Tác dụng hạ huyết áp của các thuốc nhóm Statin: Kết quả của một phân tích gộp số liệu của nhiều thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên có chứng

0
267
statin-h1Một phân tích gộp được thực hiện nhằm đánh giá tác dụng của các thuốc nhóm statins trên huyết áp của người bao gồm những cuộc thí nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên có chứng về liệu pháp statin (20 thử nghiệm và 820 bệnh nhân)

Bài gốc : “Do Statins Reduce Blood Pressure?: A Meta-Analysis of Randomized, Controlled Trials. Hypertension: Volume 49(4) April 2007, pp. 792-798”
Lược dịch: Phạm Chí Hiền
Bệnh viện Đa Khoa An Giang

TÓM TẮT

Một phân tích gộp được thực hiện nhằm đánh giá tác dụng của các thuốc nhóm statins trên huyết áp của người bao gồm những cuộc thí nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên có chứng về liệu pháp statin (20 thử nghiệm và 820 bệnh nhân), trong đó điều trị tăng huyết áp kèm theo (nếu có) được giữ nguyên suốt nghiên cứu. Trong các thử nghiệm nhóm song song, 291 người được cho dùng một statin và 272 người được cho dùng giả dược. Còn trong các thử nghiệm chéo, 265 bệnh nhân được cho uống một statin và giả dược (hoặc probucol trong một thử nghiệm). Huyết áp tâm thu của bệnh nhân dùng statin thấp hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân dùng giả dược (khác biệt  trung bình: 1,9 mmHg; 95% CI: -3.8 đến 0.1). Hiệu lực hạ huyết áp của statin rõ rệt hơn khi phân tích được giới hạn trong các nghiên cứu với huyết áp tâm thu ban đầu > 130 mmHg (D huyết áp tâm thu : -4.0 ; 95% CI: -5.8 đến -2.2 mmHg). Bệnh nhân được điều trị bằng statin có huyết áp tâm trương thấp hơn so với bệnh nhân nhóm chứng : -0.9mmHg (95%CI: -2.0 đến 0.2) tính chung và -1.2mmHg (95%CI: -2.6 đến 0.1) trong các nghiên cứu với huyết áp tâm trương ban đầu > 80 mmHg. Nói chung huyết áp ban đầu càng cao thì tác dụng của statin trên huyết áp càng lớn (P=0.066 đối với huyết áp tâm thu và P=0.023 đối với huyết áp tâm trương). Đáp ứng của huyết áp với statin không liên quan với tuổi, các thay đổi  cholesterol trong huyết thanh hay thời gian thử nghiệm. Tóm lại, liệu pháp statin có tác dụng tương đối nhỏ nhưng có ý nghĩa về mặt thống kê và lâm sàng đối với huyết áp.

MỞ ĐẦU

Tăng  huyết áp  phổ biến ở những người có nồng độ Cholesterol trong máu cao và đái tháo đường và gĩp phần rất lớn làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Các bệnh nhân này thường c§n phải dùng vừa thuốc hạ huyết áp vừa thuốc hạ cholesterol. Các thuốc nhóm statin là những thuốc hạ cholesterol hiệu quả nhất và được dùng rộng rãi nhất. Các thuốc này làm giảm đáng kể nguy cơ tai biến và tử vong tim mạch trong phòng nga bệnh tim mạch cả tiên phát lẫn thứ phát. Mặc dù lợi ích lâu dài của việc điều trị bằng statin được nhiều người cho là nhờ tác động làm giảm cholesterol của nó, càng ngày người ta càng chú ý đến các tác động thêm vào của những thuốc này, là những tác động độc lập với  sự ức chế 3hydroxy 3methylglutaryl-coenzym A reductase.

Có rất ít nghiên cứu đánh giá tác động chống tăng  huyết áp của statin ở các bệnh nhân tăng huyết áp kèm tăng cholesterol trong máu. Dù vậy, tác động của statin trên huyết áp có thể rất quan trọng và không phải là không có cơ sở nếu chúng ta nhớ đến tác dụng đã được báo cáo của statin ln chức năng nội mô, sự tương tác của statin với hệ renin-angiotensin và ảnh hưởng của statin trên độ đàn hồi của các động mạch lớn.

Các tác giả đã xem xét lại một cách hệ thống y văn hiện có về các thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên về liệu pháp statin. Các thử nghiệm lâm sàng được đưa vào phân tích gộp là những thí nghiệm mà trong đó liệu pháp hạ huyết áp kèm theo, nếu có, được duy trì không đổi trong suốt cuộc thử nghiệm.

TÌM VÀ CHỌN CÁC THỬ NGHIỆM

Các tác giả truy tìm những cơ sở dữ liệu trực tuyến (PUBMED, HTA và EMBASE) cho đến tháng 10/2005 để tìm các thí nghiệm phân nhóm nhiên có chứng về statin, dựa vào các từ “blood pressure” (huyết áp) và/hoặc “hypertension” (tăng huyết áp) và statin (hoặc tên từng statin) và “randomized controlled trial” (thí nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên có chứng). Các tác giả cũng truy tìm các bài tổng quan về huyết áp/tăng huyết áp và statin trong các cơ sở dữ liệu sau: Cochrane Database of Systematic reviews, Database of Abstracts of Clinical Effectiveness, Health Technology Assessment Database, National Health Service Economic Evaluation Database và các trang web của Centre for Reviews and Dissemination và Agency for Healthcare Research and Quality. Các tác giả tìm được 175 bài báo cáo gốc và 63 bài tổng quan. Sau khi loại trừ các bài báo không viết bằng tiếng Anh, các bài báo chỉ có dạng tóm tắt, các bài báo cáo có thiết kế nghiên cứu không phù hợp, các bài báo không có thông tin đầy đủ về huyết áp và các bài báo cáo trong đó liệu pháp điều trị tăng huyết áp khôn được duy trì ổn định trong suốt thử nghiệm, còn lại 18 bài báo (về 20 thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên có chứng được đưa vào phân tích gộp (hình 1).

statin-h1

Hình 1: Biểu đồ cho thấy qui trình chọn lọc các thử nghiệm để đưa vào phân tích gộp.

PHƯƠNG PHÁP THỐNG KÊ

Dùng mô hình hiệu ứng ngẫu nhiên (Stata Corp). Đối với các thử nghiệm nhóm song song, hiệu quả của can thiệp là sự khác biệt giữa các nhóm về mức thay đổi huyết áp so với ban đầu. Đối với các thử nghiệm chéo, kết quả được ghi nhận là sự khác biệt về huyết áp sau khi dùng statin và sau khi dùng giả dược. Hồi qui gộp được dùng để đánh giá liệu huyết áp ban đầu, thời gian điều trị, tình trạng tăng huyết áp hoặc đái tháo đường và đáp ứng của mức cholesterol huyết thanh với statin có liên quan hay không với tác động của liệu pháp statin trên huyết áp.

KẾT QUẢ

Đặc điểm của các thử nghiệm và của các bệnh nhân được đưa vào phân tích gộp.

Trong tổng số 828 bệnh nhân từ 20 nghiên cứu được đưa vào phân tích gộp, có 291 người được điều trị bằng statin và 272 người chứng ; 265 bệnh nhân tham gia vào các thử nghiệm chéo. Trong 18 nghiên cứu, giả dược được dùng trong nhóm chứng. Một nghiên cứu dùng probucol, một thuốc hạ lipid, như thuốc chứng và một nghiên cứu khác so sánh fluvastatin phối hợp orlistat (một thuốc ức chế tiêu hóa lipid trong ruột) với orlistat đơn trị. Pravastatin là statin được dùng trong 8 nghiên cứu, simvastatin được dùng trong 5 nghiên cứu, fluvastatin được dùng trong 2 nghiên cứu, cerivastatin được dùng trong 2 nghiên cứu, atorvastatin được dùng trong 2 nghiên cứu và lovastatin được dùng trong 1 nghiên cứu. Thời gian điều trị thay đổi từ 4 tuần đến 1 năm..

Một số nghiên cứu chỉ gồm những bệnh nhân tăng huyết áp, một số nghiên cứu khác bao gồm những người có huyết áp bình thường hoặc có tăng huyết áp được kiểm soát tốt và một số ít nghiên cứu chỉ gồm những người có huyết áp bình thường. Bốn nghiên cứu chỉ gồm những bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc týp 2 và có 9 nghiên cứu loại trừ những người bệnh đái tháo đường.

Trong 7 nghiên cứu không có bệnh nhân nào dùng thuốc khác ngoài statin và thuốc chứng. Trong các nghiên cứu còn lại, bệnh nhân có dùng những thuốc khác kèm theo và đặc biệt là thuốc điều trị tăng huyết áp trong 2 nghiên cứu.

Hầu hết các nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân tăng cholesterol máu (cholesterol toàn phần >= 5.2 mmol/l) và có 2 nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân có LDL > 2.6 mmol/l. Có một nghiên cứu bao gồm những người có cholesterol máu bình thường.

Ước tính tác dụng của statin trên huyết áp trong các thử nghiệm được đưa vào phân tích gộp

HUYẾT ÁP TÂM THU

Tác dụng nói chung của liệu pháp statin trên huyết áp tâm thu là một mức giảm 1.9 mm Hg (95% CI: – 3.8  – 0.1) với tính không đồng nhất có ý nghĩa giữa các nghiên cứu (P< 0.01; Hình 2).

statin-h2

HÌNH 2 : Các khác biệt trung bình kèm 95% CI về huyết áp tâm thu (trên) và huyết áp tâm trương (dưới) đạt được ở những bệnh nhân dùng statin so với những bệnh nhân dùng giả dược hoặc điều trị chứng khác. Đánh giá riêng biệt cho những nghiên cứu trong đó huyết áp tâm thu ban đầu > 130 hoặc ≤130 mm Hg (trên) và cho những nghiên cứu trong đó huyết áp tâm trương ban đầu > 80 hoặc ≤ 80 mm Hg (dưới).

HUYẾT ÁP TÂM TRƯƠNG

Đối với huyết áp tâm trương, tác dụng của liệu pháp statin trong tất cả các nghiên cứu đều cùng chiều với huyết áp tâm thu nhưng ít hơn : – 0.9 mmHg (95% CI : – 2.0 – 0.2 mmHg ; hình 2), với tính không đồng nhất có ý nghĩa giữa các nghiên cứu ( P < 0.01 ).

Hồi qui gộp và phân tích phân nhóm

Liệu pháp statin có hiệu quả rõ rệt hơn trên huyết áp trong các nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân có huyết áp ban đầu cao hơn  P = 0.023 đối với tâm trương và P = 0.066 đối với tâm thu ; Hình 3). Khi phân tích được giới hạn trong các nghiên cứu mà huyết áp tâm thu ban đầu > 130 mm Hg, tác dụng của liệu pháp statin là – 4.0 mmHg (95% CI : -5.8 đến -2.2 mmHg ), và tính không đồng nhất không có ý nghĩa thống kê (P = 0.26). Trong các nghiên cứu với huyết áp tâm trương trung bình ban đầu > 80 mm Hg, tác dụng của liệu pháp statin là -1.2 mmHg (95% CI : – 2.6 đến 0.1 mmHg ; tính không đồng nhất : P = 0.069 ; Hình 2 ).

statin-h3

HÌNH 3 : Hồi qui gộp của hiệu quả can thiệp như một hàm số của huyết áp tâm thu ban đầu (trên : P = 0.666) và huyết áp tâm trương ban đầu (dưới : P = 0.023).

Khi phân tích bằng hồi qui gộp, không có chứng cứ là có bất cứ một yếu tố nào trong số các yếu tố sau có liên quan có ý nghĩa với đáp ứng với liệu pháp statin : tuổi (P = 0.86 đối với huyết áp tâm thu và 0.79 đối với huyết áp tâm trương), thời gian thử nghiệm (P = 0.79 và 0.66 theo thứ tự), cholesterol huy¿t thanh ban đầu (P = 0.58 và 0.91), sự thay đổi của cholesterol huyết thanh toàn phần (P = 0.51 và 0.86), hay cholesterol LDL (P = 0.40 và 0.69), bệnh nhân có bị đái tháo đường hay không (P = 0.50 và 0.51 và thuốc điều trị tăng huyết áp có được dùng hay không bởi ít nhất một vài bệnh nhân (P = 0.53 và 0.98).

BÀN LUẬN

Các phát hiện chính

Phân tích gộp số liệu của 20 thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên có chứng cho thấy liệu pháp statin có hiệu lực hạ huyết áp tâm thu tuy nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê và có khuynh hướng hạ huyết áp tâm trương. Phân tích bằng hồi qui gộp cho thấy statin có hiệu quả hạ áp mạnh hơn ở những bệnh nhân có mức huyết áp ban đầu cao hơn. Phân tích phân nhóm của các nghiên cứu tuyển bệnh nhân có huyết áp tâm thu > 130 hoặc huyết áp tâm trương > 80 mm Hg chứng tỏ là tác dụng hạ huyết áp của statin thực ra là được giới hạn cho những bệnh nhân này.

Hiệu lực hạ huyết áp của statin được phát hiện bởi phân tích này thấp hơn rõ rệt so với hiệu lực hạ huyết áp của các thuốc điều trị tăng huyết áp thông thường và chỉ đạt mức có ý nghĩa thống kê đối với huyết áp tâm thu. Dù sao hiệu lực này cũng có ý nghĩa về mặt lâm sàng nếu xét đến khía cạnh là trong đa số các nghiên cứu được đưa vào phân tích gộp, mức huyết áp trung bình ban đầu thấp hơn so với mức huyết áp ban đầu trong đa số các thử nghiệm về thuốc hạ huyết áp; Ngoài ra trong một vài nghiên cứu bệnh nhân đã được điều trị từ trước bằng thuốc hạ huyết áp.

Các hạn chế của nghiên cứu

Dân số bệnh nhân trong đó phân tích này được thực hiện không lớn lắm vì những nghiên cứu qui mô lớn về liệu pháp statin không cung cấp các trị số huyết áp lúc bắt đầu và kết thúc thử nghiệm hoặc không đáp ứng các tiêu chuẩn lựa chọn của các tác giả xét về việc dùng kèm các thuốc hạ huyết áp. Hơn nữa, các nghiên cứu được đưa vào phân tích gộp này không đồng nhất vì chúng được thực hiện trong những bối cảnh khác nhau, bằng những phương pháp khác nhau, dùng những tiêu chuẩn và những nhóm so sánh khác nhau. Chỉ có một số ít trong số các nghiên cứu được thiết kế chuyên biệt để kiểm chứng giả thuyết được phân tích gộp nêu lên.

Giả thuyết về cơ chế tác dụng của statin trên huyết áp

Có một số cơ chế qua đó statin có thể hạ huyết áp. Trong các nghiên cứu thí nghiệm, statin làm tăng sự sinh NO bởi nội mô, một tác dụng có tương quan với sự điều tiết tăng biểu thị NO synthase của nội mô. Tác dụng này được tăng cường bởi sự ức chế đồng thời protein G với sự giảm thoái biến NO synthase mRNA của nội mô và sự tăng lượng NO lưu hành. Hơn nữa, nó còn được tăng cường bởi sự giảm phóng thích và giảm lượng lưu hành endothelin co mạch. Các tác dụng này dẫn đến sự cải thiện đáng kể của chức năng nội mô đánh giá bằng đáp ứng dãn mạch với acetylcholine hoặc dãn mạch qua trung gian dòng máu. Các tác dụng này được biểu hiện sớm sau khi dùng statin, do đó không có liên quan với tác dụng hạ cholesterol của thuốc.

Statin ức chế sự sinh các gốc oxy tự do (như superoxide anion) và các gốc hydroxyl trong các mô hình mạch máu động vật, và điều này cũng góp phần gây dãn mạch. Statin đã được chứng minh là cải thiện tính đàn hồi của động mạch, một hiệu lực được cho là do tác dụng của thuốc lên thành phần các tế bào cơ trơn thành các động mạch lớn và tác dụng phục hồi chức năng nội mô của thuốc. Cơ chế này có ảnh hưởng đặc biệt lên huyết áp tâm thu, điều đã được ghi nhận trong phân tích gộp.

Thêm một cơ chế hạ huyết áp nữa của statin là sự điều tiết giảm thụ thể Angiotensin II týp 1. Thụ thể Angiotensin II týp 1 được biểu thị quá mức ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu và rối loạn này được điều chỉnh bởi statin.

KẾT LUẬN

Dù qua cơ chế nào thì phân tích gộp này cũng cung cấp chứng cứ về tác dụng thuận lợi của statin trên huyết áp, đặc biệt là huyết áp tâm thu, và chứng tỏ là hiệu lực hạ huyết áp của statin rõ hơn ở những người có tăng huyết áp. Không có một mối liên hệ có ý nghĩa thống kê nào được tìm thấy giữa hiệu lực hạ huyết áp của statin và cholesterol huyết thanh ban đầu hoặc sự thay đổi của cholesterol toàn phần hoặc cholesterol LDL trong suốt thời gian điều trị.

TRIỂN VỌNG

Mặc dù statin có tác dụng hạ huyết áp yếu và chỉ có ý nghĩa thống kê đối với huyết áp tâm thu, điều này cũng quan trọng xét về mặt phòng ngừa bệnh tim mạch. Có thể suy luận là ở những bệnh nhân tăng huyết áp có chỉ định dùng statin (ví dụ do có tăng cholesterol máu, đái tháo đường hoặc tiền sử nhồi máu cơ tim), việc dùng statin có thể giảm phần nào liều và số thuốc cần để kiểm soát tốt huyết áp. Cần có thêm những nghiên cứu để tìm hiểu mức độ và các cơ chế hạ huyết áp của statin ở những đối tượng bệnh nhân này cũng như những bệnh nhân nguy cơ cao khác.