Sử dụng thuốc kháng đông trên bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim – Phần I

1. Mở đầu

1.1 Cân bằng giữa tính chống huyết khối và tính tạo huyết khối

Trong cơ thể con người, có sự cân bằng giữa tính chống huyết khối và tính tạo huyết khối của nội mạc mạch máu. Các yếu tố như yếu tố mô, vị trí gắn kết yếu tố đông máu, fibrin, nội mạc, chất ức chế sự hoạt hóa plasminogen

PGS.TS. Phạm Nguyễn Vinh

1. Mở đầu

1.1 Cân bằng giữa tính chống huyết khối và tính tạo huyết khối

Trong cơ thể con người, có sự cân bằng giữa tính chống huyết khối và tính tạo huyết khối của nội mạc mạch máu. Các yếu tố như yếu tố mô, vị trí gắn kết yếu tố đông máu, fibrin, nội mạc, chất ức chế sự hoạt hóa plasminogen (PAI: plasminogen activator inhibitor), chất ức chế hoạt hóa fibrin mô (TAFI: tissue activator fibrin inhibitor và các yếu tố hóa hoạt tiểu cầu (yếu tố von Willebrand, yếu tố hoạt hóa tiểu cầu) sẽ làm gia tăng tạo huyết khối. Ngược lại các yếu tố chống huyết khối khác giúp quân bình như prostaglandin I₂ (PGI₂) nitric oxide, ADPase, t-PA, r- PA, thrombomodullin…

Chuỗi phản ứng đông máu gồm hai đường nội sinh và ngoại sinh. Các yếu tố mô, sự tương tác giữa các đường đông máu và vai trò chính của thrombin có tầm quan trọng trong quá trình đông máu.

Hiện tượng chống huyết khối sinh lý bình thường tác động lên bốn đường khác nhau ở vị trí: anti-thrombin III, protein C, protein S và yếu tố TFPI (tissue factor pathway inhibitor) (hình 1). Hệ thống tiêu sợi huyết tự nhiên giúp phá cục máu đông sẽ qua trung gian plasminogen, chất hoạt hóa plasminogen (PA: plasminogen activator) và plasmin.

Hình 1: Vị trí tác động của 4 đường chống huyết khối sinh lý chính và hệ thống tiêu sợi huyết (TL1)

Một số bệnh lý làm gia tăng tạo huyết khối như xơ vữa động mạch, rung nhĩ, tổn thương mạch máu, van nhân tạo cơ học… Các biến cố do huyết khối có thể dẫn đến hội chứng động mạch vành cấp, đột quỵ, thuyên tắc phổi, tắc động mạch ngoại vi, rối loạn cơ học van tim và tử vong thai phụ.

1.2  Khái quát về rung nhĩ và nguy cơ

Rung nhĩ (RN) là bệnh phổ biến, tần suất tăng theo tuổi. Rung nhĩ có thể không rõ nguyên nhân (rung nhĩ đơn độc), có thể là biến chứng của nhiều bệnh như tăng huyết áp, bệnh van tim, bệnh cơ tim, bệnh động mạch vành, suy tim.

Thống kê cho thấy người trên 70 tuổi, tần suất rung nhĩ lên đến trên 30%; bệnh nhân suy tim độ 4, có đến 50% bị rung nhĩ.

Hai nguy cơ chính của rung nhĩ là đột quỵ do cục máu thuyên tắc và tử vong. Nguy cơ đột quỵ của bệnh nhân rung nhĩ gấp 4- 6 lần so với người không rung nhĩ; nguy cơ tử vong cũng tăng gấp hai lần.

Các thể lâm sàng của rung nhĩ bao gồm: rung nhĩ cơn, loạn nhịp tự hết trong 7 ngày; rung nhĩ kéo dài trên 7 ngày không tự hết; rung nhĩ vĩnh viễn kéo dài trên 7 ngày, chuyển nhịp thất bại hoặc không thể thực hiện. Rung nhĩ đơn độc là dạng đặc biệt, xảy ra ở người dưới 60 tuổi, không có biểu hiện lâm sàng hay bệnh tim mạch, bao gồm bệnh tăng huyết áp. Rung nhĩ cơn hay rung nhĩ vĩnh viễn đều có nguy cơ tạo huyết khối và đột quỵ tương đương.

Biến chứng nghiêm trọng thường gặp nhất của rung nhĩ là đột quỵ do huyết khối thuyên tắc. Những yếu tố nguy cơ khác như suy tim sung huyết, tăng huyết áp, đái tháo đường, tiền sử đột quỵ và tuổi cũng làm tăng nguy cơ đột quỵ. Điểm số CHADS₂ hay CHA₂DS₂-VASc là công cụ hữu ích, giúp tính toán nguy cơ đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ. So với bệnh lý động mạch cảnh, đột quỵ do rung nhĩ thường nặng hơn, cơn thoáng thiếu máu não cũng kéo dài hơn, có thể là do mảng thuyên tắc có kích thước lớn hơn ở bệnh nhân rung nhĩ. Do đó, dự hậu lâu dài của bệnh nhân đột quỵ do rung nhĩ xấu hơn đột quỵ do bệnh lý động mạch cảnh. Những nghiên cứu dịch tễ gần đây còn cho thấy ở bệnh nhân rung nhĩ tăng nguy cơ mắc bệnh Alzheimer và sa sút trí tuệ dù không có đột quỵ [2].

2.  Các thuốc chống huyết khối

Thuốc chống huyết khối (antithrombotic) giúp ngăn ngừa và điều trị huyết khối; bao gồm thuốc kháng đông (anticoagulant), thuốc chống kết tập tiểu cầu (anti- aggregation of platelets) và thuốc tiêu sợi huyết (fibrinolytics). Các thuốc chống đông tác động lên thrombin hoặc yếu tố Xa hoặc nhiều yếu tố đông máu (TD: warfarin, acenocoumarol) (hình 2). Các thuốc chống kết tập tiểu cầu tác động qua đường thromboxane A₂ (TD: aspirin, terutroban…), đường P₂Y₁₂ (TD: clopidogrel, ticagrelor), đường PAR-I (TD: vorapaxar, atopaxar) hoặc đường chung nhất qua trung gian thụ thể glycoprotein IIb/IIIa (TD: abxicimab, tirofiban, eptifibatide)

AT: antithrombin

Hình 2: Các thuốc chống đông mới (TL 3)

PAR = protease- activated receptor (thụ thể thrombin chính ở tiểu cầu)

Hình 3: Các thuốc chống kết tập tiểu cầu mới (TL 3)

Các thuốc tiêu sợi huyết phá hủy trực tiếp fibrin, fibrinogen hoặc qua trung gian thrombin hoặc t-PA.

3.  Điều trị chống huyết khối trên bệnh nhân rung nhĩ

3.1  Bệnh nhân rung nhĩ không do thấp tim

Từ năm 2001, lựa chọn kháng đông hay kháng kết tập tiểu cầu trong phòng ngừa huyết khối trên bệnh nhân rung nhĩ được tính theo chỉ số CHAD₂ (bảng 1).

Bệnh nhân rung nhĩ, bao gồm rung nhĩ cơn, có nguy cơ đột quỵ thấp (TD: chỉ số CHADS2 = 0) không cần điều trị chống huyết khối. Trường hợp bệnh nhân muốn điều trị, nên dùng asprin (75-325 mg/ngày) hoặc phối hợp aspirin với clopidogrel [4].

Bảng 1: Thang điểm CHADS₂ 

Chỉ số CHADS₂ bao gồm suy tim sung huyết (congestive heart failure), tăng huyết áp (hypertension), tuổi ≥ 75 (age ≥ 75), đái tháo đường (diabetes mellitus), tiền sử đột quỵ (stroke) hay cơn thiếu máu não thoáng qua. Mỗi yếu tố tính 1 điểm, riêng S₂ tính 2 điểm. Nguy cơ thấp khi CHADS₂ = 0, nguy cơ trung bình khi CHADS₂ = 1 và nguy cơ cao khi CHADS₂ ≥ 2.

Do một số nhược điểm của chỉ số CHADS₂ đối với bệnh nhân nguy cơ trung bình, từ năm 2010, một số tác giả đề nghị chỉ số CHA₂DS₂– VASc, có tính chi tiết hơn (bảng 2).

Bảng 2: Thang điểm CHA₂DS₂– VASc

Cách tính nguy cơ đột quỵ của chỉ số CHA₂DS₂– VASc cũng tương tự như cách tính theo chỉ số CHADS₂.

Bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ trung bình (CHADS₂ =1) cần điều trị kháng đông uống. Trường hợp bệnh nhân không phù hợp hoặc không muốn uống kháng đông; có thể điều trị bằng aspirin phối hợp clopidogrel [4].

Trường hợp bệnh nhân rung nhĩ, bao gồm rung nhĩ cơn, có nguy cơ đột quỵ cao (CHADS₂ ≥ 2) cần điều trị kháng đông uống. Khi không thể sử dụng kháng đông, cần sử dụng aspirin phối hợp clopidogrel. Mức độ cần điều trị nhóm này cao hơn nhóm nguy cơ trung bình.

Ngoại trừ bệnh nhân rung nhĩ kèm hẹp hai lá, và rung nhĩ kèm bệnh ĐMV mạn hay hội chứng ĐMV cấp, có hay không kèm stent; có thể sử dụng dabigatran liều lượng 150 mg hoặc 110 mg ngày 2 lần, thay vì kháng đông uống nhằm điều trị chống huyết khối bệnh nhân rung nhĩ [4]. Lợi điểm của dabigatran là không cần theo dõi INR, hiệu quả tương tự warfarin nhưng ít biến cố xuất huyết hơn ở liều 110 mg x 2 lần/ngày.

3.2  Bệnh nhân rung nhĩ kèm hẹp van 2 lá hay bệnh động mạch vành

Các bệnh nhân rung nhĩ kèm hẹp van 2 lá cần điều trị bằng thuốc kháng vitamin K, giữ mức INR từ 2-3. Không nên sử dụng chống kết tập tiểu cầu. Trường hợp bệnh nhân từ chối kháng đông, sử dung aspirin phối hợp clopidogrel.

Bệnh nhân rung nhĩ kèm bệnh ĐMV mạn ổn định, nên dùng kháng vitamin K uống (mức INR từ 2-3) thay vì phối hợp aspirin kèm kháng vitamin K. Bệnh nhân rung nhĩ nguy cơ đột quỵ cao kèm stent trong ĐMV cần sử dụng ba thuốc: kháng vitamin K, aspirin, clopidogrel trong một tháng đầu nếu là stent trần; trong 6 tháng đầu nếu là stent phủ thuốc. Sau đó phối hợp kháng vitamin K với một thuốc chống kết tập tiểu cầu. Sau 12 tháng, chỉ cần sử dụng thuốc kháng vitamin K.

Trường hợp bệnh nhân rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ thấp hay trung bình (chỉ số CHADS₂ từ 0 đến 1), kèm stent trong ĐMV, nên sử dụng hai chống kết tập tiểu cầu thay vì 3 thuốc. Sau 12 tháng, điều trị bằng thuốc kháng vitamin K đơn độc, giống trường hợp rung nhĩ kèm bệnh ĐMV ổn định.

Trường hợp bệnh nhân rung nhĩ kèm hội chứng ĐMV cấp chỉ điều trị nội khoa, không đặt stent chỉ định điều trị có thay đổi. Nếu bệnh nhân thuộc nhóm rung nhĩ có nguy cơ đột quỵ trung bình hay cao (chỉ số CHADS₂ ≥ 1) nên dùng thuốc kháng vitamin K kèm một thuốc chống kết tập tiểu cầu trong 12 tháng đầu. Sau đó chỉ cần sử dụng thuốc kháng vitamin K đơn độc.

Trường hợp tương tự, nhưng nguy cơ đột quỵ của rung nhĩ chỉ ở mức thấp (chỉ số CHADS₂ = 0), nên điều trị bằng hai thuốc chống kết tập tiểu cầu (TD: aspirin phối hợp clopidogrel), thay vì thuốc kháng vitamin K kèm thuốc chống kết tập tiểu cầu. Sau 12 tháng, có thể sử dụng thuốc kháng vitamin K đơn độc.

3.3  Điều trị chống huyết khối trên bệnh nhân rung nhĩ cần chuyển nhịp bằng thuốc hay sốc điện

Bệnh nhân rung nhĩ được xử trí bằng chiến lược chuyển nhịp (bằng thuốc hay bằng hủy vùng loạn nhịp qua catheter), điều trị chống huyết khối được lựa chọn theo mức độ nguy cơ giống trường hợp rung nhĩ không do thấp tim (mục 3.1).

Bệnh nhân rung nhĩ cần chuyển nhịp (thuốc hay sốc điện) theo chương trình, sẽ có hai phương thức sử dụng kháng đông. Trường hợp rung nhĩ trên 48 giờ hoặc không rõ khởi điểm cần sử dụng thuốc chống vitamin K (INR 2-3), ít nhất ba tuần lễ trước  chuyển nhịp. Tiếp tục kháng đông bốn tuần lễ kế tiếp sau chuyển về nhịp xoang. Sau đó lựa chọn thuốc chống huyết khối tùy theo nguy cơ (mục 3.1).

Trường hợp rung nhĩ dưới hay bằng 48 giờ, có thể chuyển nhịp sau liều heparin (heparin trong lượng phân tử thấp hay heparin không phân đoạn). Sau chuyển nhịp cần kháng đông uống bốn tuần lễ nữa.

Bệnh nhân rung nhĩ có huyết động không ổn, cần chuyển nhịp cấp cứu, nên tiêm kháng đông (heparin) trước chuyển nhịp bằng sốc điện hay bằng thuốc. Sau chuyển nhịp cần kháng đông tối thiểu bốn tuần lễ. Quyết định dùng kháng đông lâu dài tùy theo nguy cơ.

Các bệnh nhân cuồng nhĩ được xử trí tương tự rung nhĩ.

3.4  Các nghiên cứu chứng minh vai trò của các thuốc chống huyết khối trong rung nhĩ

Sáu nghiên cứu phân phối ngẫu nhiên, trên 2.584 bệnh nhân đã được thực hiện, so sánh điều trị phòng ngừa tiên phát bằng thuốc kháng vit K với placebo (5 nghiên cứu) và 1 nghiên cứu phòng ngừa thứ cấp. Nghiên cứu AFASAK (Atrial Fibrillation Aspirin and Anticoagulation), BAATAF (Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation) CAFA (Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation) SPAF (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation), SPINAF (Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation) và nghiên cứu phòng ngừa thứ cấp EAFT (European Atrial Fibrillation Trial). Kết quả cho thấy nhóm có thuốc kháng vit K giảm tử vong 25% và giảm 2/3 đột quỵ không tử vong [5-10]. Nhóm có chỉ số CHADS₂ > 0, cho thấy giảm mạnh mục tiêu nghiên cứu. Riêng nhóm có CHADS₂ =0, thuốc kháng vitamin K tăng nguy cơ xuất huyết lớn ngoài não không gây tử vong.

Nghiên cứu ACTIVE-W (the Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) khảo sát điều trị hai chống  kết tập tiểu cầu (aspirine phối hợp clopidogrel) so sánh với thuốc kháng vitamine K [11].

Nghiên cứu ngưng sớm, vì thấy kết quả vượt trội của thuốc kháng vitamin K.

Nghiên cứu ACTIVE- A so sánh aspirin phối hợp clopidogrel với aspirin đơn độc trên bệnh nhân rung nhĩ [12]. Có 7.554 bệnh nhân rung nhĩ, được coi là không thích hợp điều trị thuốc kháng vitamin K, được thu nhận. Kết quả cho thấy phối hợp thuốc aspirin với clopidogrel hiệu quả hơn aspirin đơn độc trong hiệu quả giảm đột quỵ không tử vong. Tuy nhiên nhóm phối hợp có gia tăng nguy cơ xuất huyết ngoài sọ không tử vong.

Nghiên cứu RELY (the Randomized Evaluation of Long term Anticoagulation Therapy) phân ra 3 nhánh điều trị trên 18.113 bệnh nhân rung nhĩ có kèm ≥ 1 yếu tố nguy cơ: nhóm dabigatran 110mg x 2/ngày, nhóm dabigatran 150 mg x 2/ngày so với nhóm kháng vitamin K warfarin (INR mục tiêu 2-3) [13]. Tiêu chí chính là đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống. Thời gian theo dõi trung bình 2 năm, tối đa 3 năm. Kết quả cho thấy dabigatran ở liều 110 mg x 2/ngày có hiệu quả tương đương warfarin. Riêng nhóm dabigatran 150 mg x 2/ngày giảm có ý nghĩa đột quỵ không tử vong so với warfarin.

Nghiên cứu ROCKET- AF (Rivaroxaban once Daily oral direct Factor Xa Inhibition Compared with vitamin K Antagonist for Prevention of stroke and Embolism Trial on Atrial Fibrillation), mù đôi, bắt chéo đôi (double dummy); phân phối ngẫu nhiên 14264 bệnh nhân rung nhĩ nguy cơ cao (CHADS₂ score trung bình 3.5), so sánh rivaroxaban 20 mg/ngày 1 lần với warfarin chỉnh liều (INR mục tiêu 2-3) [14]. Kết quả cho thấy rivaroxaban tương đương warfarin trên tiêu chí đột quỵ hoặc thuyên tắc hệ thống. Đồng thời, không khác biệt giữa hai thuốc về biến cố xuất huyết nặng. Xuất huyết dạ dầy ruột nặng, nhiều hơn ở nhóm rivaroxaban. Tử vong không khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm.

Nghiên cứu ARISTOTLE (Apixaban for the Prevention of Stroke in Subjects with Atrial Fibillation), mù đôi, chéo đôi (double dummy), phân phối ngẫu nhiên 18201 bệnh nhân rung nhĩ (CHADS₂ score trung bình 2.1) [15].

Nhóm apixaban giảm 21% tiêu chí chính của đột quỵ (thiếu máu cục bộ hoặc xuất huyết) hoặc thuyên tắc hệ thống; giảm 31% nguy cơ xuất huyết nặng, so với warfarin. Không khác biệt về xuất huyết dạ dày ruột nặng giữa hai nhóm. Tử vong do mọi nguyên nhân thấp hơn ở nhóm apixaban.

Cả 3 nghiên cứu về thuốc chống đông mới (RELY, ROCKET- AF, ARISTOTLE) so sánh với warfarin, tần số xuất huyết nội sọ đều thấp hơn ở các thuốc kháng đông mới.

Hình 4: Nghiên cứu ACTIVE-A: hai chống kết tập tiểu cầu hiệu quả hơn một thuốc trong phòng ngừa đột quỵ bệnh nhân rung nhĩ

TL: ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:2066–78

Hình 5: Nghiên cứu RELY- Kết quả, tần suất biến cố theo tiêu chí chính (Đột quỵ, hoặc thuyên tắc hệ thống) (TL 13)

4. Các vấn đề cần quan tâm khi sử dụng thuốc chống huyết khối mới

Các kháng đông mới thay thế thuốc kháng vitamin K trong phòng ngừa đột quỵ bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim. Lợi điểm cao nhất của các thuốc này là không cần theo dõi định kỳ INR, không bị tương tác bởi chế độ ăn nhiều hay ít vitamin K. Tuy nhiên có nhiều điểm cần quan tâm trong thực hành để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân và đạt hiệu quả cao của thuốc.

4.1  Cách khởi đầu sử dụng thuốc kháng đông mới và kế hoạch theo dõi lâu dài

Cần phân tích cho bệnh nhân về lợi điểm và nguy cơ khi sử dụng kháng đông; đồng thời các đặc điểm của kháng đông sẽ sử dụng. Cần quan tâm đến đặc điểm của bệnh nhân và các thuốc đang sử dụng, chú ý đến dược động học và tương tác thuốc của thuốc kháng đông mới sẽ sử dụng. Các bệnh nhân cần một thẻ theo dõi (hình 6). Trên thẻ này có đặc điểm của bệnh nhân, thông tin về thuốc và một số điều hướng dẫn người bệnh. Thẻ này cũng sẽ giúp các chuyên viên y tế khác hiểu về tình trạng bệnh khi tiếp xúc bệnh nhân.

Bệnh nhân cần được theo dõi định kỳ, tốt nhất mỗi 3 tháng. Đối với bệnh nhân sử dụng dabigatran cần khảo sát thường xuyên chức năng thận, tốt nhất mỗi 3 tháng hoặc khi có biến cố nội khoa khác. Trên các bệnh nhân cao tuổi, thể chất yếu hoặc có bệnh thận mãn; theo dõi thường xuyên, định kỳ rất cần thiết.

Bảng 3: Khuyến cáo về liều lượng kháng đông mới thay đổi theo tương tác thuốc dùng đồng thời (TL 16)

Hình 6: Phiếu theo dõi cá nhân của bệnh nhân sử dụng thuốc kháng đông mới theo đề nghị của Hội Nhịp học Châu Âu (TL 16)

Hình 7: Quy trình khởi đầu và theo dõi bệnh nhân sử dụng kháng đông mới (TL 16)

Bài liên quan:

{article 977}{link}- {title}{/link}{/article}