển hóa một số chất trung gian trong tế bào dưới tác động của thuốc cường tim. (Dopamine, dobutamine và noradrenaline hoạt hóa thụ thể β1 dẫn đến kích hoạt protein Gαs và cuối cùng là kích hoạt adenyl cyclase. Adenyl cyclase chuyển ATP thành cAMP, sau đó cAMP kích hoạt PKA và phospho hóa kênh canxi L-type. PDE chuyển cAMP thành AMP. Milrinone ức chế PDE-3, vì vậy làm tăng nồng độ cAMP. Ion canxi di chuyển qua kênh canxi L-type kích thích các thụ thể ryanodine làm tăng giải phóng canxi trong tế bào. Các ion canxi tự do sẽ liên kết với troponin-C làm thay đổi cấu trúc của phức hợp tropomyosin và tạo ra liên kết actin và myosin. Levosimendan thúc đẩy mối liên kết giữa canxi và troponin. Omecamtiv mecarbil làm tăng chuyển hóa ATP và làm giảm tốc độ giải phóng ADP và làm tăng số lượng phân tử myosin liên kết với actin tại một thời điểm. SERCA là emzyme chịu trách nhiệm kéo ion canxi vào hệ lưới của tương bào và men Na/K ATPase tham gia vào tái định hình điện thế màng tế bào. Istaroxime ức chế Na/K ATPase và kích thích SERCA. Digoxin ức chế Na/K ATPase.)
Dopamine là tiền chất của noradrenalin trong con đường chuyển hóa tổng hợp catecholamine và là chất trung gian thần kinh có nhiều tác dụng lâm sàng quan trọng. Việc đưa dopamine từ ngoài vào cơ thể được phòng thí nghiệm Leon Goldberg ( Đại học Chicago, Hoa Kỳ) nghiên cứu và phát triển. Dopamine được sử dụng đường tĩnh mạch từ những năm 70 của thế kỉ trước để điều trị sốc tim và sốc nhiễm khuẩn. Ở liều thấp (< 3mcg/kg/p) dopamine kích hoạt các thụ thể dopaminergic có tác dụng giãn giường mạch ở một số cơ quan như mạch vành và thận. Mặc dù có những quan sát cho thấy dopamine có tác dụng tăng cường dòng máu đến thận nhưng lợi ích của nó đang còn gây tranh cãi. Độ thanh thải creatinine của thận không thay đổi khi truyền dopamine liều thấp và không có bằng chưng cho thấy nó tác dụng bảo vệ thận. Nghiên cứu ROSE AHF (Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure) gần đây đã chỉ ra rằng cả việc bổ sung nesiritide hoặc dopamine liều thấp đều không có hiệu quả hơn giả dược. Đối với một số bệnh nhân dopamine liều thấp có thể có tác dụng cường tim. Ở mực liều trung bình (từ 3 đến 10 mcg/kg/phút) dopamine kích hoạt các thụ thể adrenergic làm tăng co bóp cơ tim và nhịp tim và cũng là nguyên nhân làm tăng sự tái hấp thụ noradrenaline ở các tiền si náp thần kinh giao cảm. Ở liều cao (10-20 mcg/kg/phút) dopamine là chất đối kháng thụ thể alpha adrenergic gây co mạch ngoại vi.
Dobutamine Dobutamine lần đầu tiên được biết đến những năm cuối thập niên 70 của thế kỉ trước, là một catecholamine tổng hợp được sử dụng đường tĩnh mạch có tác dụng kích thích trực tiếp thụ thể β1 và β2 mà không có tác dụng gây co mạch và ít ảnh hưởng đến nhịp tim. Dobutamine là sản phẩm của phòng thí nghiệm Eli Lilly dưới sự chủ trì của bác sỹ Ron Tuttle. Những thử nghiệm đầu tiên về dobutamine đựoc thực hiện tại phòng thí nghiệm của bác sỹ Carl Leier tại đại học Ohio. Về lý thuyết, dobutamine có nhiều ưu điểm hơn dopamine vì nó không làm tăng tổng hợp noradrenaline ở hạch giao cảm và không làm co mạch ngoại vi. Dobutamine làm tăng huyết áp thông qua việc tăng cung lượng tim còn dopamine làm tăng huyết áp thông qua việc co mạch. Cả dobutamine và dopamine làm giảm áp lực thất trái cuối tâm trương mặc dù dopamine có xu hướng làm tăng hậu tải khi sử dụng liều cao và có thể làm tăng áp lực đổ đầy thất. Dobutamine có thể gây hạ huyết áp ở một số bệnh nhân do làm giãn mạch ngoại vi. Tuy nhiên, tác dụng hạ huyết áp của dobutamine dao động ở các bệnh nhân khác nhau. Dobutamine cũng có một số tác dụng phụ đặc biệt như làm tăng eosinophil và sốt.
Phần 2 đang cập nhật….
