Thuốc ức chế men DPP-4-, SITAGLIPTIN, hiệu quả và tính an toàn của thuốc mới SITAGLIPTIN so với SULFONYUREAS trong điều trị bệnh đái tháo đường Típ 2

Theo các số liệu từ IDF 2011¹ (hiệp hội đái tháo đường thế giới) số người mắc bệnh đái tháo đường từ 20-79 tuổi trên thế giới  năm 2011 là 366 triệu và số người dự báo  năm 2030 là trên 552 triệu

Theo các số liệu từ IDF 2011¹ (hiệp hội đái tháo đường thế giới) số người mắc bệnh đái tháo đường từ 20-79 tuổi trên thế giới  năm 2011 là 366 triệu và số người dự báo  năm 2030 là trên 552 triệu thì đái tháo đường vẫn được xem như một bệnh dịch trên toàn thế giới đặc biệt là ở các nước đang phát triển và vùng Châu Á Thái bình dương. Với sự gia tăng nhanh chóng của bệnh đái tháo đường cùng với sự tiến bộ của y học thì người bệnh đái tháo đường típ 2 có thời gian mắc bệnh lâu năm cũng gia tăng.

Vấn đề đặt ra là để kiểm soát đường huyết những bệnh nhân này thường cần phối hợp nhiều thuốc và do tình trạng suy tế bào bêta tiến triển gây thiếu Insulin nên thường phải chích Insulin. Cho tới nay việc sử dụng Insulin cho bệnh nhân đái tháo đường típ 2 còn chưa cao do nhiều rào cản từ cả BS điều trị cũng như từ bệnh nhân, vì vậy tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường típ 2 được kiểm soát tốt đường huyết chưa cao  ngay cả ở các nước phát triển, và việc điều trị bệnh nhân đái tháo đường típ 2 hiện nay chỉ dựa vào hai nhóm thuốc uống chính là metformin, và sulfonylurea.

Và cũng từ kết quả nghiên cứu ACCORD ² điều trị tích cực trên nhóm bệnh nhân đái tháo đường  lâu năm  tăng nguy cơ tử vong được cho do tăng tỷ lệ hạ đường huyết nặng.

→  có thêm một thuốc hạ đường huyết mới dạng uống ít nguy cơ ha đường huyết là cần thiết và giúp ích nhiều cho cả bác sĩ và bệnh nhân trong điều trị đái tháo đường típ 2.

→  Nhóm hormone incretin đã được nghiên cứu và kết quả cho thấy hormone này có những tác dụng giảm đường huyết, đặc biệt đường huyết sau ăn trên người đái tháo đường típ 2.

→  Hormon nhóm Incretin là hormone được bài tiết từ hồi tràng và hỗng tràng do kích thích của thức ăn, gồm hai chất là  GIP và  GLP-1.

– GLP-1 từ tế bào L ( L cells) ở đoạn ruột xa như hồi tràng và đại tràng và GIP từ tế bào K ( K cells) ở tá tràng.^3,

– GIP và  GLP-1 có tác dụng giảm đường huyết  sau ăn do kích thích tiết insuln và ức chế tiết glucagons,  đồng thời 2 chất này còn có tác dụng giảm co bóp dạ dày, giảm cảm giác đói. Hai chất này bị thoái giáng nhanh chóng  (thời gian bán hủy 2 phút) và bất hoạt bởi men DPP-4

– Nghiên cứu cho thấy hoạt động cả GIP và GLP1 đều giảm trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2.

– Vì vậy để tăng tác dụng giảm đường huyết của incretin có thể  dùng các sản phẩm đống vận incretin  (thuốc chích) hay thuốc ức chế men DPP-4 để tăng tác dụng incretin nội sinh (thuốc uống)

– DPP-4 có tác dụng thoái giáng GLP-1 và GIP thành dạng bất hoạt.

– Thuốc nhóm ức chế DPP4  có tác dụng ức chế hoạt động men DPP-4. Tính ức chế chọn lọc DPP-4 sẽ không gây độc tính do liên quan ức chế  DPP8 và DPP9 như rụng tóc, giảm tiểu cầu, lách to…

–  Sitagliptin là  thuốc ức chế chọn lọc cao men DPP-4  đầu tiên được sử dụng trên lâm sàng cho bệnh nhân đái tháo đường típ 2, đây là thuốc có tác dụng làm giảm đường huyết do tác dụng kích thích tiết insulin và ức chế tiết glucagon, thuốc không gây hạ đường huyết và không tăng cân. Thuốc sử dụng một lần mỗi ngày và không phụ thuộc bữa ăn.

SO SÁNH TÁC DỤNG HẠ ĐƯỜNG HUYẾT CỦA SITAGLIPTIN VỚI GLIPIZIDE CÓ PHỐI HỢP METFOMIN.⁴

Nghiên cứu nhằm so sánh hiệu quả  hạ đường huyết giữa sitagliptin và glipizide ( Glipizide là một thuốc nhóm sulfonylurea được sử dụng tương đối phổ biến và có tác dụng hạ đường huyết tốt đã được chứng minh trên lâm sàng) phối hợp với  metformin. Đây là nghiên cứu đa quốc gia, ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh tương đương theo dõi trên bệnh nhân đái tháo đường típ 2 không kiểm soát đường huyết (HbA1c từ   6,5 % –  10%) với metfomin đơn trị liệu.

Nghiên cứu tiến hành 52 tuần trên 1172 bệnh nhân đái tháo đường típ 2

Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu là những bệnh nhân đái tháo đường típ 2 chưa điều trị thuốc hạ đường huyết uống, dùng thuốc hạ đường huyết uống metformin hay có phối hợp thuốc hạ đường huyết khác , nhưng không sử dụng insulin trong 8 tuần.

Bệnh nhân điều trị Metformin đơn trị liệu trên 1500mg/ ngày và HbA1c từ 6,5 – 10% được đưa vào nghiên cứu ngay. Còn những bệnh nhân khác trước khi đưa vào nghiên cứu được dùng Metfomin đơn trị liệu 8 tuần và sau 8 tuần nếu HbA1c từ ³ 6,5 – 10% được đưa vào nghiên cứu.

Quy trình nghiên cứu: 2 tuần placebo run-in , sau đó bệnh nhân được chọn mù, ngẫu nhiên tỷ lệ 1:1 vào 2 nhánh điều trị với sitagliptin và glipizide.

– nhánh dùng glipizide : khởi đầu 5mg/ngày, sau mỗi 3 tuần trong vòng 18 tuần tăng liều dần nếu đường huyết đói > 110mg/dl-  tối đa 20mg/ngày. Bệnh nhân không được tăng liều nếu có nguy cơ hạ đường huyết và trong suốt quá trình nghiên cứu bệnh nhân sẽ được thay đổi liều để tránh nguy cơ hạ đường huyết.

–  nhánh dùng sitagliptin 100mg/ngày 1 lần.

bệnh nhân được xét nghiệm HbA1c, đường huyết đói, đường huyết sau ăn, nồng độ insulin, proinsulin và lipid máu (cholesterol toàn phần, LDL- cholesterol, HDL-Cholesterol, Triglyceride), Test HOMA- beta đánh giá chức năng tế bào bê ta, test HOMA- IR đánh giá đề kháng insulin. Các xét nghiệm thực hiện lúc bắt đầu, tuần 24 và 52 của nghiên cứu.

Phương pháp phân tích thống kê nghiên cứu:

– nghiên cứu so sánh tương đương  (non inferiority) giữa 2 thuốc  theo kết quả so sánh ban đầu và tuần 52 giữa hai nhóm, dựa theo đề cương nghiên cứu kết quả hồ sơ của những bệnh nhân hoàn thành 52 tuần nghiên cứu.

– Các biến số được thu thập ban đầu và tuần 52

– Phân tích sự khác biệt hiệu quả giữa hai thuốc bằng kiểm định sự khác biệt tối thiểu trung bình  (least squares mean change) hay so sánh sự thay đổi % .giữa ban đầu với tuần 52

– Thời gian giảm HbA1c được so sánh giữa hai điều trị bằng phân tích  thời gian hiệu quà (COD = coefficient of duration) theo HbA1c tuần 24 và tuần 52.

– Tỷ lệ bệnh nhân đạt mục tiêu HbA1c < 6,5  hay <  7% giữa 2 nhóm theo phân tích hồi quy logist  (logistic regression analysis) và phân tích nhóm nhỏ kết quả điều trị dựa theo số đo HbA1c ban đầu ( < 7,7% -< 8,8%, < 9% và  ³ 9%)

– An toàn và dung nạp thuốc được đánh gía qua các ghi nhận tác dụng phụ, cân nặng,  dấu sinh tồn và điện tâm đồ ở tất cả bệnh nhân điều trị trong nghiên cứu, bao gồm tất cả bệnh nhân  có dùng một lần bất kỳ thuốc điều trị trong nghiên cứu.

Kết quả nghiên cứu:

– Các thông số ban đầu của bệnh nhân nghiên cứu ở hai nhóm ngẫu nhiên : bảng 1

Tương đối tương đồng giữa hai nhóm.

– 1.172 bệnh nhân nghiên cứu có 793 bệnh nhân được phân tích kết quả nghiên cứu: 382 điều trị sitagliptin và 411 điều trị glipizide,  379 bệnh nhân không được phân tích do thiếu kết quả xét nghiệm tuần thứ 52.

– Trên phân tích kết quả bệnh nhân sau 52 tuần,  HbA1c giảm 0,76% ở cả hai nhóm điều trị sitagliptin và glipizide, và sự khác biệt giới hạn trên của khoảng tin cậy 95%  giữa hai nhóm là 0,08 cho thấy tác dụng giảm đường huyết của sitagliptin không thua kém (non- inferiority) glipizide khi phối hợp với metformin. (xem hình).

– Điều trị với glipizide cho thấy kiểm soát HbA1c nhanh hơn sitagliptin, giảm đường huyết nhanh hơn biểu hiện bằng có sự khác biệt HbA1c giữa hai nhóm ở tuần 24, nhưng tác dụng của sitagliptin bền vững theo thời gian với kết quả là ít gia tăng HbA1c giữa tuần 24 và 52  ở nhóm điều trị sitagliptin (COD = 0,008%/ tuần) so với nhóm glipizide (COD= 0,011% / tuần) cho thấy sự kiểm soát  đường huyết của glipizide giai đoạn sau kém hơn, HbA1c tăng nhiều hơn so tuần 24 với tuần 52.

– Số %  bệnh nhân đạt mục tiêu kiểm soát đường huyết với HbA1c < 7% sau 52 tuần tương tự giữa 2 nhóm điều trị với  sitagliptin ( 63%, 240bn / 382 bn ) và glipizide (59%, 242bn / 411bn).

– Phân tích nhóm nhỏ theo nồng độ HbA1c ban đầu:

Hình 2: Sự thay đổi HbA1c trong nghiên cứu ở 2 nhóm dùng Sitagliptine 100mg/ngày và Glipizide  phối hợp metformin, với phân nhóm HbA1c ban đầu khác nhau.

Bảng 2: Kết quả nghiên cứu : một số thông số cận lâm sàng chủ yếu trên hai nhóm điều trị ở tuần 0 và tuần 52, sự khác biệt trung bình kết quả giữa tuần 0 và tuần 52.

Các thông số được đo đánh giá chức năng tế bào beta cho thấy:

– Chỉ số HOMA-Bê ta tuần 52 gia tăng ở cả 2 nhóm, điều này hiển nhiên vì thuốc đều gây tăng tiết tế bào beta, tuy nhiên chỉ số này tăng cao hơn ở nhóm dùng glipizide so sánh với nhóm dùng sitagliptin dù việc kiểm soát đường huyết hai thuốc tương tự nhau chứng tỏ sitagliptin có một cơ chế hiệp đồng gây giảm đường huyết  như giảm tiết glucagon.

– Tỷ lệ pro insulin/insulin (biểu hiện rối loạn chức năng tế bào bêta ) thường tăng ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, và trong nghiên cứu này tỷ lệ này gia tăng sau 52 tuần ở nhóm dùng glipizide và giảm ở nhóm dùng sitagliptin. Điều này chứng tỏ glipizide gây kích thích tiết tế bào bê ta  và/ hoặc đồng thời làm chức năng tế bào bê ta xấu dần, trong khi đó sau 52 tuần tỷ lệ pro insulin/insulin giảm đi chứng tỏ chức năng tế bào bê ta cải thiện tốt hơn với sitagliptin.

Tính an toàn và dung nạp của sitagliptin trong nghiên cứu:

Cả hai thuốc đều được dung nạp tốt trong 52 tuần nghiên cứu. Một số khác biệt rõ được ghi nhận sau nghiên cứu:

* Hạ đường huyết :

– Số cơn hạ đường huyết nhiều hơn ở nhóm điều trị glipizide so với nhóm dùng sitagliptin. Trong đó số cơn hạ đường huyết nặng cần hỗ trơ y tế cao hơn với glipizide.

– 3 bệnh nhân chết trong thời gian  nghiên cứu: 2 bệnh nhân  trong nhóm điều trị glipizide (do nhồi máu cơ tim và  đột tử do tim), 1 bệnh nhân trong nhóm sitagliptin (do chấn thương).

* Thay đổi trên cân nặng

Kết quả trên cân nặng cho thấy nhóm sitagliptin có sự  giảm cân nặng sau 52 tuần, cân nặng giảm trung bình LS = -1,5kg (-2.0 đến -0,9kg), so với tăng cân nặng rõ ở nhóm dùng glipizide, tăng trung bình LS=  +1,1kg (+ 0,5 đến +1,6kg).  Khác biệt cân nặng so với ban đầu giữa hai cách điều trị là – 2,5kg ( -3,1 đến – 2,0 kg ) p<0,001. (hình 3).

Sự giảm cân nặng kèm theo giảm vòng eo với sitagliptin gợi ý rằng có thể sitagliptin có vai trò làm giảm mỡ tạng.