Tầm quan trọng của việc kiểm soát tần số tim trong điều trị bệnh mạch vành

Tần số tim lúc nghỉ là một trong những thông số tim mạch đơn giản nhất, thường dao động trong khoảng 60-80 nhát/phút, tuy cũng có thể ở mức 100 nhát/phút ở người ít vận động thể lực hoặc ngược lại chỉ ở mức 30-40 nhát/phút ở

TS Hồ Huỳnh Quang Trí

Viện Tim TP HCM

Tần số tim lúc nghỉ là một trong những thông số tim mạch đơn giản nhất, thường dao động trong khoảng 60-80 nhát/phút, tuy cũng có thể ở mức 100 nhát/phút ở người ít vận động thể lực hoặc ngược lại chỉ ở mức 30-40 nhát/phút ở những lực sĩ luyện tập nặng. Gần đây có nhiều chứng cứ cho thấy tần số tim lúc nghỉ không những là một yếu tố nguy cơ quan trọng của tử vong và biến cố tim mạch nặng mà việc tác động lên tần số tim lúc nghỉ cũng có ảnh hưởng thuận lợi trên tiên lượng của người bệnh mạch vành.

TẦN SỐ TIM LÚC NGHỈ: YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH ĐỘC LẬP

  Cho đến nay có vô số nghiên cứu dịch tễ lẫn thử nghiệm lâm sàng chứng minh mối liên quan chặt chẽ giữa tần số tim lúc nghỉ với tử vong và biến cố tim mạch nặng ở nhiều dân số khác nhau, từ dân số chung, dân số người cao tuổi cho đến dân số những người bệnh tăng huyết áp và bệnh mạch vành. Bảng 1 tóm tắt các nghiên cứu này.¹ Riêng ở người bệnh mạch vành, có 3 nghiên cứu quan trọng là SPRINT, GUSTO-I và CASS. Trong nghiên cứu SPRINT (Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial) thực hiện trên 1044 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp, tần số tim lúc nhập viện là một yếu tố dự báo độc lập tử vong trong bệnh viện và tử vong sau 1 năm: Ứng với mỗi mức tăng 15 nhát/phút nguy cơ tử vong sau 1 năm tăng 36%.² Trong thử nghiệm lâm sàng GUSTO-I (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries-I) trên hơn 41.000 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp, tần số tim lúc nhập viện là một yếu tố dự báo tử vong sau 30 ngày.³ Trong nghiên cứu CASS (Coronary Artery Surgery Study), gần 25.000 người bệnh mạch vành ổn định được theo dõi với thời gian trung vị là 15 năm. Các tác giả CASS ghi nhận tim nhanh là một yếu tố dự báo độc lập tử vong chung và tử vong tim mạch.⁴ So với những người có tần số tim lúc nghỉ ≤ 62 nhát/phút, những người có tần số tim lúc nghỉ ≥ 83 nhát/phút có tử vong chung cao hơn 32% (p < 0,0001) và tử vong do nguyên nhân tim mạch cao hơn 31% (p < 0,0001).⁴

  Gần đây Bohm và cộng sự đã khảo sát ảnh hưởng của tần số tim lúc nghỉ đối với tiên lượng tim mạch và thần kinh của những bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Stroke trial).⁵ ProFESS là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên đánh giá lợi ích của thuốc chẹn thụ thể angiotensin telmisartan trên hơn 20.000 bệnh nhân có tiền sử đột quị dạng thiếu máu cục bộ. Kết quả khảo sát cho thấy tim nhanh có liên quan độc lập với tử vong chung, tử vong do nguyên nhân mạch máu cũng như sa sút trí tuệ ở những đối tượng này.

Bảng 1:Các nghiên cứu chứng minh mối liên quan giữa tần số tim lúc nghỉ với tử vong và biến cố tim mạch nặng.¹

  Một thông tin nữa cho phép khẳng định tần số tim là yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập là tính chất phân độ của mối liên quan giữa tần số tim với tiên lượng tim mạch: Trong nghiên cứu Framingham Heart Study trên những người đàn ông tuổi 35-94 được theo dõi trung bình 36 năm, tần số tim lúc nghỉ ban đầu càng cao thì nguy cơ mắc suy tim cũng như nguy cơ đột tử do tim càng lớn (hình 1).

  Và cuối cùng phải kể đến một điểm quan trọng: Đó là mối liên quan chặt chẽ giữa tần số tim lúc nghỉ với tiên lượng tim mạch được ghi nhận ở mọi đối tượng không phân biệt nam nữ, lứa tuổi hay chủng tộc. Nghiên cứu của Okamura và cộng sự trên 8800 người Nhật tuổi ≥ 30 cho thấy tim nhanh có liên quan có ý nghĩa với tử vong do mọi nguyên nhân và biến cố tim mạch nặng ở cả nam lẫn nữ giới.⁶

Hình 1:Tần suất mắc suy tim (Heart failure) và đột tử do tim (Sudden cardiac death) tùy theo tần số tim lúc nghỉ ban đầu trong Framingham Heart Study.

LỢI ÍCH CỦA GIẢM TẦN SỐ TIM TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH MẠCH VÀNH

  Do nhận thức được tần số tim lúc nghỉ là một yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập quan trọng, từ lâu y giới đã dùng những thuốc làm giảm tần số tim để điều trị bệnh mạch vành. Kết quả của nhiều thử nghiệm lâm sàng cho thấy các thuốc chẹn bêta và một số thuốc chẹn canxi không dihydropyridine (như verapamil, diltiazem) có tác dụng giảm tần số tim và rất hữu hiệu trong việc kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực và ngăn ngừa các cơn thiếu máu cục bộ tim. Riêng một số thuốc chẹn bêta như metoprolol, bisoprolol, carvedilol và nebivolol còn giảm tử vong và biến cố tim mạch nặng ở những người bệnh mạch vành có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc suy tim. Tuy nhiên các thuốc chẹn bêta, verapamil và diltiazem không chỉ gây giảm tần số tim mà còn có nhiều tác dụng khác trên hệ tim mạch như ức chế co bóp cơ tim và gây dãn mạch (diltiazem và verapamil). Do đó khó mà xác định được riêng tác dụng giảm tần số tim của các thuốc này góp phần như thế nào vào lợi ích được ghi nhận trên lâm sàng.

  Việc khám phá kênh I_f bởi DiFrancesco và cộng sự vào năm 1979 đánh dấu một cột mốc quan trọng trong quá trình nghiên cứu ảnh hưởng của việc ức chế chọn lọc tần số tim đối với người bệnh mạch vành. Kênh I_f hiện diện tại các tế bào tạo nhịp của nút xoang, là một trong những kênh ion chính điều hòa hoạt động tạo nhịp của nút xoang.⁷ Việc tìm ra phân tử  ivabradine đánh dấu cột mốc quan trọng thứ hai trong quá trình tìm hiểu lợi ích của việc ức chế chọn lọc tần số tim đối với người bệnh mạch vành. Ivabradine (biệt dược: Procoralan) chẹn chọn lọc kênh I_f, do đó thuốc có tác dụng làm chậm nhịp xoang.⁸ Khác với thuốc chẹn bêta, verapamil và diltiazem, ivabradine hoàn toàn không ức chế co bóp cơ tim. Thuốc không gây co thắt mạch vành như một số thuốc chẹn bêta không chọn lọc và cũng không có ảnh hưởng trên huyết áp.⁹ Các nghiên cứu so sánh ivabradine với thuốc chẹn bêta propranolol cho thấy ivabradine bảo tồn đáp ứng tăng lưu lượng mạch vành và tăng cung lượng tim khi gắng sức.^9,10

  INITIATIVE (International Trial of the Antianginal Effects of Ivabradine)là một nghiên cứu lớn so sánh hiệu quả chống thiếu máu cục bộ tim của ivabradine với thuốc chẹn bêta atenolol. Đối tượng nghiên cứu là 939 người bệnh mạch vành có tiền sử đau thắt ngực ổn định ≥ 3 tháng và 2 điện tim gắng sức dương tính (xuất hiện đau thắt ngực từ vừa đến nặng và ST chênh xuống ≥ 1 mm khi làm nghiệm pháp gắng sức).¹¹ Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng ivabradine (7,5 mg x 2/ngày) hoặc atenolol (100 mg/ngày), thời gian điều trị 16 tuần. Kết quả INITIATIVE cho thấy sau 16 tuần tổng thời gian gắng sức trên thảm lăn, thời gian đến khi xuất hiện đau thắt ngực và thời gian đến khi ST chênh xuống 1 mm của bệnh nhân dùng ivabradine và bệnh nhân dùng atenolol tăng tương đương nhau. Ngoài ra, số cơn đau thắt ngực mỗi tuần cũng như số lần phải ngậm nitroglycerin mỗi tuần để cắt cơn đau ngực của bệnh nhân dùng ivabradine và bệnh nhân dùng atenolol giảm tương đương nhau.

  Tiếp theo kết quả khả quan của INITIATIVE, các nhà nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả chống thiếu máu cục bộ tim của ivabradine ở những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định đang dùng thuốc chẹn bêta trong một nghiên cứu mang tên ASSOCIATE.¹² Tổng cộng 889 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định đang được điều trị bằng atenolol 50 mg/ngày được phân ngẫu nhiên cho dùng ivabradine (liều đích 7,5 mg x 2/ngày) hoặc placebo. Lúc bắt đầu nghiên cứu và sau 4 tháng bệnh nhân được cho làm nghiệm pháp gắng sức theo qui trình Bruce chuẩn. Kết quả ASSOCIATE cho thấy sau 4 tháng tổng thời gian gắng sức tăng 24,3 ± 65,3 giây ở nhóm ivabradine và 7,7 ± 63,8 giây ở nhóm placebo (khác biệt có ý nghĩa với p < 0,001). Các chỉ số khác của nghiệm pháp gắng sức (thời gian đến khi xuất hiện đau thắt ngực, thời gian đến khi ST chênh xuống 1 mm) của nhóm ivabradine cũng cải thiện nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo. ASSOCIATE với cỡ mẫu lớn và qui trình thực hiện rất chặt chẽ đã chứng minh một cách thuyết phục lợi ích của việc phối hợp ivabradine với một thuốc chẹn bêta trong điều trị đau thắt ngực ổn định. Trước khi ASSOCIATE được công bố, chưa có thử nghiệm lâm sàng nào cho thấy phối hợp 2 thuốc khác nhóm có thể cải thiện một cách ngoạn mục tất cả các chỉ số của nghiệm pháp gắng sức như vậy.

  Sau hàng loạt thử nghiệm lâm sàng với kết quả khả quan, y giới không còn nghi ngờ gì về hiệu quả kiểm soát đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ tim của ivabradine. Điều các nhà nghiên cứu muốn tìm hiểu là liệu ivabradine có cải thiện tiên lượng của bệnh nhân mạch vành hay không. Nghiên cứu BEAUTIFUL (morBidity-mortality EvAlUaTion of the I_f inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left-ventricULar dysfunction) được thiết kế nhằm trả lời cho câu hỏi này.¹³ BEAUTIFUL là một thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm. Bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu là những người thuộc cả 2 giới nam và nữ, tuổi từ 55 trở lên (≥ 18 tuổi nếu có bệnh đái tháo đường), có bệnh mạch vành (tiền sử nhồi máu cơ tim, can thiệp mạch vành qua da hoặc mổ bắc cầu mạch vành, hoặc có hẹp ít nhất 50% các động mạch vành lớn trên phim chụp mạch vành cản quang), có phân suất tống máu thất trái dưới 40% và kích thước cuối tâm trương thất trái đo bằng siêu âm tim ở mặt cắt trục ngang lớn hơn 56 mm, có nhịp xoang và tần số tim lúc nghỉ ≥ 60 nhát/phút. Các triệu chứng đau thắt ngực và suy tim phải ổn định ít nhất 3 tháng và bệnh nhân phải được điều trị bằng các thuốc tim mạch phù hợp với liều ổn định ít nhất 1 tháng. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng placebo hoặc ivabradine (liều khởi đầu 5 mg x 2/ngày, tăng lên 7,5 mg x 2/ngày sau 2 tuần nếu tần số tim vẫn ≥ 60 nhát/phút). Trong suốt thời gian nghiên cứu tất cả bệnh nhân được tiếp tục cho dùng các thuốc tim mạch cần thiết như chẹn bêta, ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin, thuốc hạ lipid máu và aspirin hoặc clopidogrel. Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân tim mạch, nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp và nhập viện vì suy tim mới xuất hiện hoặc suy tim tăng nặng. Kết quả được phân tích riêng cho 2 nhóm đối tượng (được xác định ngay từ đầu) là những người có tần số tim ≥ 70 nhát/phút và những người có tần số tim < 70 nhát/phút. Tổng cộng có 10.917 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Bệnh nhân có tuổi trung bình 65,2 ± 8,5, tỉ lệ nam là 83,2%. 88% có tiền sử nhồi máu cơ tim, 52% đã từng được can thiệp mạch vành qua da hoặc mổ bắc cầu mạch vành và 37% có đái tháo đường. Thời gian theo dõi trung vị là 19 tháng (dài nhất: 35 tháng).

  Kết quả BEAUTIFUL cho thấy có 844 (15,4%) bệnh nhân nhóm ivabradine và 832 (15,3%) bệnh nhân nhóm placebo bị một biến cố thuộc tiêu chí đánh giá chính (khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p = 0,94). Tuy nhiên khi xét riêng những đối tượng có tần số tim ban đầu ≥ 70 nhát/phút, các nhà nghiên cứu nhận thấy tần suất các biến cố nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp hoặc đau thắt ngực không ổn định và tái tưới máu mạch vành của nhóm ivabradine thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo (hình 2 và bảng 2).

Bảng 2:Các biến cố tim mạch nặng ở bệnh nhân tham gia BEAUTIFUL có tần số tim ban đầu ≥ 70 nhát/phút.¹³

Ghi chú:NMCT = nhồi máu cơ tim ; ĐTN = đau thắt ngực.

Hình 2:Tần suất dồn nhập viện vì nhồi máu cơ tim của 2 nhóm placebo (đường trên) và ivabradine (đường dưới) trong nghiên cứu BEAUTIFUL (bệnh nhân có tần số tim ban đầu ≥ 70 nhát/phút).

  Kết quả BEAUTIFUL chứng minh một cách thuyết phục lợi ích của việc ức chế chọn lọc tần số tim bằng ivabradine ở những người bệnh mạch vành ổn định có rối loạn chức năng thất trái và tần số tim lúc nghỉ ≥ 70 nhát/phút (87% trong số này đang dùng thuốc chẹn bêta). Ở những đối tượng này, điều trị bằng ivabradine giảm 36% nguy cơ nhồi máu cơ tim và 30% nguy cơ tái tưới máu mạch vành. Theo tính toán của nhà nghiên cứu, điều trị 1000 bệnh nhân mạch vành có đặc điểm như trong BEAUTIFUL sẽ giúp ngăn ngừa 10 ca nhồi máu cơ tim và 6 ca tái tưới máu mạch vành mỗi năm. Kết quả BEAUTIFUL cho phép nâng vị trí của ivabradine từ một thuốc dùng thay thế cho thuốc chẹn bêta trong trường hợp bệnh nhân không dung nạp hay có chống chỉ định với chẹn bêta thành một thuốc dùng phối hợp với chẹn bêta để cải thiện tiên lượng của bệnh nhân mạch vành.

  Nói tóm lại, có thể rút ra một số kết luận về tần số tim lúc nghỉ từ các dữ liệu lâm sàng hiện có. Thứ nhất, tần số tim là một yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập và có thể thay đổi được theo hướng thuận lợi nhằm giảm biến cố tim mạch nặng ở người bệnh mạch vành. Tần số tim nên được dùng để đánh giá nguy cơ tim mạch và hướng dẫn điều trị nội khoa cho người bệnh mạch vành ổn định. Thứ hai, ức chế chọn lọc tần số tim bằng ivabradine có hiệu quả kiểm soát đau thắt ngực và chống thiếu máu cục bộ tim tương đương liệu pháp chẹn bêta. Khi phối hợp ivabradine với thuốc chẹn bêta, hiệu quả chống thiếu máu cục bộ tim được tăng cường hơn nữa. Thứ ba, ở người bệnh mạch vành ổn định có rối loạn chức năng tâm thu thất trái và tần số tim lúc nghỉ ≥ 70 nhát/phút, ivabradine thêm vào trên nền liệu pháp chẹn bêta giúp giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định và tái tưới máu mạch vành. Về mặt thực hành, khi điều trị bệnh nhân mạch vành ổn định đã dùng các thuốc theo hướng dẫn (bao gồm chẹn bêta), nếu thấy tần số tim lúc nghỉ vẫn trên 70 nhát/phút thì việc phối hợp thêm ivabradine là thiết yếu nhằm cải thiện tiên lượng của bệnh nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1)      Cook S, Togni M, Schaub MC, et al. High heart rate: a cardiovascular risk factor? Eur Heart J 2006;27:2387-2393.

2)      Disegni E, Goldbourt U, Reicher-Reiss H, et al. The predictive value of admission heart rate on mortality in patients with acute myocardial infarction. SPRINT Study Group. Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial. J Clin Epidemiol 1995;48:1197-1205.

3)      Hathaway WR, Peterson ED, Wagner GS, et al. Prognostic significance of the initial electrocardiogram in patients with acute myocardial infarction. GUSTO-I Investigators. Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries. JAMA 1998; 279: 387-391.

4)      Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, et al. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected or proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005; 26: 967-974.

5)      Bohm M, Cotton D, Foster L, et al. Impact of resting heart rate on mortality, disability and cognitive decline in patients after ischemic stroke. Eur Heart J 2012;33:2804-2812.

6)      Okamura T, Hayakawa T, Kadowaki T, et al. Resting heart rate and cause-specific death in a 16,5-year cohort study of the Japanese general population. Am Heart J 2004;147:1024-1032.

7)      DiFrancesco D. The contribution of the “pacemaker” current (If) to generation of spontaneous activity in rabbit sino-atrial node myocytes. J Physiol 1991;434:23-40.

8)      Thollon C, Cambarrat C, Vian J, et al. Electrophysiological effects of S 16257, a novel sino-atrial node modulator, on rabbit and guinea-pig cardiac preparations: comparison with UL-FS 49. Br J Pharmacol 1994;112:37-42.

9)      Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, et al. Coronary and hemodynamic effects of S 16257, a new bradycardic agent, in resting and exercising conscious dogs. J Pharmacol Exp Ther 1995;275:659-666.

10)  Vilaine JP, Bidouard JP, Lesage L, et al. Anti-ischemic effects of ivabradine, a selective heart rate reducing agent, in exercise-induced myocardial ischemia in pigs. J Cardiovasc Pharmacol 2003;42:688-696.

11)  Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K, for the INITIATIVE Investigators. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005;26:2529-2536.

12)  Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T, for the ASSOCIATE study Investigators. Efficacy of the If current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy: a 4-month, randomized, placebo-controlled trial. Eur Heart J 2009;30:540-548.

13)  Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R, on behalf of the BEAUTIFUL Investigators. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:807-816.