Peptide Natri lợi niệu trong theo dõi bệnh nhân suy tim mạn

0
555
Peptide_Natri_h1Một trong những thách thức chính trong điều trị suy tim là điều trị tối ưu trên từng bệnh nhân cụ thể [1]. Tất cả các khuyến cáo đều hướng dẫn điều trị từ liều thấp, tăng dần lên liều cao các thuốc như ức chế men chuyển, chẹn bêta

TS.BS. Đỗ Quang Huân
Bs. Đặng Duy Phương
Viện Tim TP.HCM

I. CƠ SỞ CỦA VIỆC THEO DÕI TÌNH TRẠNG LÂM SÀNG VÀ HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ BẰNG BNP, NT-ProBNP

Một trong những thách thức chính trong điều trị suy tim là điều trị tối ưu trên từng bệnh nhân cụ thể [1]. Tất cả các khuyến cáo đều hướng dẫn điều trị từ liều thấp, tăng dần lên liều cao các thuốc như ức chế men chuyển, chẹn bêta dựa trên các nghiên cứu chính về điều trị suy tim [2]. Tuy nhiên vì nhiều lý do mà liều thuốc tối ưu thường không đạt được trong thực hành điều trị hàng ngày, do đó tình trạng lâm sàng của bệnh nhân suy tim thường không được cải thi?n rõ rệt như trong các nghiên cứu, khi mà các mục tiêu và liều điều trị được tối ưu hóa [2,3-6]. Do đó trong điều trị suy tim cần có chiến lược theo dõi một cách hiệu quả tiến triển bệnh.

Trong khi điều trị, đa số các bệnh nhân suy tim được theo dõi hiệu quả điều trị chủ yếu bởi các thông số như cân nặng, sức bền thể lực. Mặc dù các kết quả kiểm tra thể lực có giá trị tiên lượng nhưng lại không phản ánh chính xác các bất thường về huyết động trung tâm và rối loạn chức năng tim [8,9]. Có thể kết hợp các triệu chứng lâm sàng, các nghiệm pháp về thể lực (như đi bộ 6 phút) và siêu âm tim (đặc biệt là áp lực đổ đầy thất trái tâm trương). Tuy nhiên mỗi phương pháp lại có mặt hạn chế riêng của nó và không có phương pháp nào đạt được sự đồng thuận để theo dõi trong quá trình điều trị suy tim [1,2]. Trong tương lai máy theo dõi huyết động cấy ghép vào cơ thể sẽ sớm được đưa vào sử dụng, tuy nhiên chưa có hệ thống máy nào được chấp nhận trong thời điểm hiện tại, và nếu có đưa vào sử dụng thì cũng chỉ có một số rất ít bệnh nhân được theo dõi bằng các thiết bị này do giá thành còn cao và đòi hỏi kỹ thuật phức tạp [10,11].

Ngược lại, các dấu ấn sinh học hiện nay đang giữ một vai trò then chốt trong điều trị bệnh tim mạch và hướng dẫn điều trị nhiều loại bệnh [12] : ví dụ Cholesterol LDL, là chất cần thiết phải được điều trị đưa về chỉ số thấp trên những bệnh nhân có cholesterol cao và có bệnh lý xơ vữa động mạch, hoặc mức đường huyết phải được kiểm soát tốt trên những bệnh nhân tiểu đường. Tăng Troponin là một trong những chỉ định can thiệp nong mạch vành trên những bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim trong vòng 12 giờ khi đến bệnh viện. Đối với bệnh lý suy tim mạn thì các peptide natri lợi niệu type B giữ vai trò là dấu ấn sinh học quan trọng trong việc theo dõi và tối ưu hóa điều trị. Chúng là các dấu ấn sinh học đã được công nhận trong chẩn đoán suy tim, và hiện nay trong các khuyến cáo về suy tim được công nhận như dấu ấn quan trọng phản ánh tình trạng rối loạn chức năng tim và có giá trị tiên lượng bệnh [13-16].

Peptide natri lợi niệu type B (BNP) được tiết ra chủ yếu từ tế bào cơ tim và nguồn tiết chủ yếu là từ thất trái trong giai đoạn đầu suy tim: khi bệnh tiến triển thì tâm nhĩ và thất phải cũng tiết nhiều peptide natri lợi niệu type B [22]. Khi sợi cơ tim bị căng dãn ra sẽ kích thích bài tiết tiền hormone BNP (Hình 1) [18-20], tuy nhiên BNP cũng còn được điều chỉnh bởi nhiều yếu tố như tình trạng thiếu máu cơ tim và sự hoạt hóa các dẫn truyền thần kinh. Sự phân cắt phân tử tiền BNP xảy ra chủ yếu trong tế bào cơ tim tạo ra hai phân tử chính lưu hành trong hệ tuần hoàn với tỷ lệ 1 : 1 là phân tử BNP có hoạt tính sinh học (từ acid amin 77 đến 108) và phân tử có đầu tận amin là NT-proBNP (từ acid amin 1 đến 76) [19-21]. BNP có thời gian bán hủy ngắn hơn do bị phân hủy chủ động  bởi men endopeptidase trung tính và thụ thể peptide natri lợi niệu type C. NT-proBNP (từ acid amin 1 đến 76) bền vững hơn BNP, do đó NT-proBNP tồn tại trong hệ tuần hoàn với nồng độ cao hơn BNP từ 5 – 10 lần [22].  Nồng độ BNP và NT-proBNP tăng lên khi có gia tăng áp lực trong thất trái hoặc với sự gia tăng thể tích đổ đầy thất trái, do đó BNP và NT-proBNP phản ánh sự rối loạn chức năng thất trái. BNP và NT-proBNP có tương quan nghịch với phân suất tống máu thất trái và tương quan thuận với chỉ số khối cơ thất trái, áp lực đổ đầy thất trái [19,23]. Nồng độ BNP , NT-proBNP tăng lên phản ánh mức độ trầm trọng của tình trạng suy tim và rối loạn chức năng tim [24].

Trên những bệnh nhân suy tim ổn định và có độ nặng của rối loạn chức năng tim như nhau, nhưng nồng độ BNP và NT-proBNP dao động rất cao ở bệnh nhân rung nhĩ [17,25,26]. Nồng độ BNP và NT-proBNP cao ở nữ hơn ở nam, tăng lên theo tuổi, theo độ nặng của suy thận; nồng độ BNP, NT-proBNP thấp ở người béo phì [26-29]. Chức năng tâm trương thất trái, chức năng tâm thu thất phải và độ hở van 2 lá là các yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến nồng độ BNP, phản ánh sự sản sinh BNP nhiều hơn ở nhĩ trái và thất phải khi suy tim tiến triển nặng hơn [17]. Phần lớn sự khác biệt nồng độ các peptide natri lợi niệu trên các bệnh nhân có cùng mức độ suy tim được giải thích là do sự khác biệt về chức năng tâm thu, tâm trương thất trái, chức năng thất phải, chức năng thận và độ tuổi [17]. Tác giả Wang TG và Larson MG còn nhận thấy rằng yếu tố di truyền  cũng đóng vai trò trong sự thay đổi nồng độ BNP giữa các bệnh nhân [30]. Nồng độ BNP/NT-proBNP phản ánh tình trạng suy tim chung của bệnh nhân và rối loạn chức năng cơ quan đích hơn là phản ánh một chỉ số của tim như áp lực nhĩ trái. Do đó sử dụng BNP/ NT-proBNP để lượng giá tính trạng bệnh cần phân tích cẩn thận tất cả các yếu tố có thể ảnh hưởng đến nồng độ các peptide lợi niệu này [31]. Những hiểu biết rõ ràng các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ BNP và NT-proBNP sẽ giúp sử dụng các điểm cắt nồng độ phù hợp hơn để có chẩn đoán và hướng dẫn điều trị suy tim chính xác.

Peptide_Natri_h1

Hình 1: Pro BNP đđược tổng hợp trong tế bào cơ tim, sau đó chia làm 2 phân tử đi vào máu ( NT-proBNP và BNP )

II.VAI TRÒ QUAN TRỌNG CỦA BNP/NT-proBNP TRONG VIỆC THEO DÕI VÀ HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ SUY TIM

1.BNP/NT-proBNP là dấu ấn sinh học của chỉ số huyết động học:

Tác giả Maric Richards tại bệnh viện Princess Magaret-New Zealand nghiên cứu tương quan giữa nồng độ BNP, NT-proBNP với các thông số huyết động học nhận thấy trên những bệnh nhân mắc bệnh lý tim mạch ổn định thì nồng độ BNP, NT-proBNP tỷ lệ thuận với áp lực đổ đầy thất trái (r = 0,72, p<0,01) [33]. Trên những bệnh nhân suy tim cấp mất bù, sau khi điều trị bằng lợi tiểu và các thuốc dãn mạch  (Nitroprusside trong gian đoạn cấp, sau đó là thuốc ức chế men chuyển): khi lâm sàng bệnh nhân được cải thiện, áp lực đổ đầy thất trái và kháng lực mạch máu ngoại vi giảm, cung lượng tim tăng lên thì nồng độ BNP hoặc NT-proBNP giảm theo [34-36]. Tuy nhiên trên những bệnh nhân suy tim cấp, nồng độ tuyệt đối của BNP và NT-proBNP không tương quan mạnh với các chỉ số huyết động học cả tại thời điểm bắt đầu đầu điều trị và sau điều trị [34-36]. Điều này cho thấy giá trị ngưỡng của BNP, NT-proBNP có rất ít giá trị trong việc cung cấp thông tin về các chỉ số huyết động học khi đo một lần duy nhất. Tuy nhiên nếu lấy mẫu máu đo BNP, NT-proBNP theo tiến trình điều trị thì tác giả Kazaregra nhận thấy: khi được đo lập lại 48 – 72 giờ sau điều trị thì nồng độ BNP giảm khi bệnh nhân có sự cải thiện về áp lực mao mạch phổi bít (pulmonary capillary wedge pressure) [34].

Hiện nay thông tim và đo các chỉ số huyết động học của tim và mao mạch phổi để hướng dẫn điều trị suy tim không còn được chỉ định thực hiện thường quy [37] ; do đó đo nồng độ BNP, NT-proBNP trong quá trình điều trị kết hợp với đánh giá tình trạng lâm sàng có thể cho biết bệnh nhân có đáp ứng với điều trị suy tim hay không [7,37].

Các nghiên cứu có sử dụng các thiết bị theo dõi huyết động cấy ghép giúp đo lường hoặc ước tính áp lực nhĩ trái đã cung cấp nhiều dữ liệu về mối quan hệ giữa nồng độ BNP, NT-proBNP và các thông số huyết động học trên các bệnh nhân suy tim được điều trị [10,11]. Một nghiên cứu đã sử dụng thiết bị “ChronicleTM” cấy ghép vĩnh viễn đo áp suất động mạch phổi tâm trương từ áp suất thất phải tại thời điểm van động mạch phổi mở [11]. Việc đo áp suất động mạch phổi tâm trương và nồng độ NT-proBNP đồng thời đã được tiến hành trong suốt 10 tháng. Nồng độ NT-proBNP ban đầu trước điều trị khác nhau ở 19 bệnh nhân và có sự biến thiên đáng kể trong khi đo nồng độ nhiều lần của NT-proBNP và áp suất động mạch phổi tâm trương và các thông số huyết động khác trong quá trình theo dõi. Các phân tích trong từng bệnh nhân cho thấy mối tương quan thuận chặt chẽ giữa NT-proBNP và áp suất động mạch phổi tâm trương ước tính và biến thiên nồng độ NT-proBNP liên hệ mạnh mẽ với các thay đổi của tình trạng huyết động [11]. Những điều này cho thấy mặc dù nồng độ tuyệt đối của BNP và NT-proBNP không được sử dụng làm đại diện cho áp suất đổ đầy thất trái, nhưng sự thay đổi  nồng độ các chất này cung cấp thông tin chính xác hơn về các thay đổi của các thông số huyết động trong quá trình điều trị suy tim.

2. Theo dõi nhiều lần nồng độ BNP, NT-ProBNP có giá trị nhiều hơn trong việc phân tầng nguy cơ

Trong các nghiên cứu quan sát, BNP và NT-proBNP là hai trong các yếu tố tiên lượng độc lập mạnh mẽ nhất cho khả năng tử vong và các biến cố của suy tim. Điều này được chứng minh trong các nghiên cứu lớn khảo sát những bệnh nhân suy tim từ giai đoạn A  (bệnh nhân có nguy cơ phát triển thành bệnh suy tim) đến giai đoạn D (bệnh nhân suy tim tiến triển nặng). Tác giả Anand trong nghiên cứu Val-HeFT nhận thấy: một mẫu định lượng BNP đơn lẻ có thể tiên lượng khả năng tử vong và nhập viện vì suy tim độc lập với phân suất tống máu thất trái, độ nặng suy tim trên lâm sàng, tuổi và các chỉ số chủ chốt khác của khả năng sống còn [13,38,39].

Tuy nhiên các nghiên cứu của Bettencourt, Cheng, Johnson cho thấy việc đo nhiều lần nồng độ BNP hoặc NT-proBNP cung cấp thông tin tiên lượng độc lập, có giá trị tiên lượng tử vong và biến cố tim mạch nhiều hơn các giá trị nồng độ ban đầu BNP và NT-proBNP riêng lẻ [14,35,40]. Trong nghiên cứu Val-HEFT dự đoán khả năng sống còn của 4300 bệnh nhân dựa trên thay đổi nồng độ BNP và NT-proBNP trong suốt quá trình nghiên cứu: Những bệnh nhân có nồng độ ban đầu của BNP và NT-proBNP ở trên mức trung vị nhưng dưới ngưỡng trung vị sau 4 tháng có nguy cơ tử vong sau 2 năm tương tự như những người có nồng độ BNP và NT-proBNP thấp ở cả thời điểm đo ban đầu và sau 4 tháng, trong khi những bệnh nhân có nồng độ BNP và NT-proBNP ban đầu dưới ngưỡng trung vị khi vào nghiên c?u và tăng lên trên ngưỡng này vào tháng thứ 4 có tỷ lệ tử vong xấp xỉ những người có nồng độ luôn cao trên ngưỡng trung vị (Hình 2) [39].

Peptide_Natri_h2

Hình 2: Tỷ lệ tử vong vo thng thứ 24 trong ngin cứu Val-HEFT được tiên lượng khi đo nhiều lần nồng độ BNP. Tỷ lệ tử vong cao nhất khi nồng độ BNP cao sau 4 tháng ( không liên quan đến nồng độ ban đầu của BNP ). Tỷ lệ tử vong thấp hơn khi nồng độ BNP sau 4 thng thấp hơn trung vị ( không liên qua đến nồng độ ban đầu BNP).

Như vậy, mặc dù nồng độ BNP và NT-proBNP cao nhưng nếu sau thời gian điều trị mà cải thiện đáng kể thì tỷ lệ tử vong vẫn thấp so với bệnh nhân có nồng độ peptide natri lợi niệu thấp khi bắt đầu điều trị và ngược lại.

Đối với những trường hợp suy tim điều trị ngoại trú, tác giả Maeda và cộng sự đã định lượng BNP của 102 bệnh nhân suy tim nặng: tại thời điểm ban đầu và 3 tháng sau khi đã điều trị tối ưu. Mặc dù  giảm xuống sau khi điều trị tối ưu, nồng độ BNP sau 3 tháng vẫn là yếu tố dự đoán độc lập mạnh nhất của khả năng tử vong sau đó [15]. Những bệnh nhân có nồng độ BNP < 170 ng/ml sau 3 tháng điều trị tối ưu có tỷ lệ sống còn sau 4 năm cao hơn 3,4 lần so với nhóm bệnh nhân có nồng độ BNP > 170 ng/ml sau 3 tháng điều trị (p = 0,0025). Tương tự như vậy, tác giả Maeda nhận thấy ở những bệnh nhân có nồng độ BNP < 170 ng/ml sau 3 tháng điều trị có tỷ lệ sống còn không biến cố tim mạch cao hơn nhóm có nồng độ BNP > 170 ng/ml là 5,6 lần (p < 0,0001) (Hình 3)[15]. Việc đo nhiều lần nồng độ của BNP hoặc NT-proBNP trong quá trình điều trị suy tim phản ánh khoảng cách từ lần suy tim mất bù gần nhất nhưng cũng đóng vai trò là yếu tố dự đóan mạnh của các tiên lượng theo sau [40,41].

Peptide_Natri_h3

Hình3a: Những bệnh nhân có nồng độ BNP < 170 ng/ml sau 3 tháng điều trị tối ưu có tỷ lệ sống còn sau 4 năm cao hơn 3,4 lần so với nhóm bệnh nhân có nồng độ BNP > 170 ng/ml sau 3 tháng điều trị

Peptide_Natri_h4

Hình 3b: Những BN có nồng độ BNP < 170 ng/ml sau 3 tháng điều trị có tỷ lệ sống còn không biến cố TM cao hơn nhóm có nồng độ BNP > 170 ng/ml

Những bệnh nhân nhập viện do suy tim cấp thì tỷ lệ tử vong và tái nhập viện cao nhất rơi vào các bệnh nhân có nồng độ BNP hoặc NT-proBNP tăng lên khi xu?t vi?n mặc dù đã được điều trị tích cực. Tác giả Bettencourt tại bệnh viện trường đại học Porto – Bồ Đào Nha nghiên cứu trên 182 BN suy tim với nồng độ trung bình khi nhập viện của NT-proBNP là 6778,5 pg/ml. các BN được chia làm 3 nhóm: nhóm thứ nhất có nồng độ NT-proBNP thay đổi ít hơn 30% khi xuất viện, nhóm thứ 2 có nồng độ NT-proBNP tăng ít nhất 30% khi xuất viện so với khi nhập viện, nhóm thứ 3 có nồng độ NT-proBNP giảm ít nhất 30% khi xuất viện. Kết quả sau 6 tháng theo dõi cho thấy nhóm có nồng độ NT-proBNP giảm 30% hoặc hơn từ lúc nhập viện đến lúc xuất viện có tỷ lệ tử vong và biến cố tim mạch thấp nhất, còn nhóm có NT-proBNP tăng thì có tỷ lệ tử vong cao nhất (hình 4) [14]. Tác giả Van Cheng, Kazanagra tại bệnh viện trường Đại Học San Diego-California-hoa Kỳ, nghiên cứu trên 72 BN suy tim NYHA độ III-IV, nồng độ BNP được đo hàng ngày. Trong nhóm bệnh nhân có nồng độ BNP tăng sau 30 ngày điều trị (tăng trung bình 233 pg/ml) thì có đến 22 biến cố tim mạch (13 tử vong, 9 bệnh nhân tái nhập viện do suy tim), trong khi đó trong nhóm bệnh nhân có nồng độ BNP giảm sau 30 ngày điều trị (giảm trung bình 215 pg/ml) thì không có biến cố tim mạch [40]. Vậy nồng độ BNP hoặc NT-proBNP lúc nhập viện giúp cho chẩn đoán chính xác và điều trị sớm tình trạng suy tim, thì nồng độ peptide natri lợi niệu trước khi xuất viện cung cấp khả năng dự đoán mạnh nhất về các nguy cơ tiếp theo sau khi xuất viện [16,32,40,41].

Peptide_Natri_h5

Hình 4. Nhóm nồng độ NT-proBNP giảm ≥30% khi xuất viện có tỷ lệ tử vong và biến cố tim mạch thấp nhất

3. Những thay đổi nồng độ BNP/NT-ProBNP thể hiện hiệu quả điều trị

Nồng độ BNP và NT-ProBNP trong máu được sử dụng để theo dõi đáp ứng của điều trị suy tim [13,43-45]. Nồng độ của chúng giảm xuống khi bệnh nhân được điều trị bằng thuốc lợi tiểu và dãn mạch, tăng lên nếu ngưng lợi tiểu [47]. Thuốc ức chế men chuyển và thuốc ức chế thụ thể angiotensin cũng làm giảm nồng độ của các peptide này trong máu [13,44].

Hiệu quả của việc điều trị bằng thuốc ức chế bêta thì phức tạp hơn. Trong giai đoạn đầu điều trị các trường hợp suy tim nh? và ổn định bằng Metoprolol: nồng độ BNP và NT-ProBNP tăng lên phản ánh sự tăng tạm thời áp lực trong mao mạch phổi và các thay đổi trong sự tạo ra cũng như sự đào thải các peptide natri lợi niệu, nhưng không liên quan đến tình trạng mất bù trên lâm sàng (Hình 5) [48]. Sau đó khi điều trị lâu ngày, nồng độ các peptide natri lợi niệu giảm xuống song song với tình trạng đảo ngược tái cấu trúc thất trái khi dùng thuốc ức chế thụ thể bêta [49]. Những quan sát tương tự cũng được thấy trong trường hợp sử dụng Carvedilol (Hình 6) [43,50]. Các thuốc chẹn bêta thế hệ mới có thể gây giảm nồng độ BNP khi mới sử dụng [51] : Tác giả Sanderson so sánh các bệnh nhân suy tim (phân suất tống máu trung bình là 32%) được uống Metoprolol liều thấp (6,25mg x 2 lần/ngày) và Celiprolol 25mg/ngày. Sanderson nhận thấy : Metoprolol làm tăng áp lực mao mạch phổi khi mới điều trị  và làm tăng nồng độ BNP 147% sau 5 giờ, 112% sau 24 giờ; trong khi đó Celiprolol làm giảm nồng độ peptide natri lợi niệu 10% (so với nồng độ ban đầu) sau 5 giờ và 26% sau 24 giờ. Tác giả Sanderson nhận thấy thuốc ức chế thụ thể beta thế hệ 3 như Carvedilol, Bucinolol, Celiprolol có thêm tác dụng dãn mạch không làm tăng nồng độ peptide natri lợi niệu khi mới sử dụng [51].

Peptide_Natri_h6

Hình 5. Trên những BN suy tim tâm thu ổn định: bắt đầu sử dụng Metoprolol làm tăng nồng độ BNP và NT-proBNP lên gấp đôi ( tất cả các BN đều được điều trị bằng thuốc lợi tiểu và ức chế men chuyển ).

Peptide_Natri_h7

Hình 6. Nồng độ ban đầu NT-proBNP thời gian đầu sau khi uống thuốc ức chế thụ thể beta, nhưng sau đó giảm.

Nồng độ BNP và NT-proBNP trong huyết tương cũng phản ánh hiệu quả của phương pháp tạo nhịp 2 buồng thất. Trong nghiên cứu CARE-HF, các bệnh nhân được đặt máy tạo nhịp tái đồng bộ cơ tim đã giảm được đáng kể nồng độ NT-proBNP so với nhóm chứng vào tháng thứ 3 và tháng thứ 18 theo dõi (Hình 7) [52]. Nhóm bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng có nồng độ NT-proBNP giảm nhiều hơn nhóm không đáp ứng. Những thay đổi nồng độ NT-proBNP trong suốt thời gian nghiên cứu tương quan với thay đổi của thể tích và phân suất tống máu thất trái [52].

Peptide_Natri_h8

Hình7. Nghiên cứu CARE-HF: nồng độ NT-proBNP sau 3 và 18 tháng theo dõi thấp hơn trong nhóm BN có đặt máy tạo đồng bộ cơ tim.

4. Dự đoán kết quả điều trị

Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ BNP hoặc NT-proBNP giúp phát hiện các trường hợp suy tim có nguy cơ rất cao bị các biến cố tim mạch và tử vong trong quá trình điều trị và theo dõi [13,38,39,45].

Các nghiên cứu cho thấy những peptide natri lợi niệu type B có thể giúp xác định những bệnh nhân được hưởng lợi nhiều nhất từ các phương pháp điều trị đã được chứng minh qua các nghiên cứu. Trong nghiên cứu suy tim ANZ (ANZ Heart Failure Trial),  415 bệnh nhân bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ có phân suất tống máu thất trái dưới 45% được lựa chọn ngẫu nhiên để điều trị với giả dược hoặc Carvedilol (tất cả các bệnh nhân được điều trị nền là thuốc ức chế men chuyển và lợi tiểu). Nghiên cứu nhận thấy đối với những bệnh nhân có điều trị bằng Carvedilol thì giảm đáng kể tỷ lệ tử vong và tỷ lệ tái nhập viện do suy tim. Nồng độ BNP và NT-proBNP trước khi phân nhóm ngẫu nhiên giúp dự đoán kết quả tử vong và tái nhập viện không phân biệt nhóm điều trị [45]. Những bệnh nhân có nguy cơ (p < 0,0001) (Hình 3)[15]. Việc đo nhiều lần nồng độ của BNP hoặc NT-proBNP trong quá trình điều trị suy tim phản ánh khoảng cách từ lần suy tim mất bù gần nhất nhưng cũng đóng vai trò là yếu tố dự đóan mạnh của các tiên lượng theo sau [40,41].

Những bệnh nhân nhập viện do suy tim cấp thì tỷ lệ tử vong và tái nhập viện cao nhất rơi vào các bệnh nhân có nồng độ BNP hoặc NT-proBNP tăng lên khi xu?t vi?n mặc dù đã được điều trị tích cực. Tác giả Bettencourt tại bệnh viện trường đại học Porto – Bồ Đào Nha nghiên cứu trên 182 BN suy tim với nồng độ trung bình khi nhập viện của NT-proBNP là 6778,5 pg/ml. các BN được chia làm 3 nhóm: nhóm thứ nhất có nồng độ NT-proBNP thay đổi ít hơn 30% khi xuất viện, nhóm thứ 2 có nồng độ NT-proBNP tăng ít nhất 30% khi xuất viện so với khi nhập viện, nhóm thứ 3 có nồng độ NT-proBNP giảm ít nhất 30% khi xuất viện. Kết quả sau 6 tháng theo dõi cho thấy nhóm có nồng độ NT-proBNP giảm 30% hoặc hơn từ lúc nhập viện đến lúc xuất viện có tỷ lệ tử vong và biến cố tim mạch thấp nhất, còn nhóm có NT-proBNP tăng thì có tỷ lệ tử vong cao nhất (hình 4) [14]. Tác giả Van Cheng, Kazanagra tại bệnh viện trường Đại Học San Diego-California-hoa Kỳ, nghiên cứu trên 72 BN suy tim NYHA độ III-IV, nồng độ BNP được đo hàng ngày. Trong nhóm bệnh nhân có nồng độ BNP tăng sau 30 ngày điều trị (tăng trung bình 233 pg/ml) thì có đến 22 biến cố tim mạch (13 tử vong, 9 bệnh nhân tái nhập viện do suy tim), trong khi đó trong nhóm bệnh nhân có nồng độ BNP giảm sau 30 ngày điều trị (giảm trung bình 215 pg/ml) thì không có biến cố tim mạch [40]. Vậy nồng độ BNP hoặc NT-proBNP lúc nhập viện giúp cho chẩn đoán chính xác và điều trị sớm tình trạng suy tim, thì nồng độ peptide natri lợi niệu trước khi xuất viện cung cấp khả năng dự đoán mạnh nhất về các nguy cơ tiếp theo sau khi xuất viện [16,32,40,41].

3. Những thay đổi nồng độ BNP/NT-ProBNP thể hiện hiệu quả điều trị

Nồng độ BNP và NT-ProBNP trong máu được sử dụng để theo dõi đáp ứng của điều trị suy tim [13,43-45]. Nồng độ của chúng giảm xuống khi bệnh nhân được điều trị bằng thuốc lợi tiểu và dãn mạch, tăng lên nếu ngưng lợi tiểu [47]. Thuốc ức chế men chuyển và thuốc ức chế thụ thể angiotensin cũng làm giảm nồng độ của các peptide này trong máu [13,44].

Hiệu quả của việc điều trị bằng thuốc ức chế bêta thì phức tạp hơn. Trong giai đoạn đầu điều trị các trường hợp suy tim nh? và ổn định bằng Metoprolol: nồng độ BNP và NT-ProBNP tăng lên phản ánh sự tăng tạm thời áp lực trong mao mạch phổi và các thay đổi trong sự tạo ra cũng như sự đào thải các peptide natri lợi niệu, nhưng không liên quan đến tình trạng mất bù trên lâm sàng (Hình 5) [48]. Sau đó khi điều trị lâu ngày, nồng độ các peptide natri lợi niệu giảm xuống song song với tình trạng đảo ngược tái cấu trúc thất trái khi dùng thuốc ức chế thụ thể bêta [49]. Những quan sát tương tự cũng được thấy trong trường hợp sử dụng Carvedilol (Hình 6) [43,50]. Các thuốc chẹn bêta thế hệ mới có thể gây giảm nồng độ BNP khi mới sử dụng [51] : Tác giả Sanderson so sánh các bệnh nhân suy tim (phân suất tống máu trung bình là 32%) được uống Metoprolol liều thấp (6,25mg x 2 lần/ngày) và Celiprolol 25mg/ngày. Sanderson nhận thấy : Metoprolol làm tăng áp lực mao mạch phổi khi mới điều trị  và làm tăng nồng độ BNP 147% sau 5 giờ, 112% sau 24 giờ; trong khi đó Celiprolol làm giảm nồng độ peptide natri lợi niệu 10% (so với nồng độ ban đầu) sau 5 giờ và 26% sau 24 giờ. Tác giả Sanderson nhận thấy thuốc ức chế thụ thể beta thế hệ 3 như Carvedilol, Bucinolol, Celiprolol có thêm tác dụng dãn mạch không làm tăng nồng độ peptide natri lợi niệu khi mới sử dụng [51].

Nồng độ BNP và NT-proBNP trong huyết tương cũng phản ánh hiệu quả của phương pháp tạo nhịp 2 buồng thất. Trong nghiên cứu CARE-HF, các bệnh nhân được đặt máy tạo nhịp tái đồng bộ cơ tim đã giảm được đáng kể nồng độ NT-proBNP so với nhóm chứng vào tháng thứ 3 và tháng thứ 18 theo dõi (Hình 7) [52]. Nhóm bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng có nồng độ NT-proBNP giảm nhiều hơn nhóm không đáp ứng. Những thay đổi nồng độ NT-proBNP trong suốt thời gian nghiên cứu tương quan với thay đổi của thể tích và phân suất tống máu thất trái [52].

4. Dự đoán kết quả điều trị

Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ BNP hoặc NT-proBNP giúp phát hiện các trường hợp suy tim có nguy cơ rất cao bị các biến cố tim mạch và tử vong trong quá trình điều trị và theo dõi [13,38,39,45].

Các nghiên cứu cho thấy những peptide natri lợi niệu type B có thể giúp xác định những bệnh nhân được hưởng lợi nhiều nhất từ các phương pháp điều trị đã được chứng minh qua các nghiên cứu. Trong nghiên cứu suy tim ANZ (ANZ Heart Failure Trial),  415 bệnh nhân bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ có phân suất tống máu thất trái dưới 45% được lựa chọn ngẫu nhiên để điều trị với giả dược hoặc Carvedilol (tất cả các bệnh nhân được điều trị nền là thuốc ức chế men chuyển và lợi tiểu). Nghiên cứu nhận thấy đối với những bệnh nhân có điều trị bằng Carvedilol thì giảm đáng kể tỷ lệ tử vong và tỷ lệ tái nhập viện do suy tim. Nồng độ BNP và NT-proBNP trước khi phân nhóm ngẫu nhiên giúp dự đoán kết quả tử vong và tái nhập viện không phân biệt nhóm điều trị [45]. Những bệnh nhân có nguy cơ cao với nồng độ peptide natri lợi niệu trên ngưỡng trung vị khi được điều trị bằng Carvedilol làm giảm tỷ lệ tử vong nhiều hơn so với nhóm giả dược, trong khi đó ở nhóm bệnh nhân có mức BNP dưới ngưỡng trung vị thì tỷ lệ tử vong và tái nhập viện ở 2 nhóm điều trị bằng Carvedilol và giả dược như nhau. Như vậy ở nhóm bệnh nhân có nồng độ BNP cao thì lợi ích của việc điều trị bằng Carvedilol càng thấy rõ [45]. Nghiên cứu lớn hơn, nghiên cứu COPERNICUS, cũng cho kết quả tương tự : có sự gia tăng lợi ích tuyệt đối của việc dùng Carvedilol, cao hơn ở nhóm bệnh nhân có những mức nồng độ NT-proBNP cao nhất [43].

5. Nồng độ BNP/NT-ProBNP hướng dẫn cho việc điều trị suy tim

Nồng độ BNP, NT-proBNP có khả năng chỉ thị mạnh cho độ nặng của tình trạng rối loạn chức năng tim, tiên lượng và đánh gía đáp ứng của điều trị suy tim nên việc điều trị nhắm vào mục đích làm hạ nồng độ của chúng có thể giúp cải thiện các kết quả lâm sàng.

Trong nghiên cứu đầu tiên đánh giá quan niệm của điều trị chuẩn nhằm làm hạ nồng độ BNP, tác giả Murdoch và cộng sự đã phân ngẫu nhiên các bệnh nhân được định hướng điều trị thành 2 nhóm: dựa theo nồng độ BNP và dựa theo tình trạng lâm sàng. Tác giả Murdoch đã cho thấy rằng điều trị dựa trên nồng độ BNP có thể làm giảm BNP xuống dưới các mức của nồng độ BNP có được ở nhóm điều trị theo tình trạng lâm sàng (Hình 8). Mức nồng độ BNP thấp đạt được bởi việc điều chỉnh liều thuốc ức chế men chuyển gần 2 lần liều điều trị đích thông thường và bởi việc tăng liều thuốc lợi tiểu [44].

Peptide_Natri_h9

Hình 8. Nồng độ BNP được điều trị dựa theo lâm sàng và dựa theo nồng độ BNP.

Tác giả Troughton nghiên cứu trên 69 bệnh nhân suy tim NYHA  độ II-IV và phân suất tống máu thất trái < 40%. Các bênh nhân được chọn ngẫu nhiên để được điều trị dựa theo nồng độ NT-proBNP hoặc theo tình trạng lâm sàng. Trong nhóm dựa theo nồng độ NT-proBNP, việc điều trị được chuẩn hóa để đạt được nồng độ NT-proBNP dưới 200 pmol/L (xấp xỉ 1700ng/L). Nếu nồng độ NT-proBNP trên ngưỡng này bệnh nhân sẽ được tăng thuốc điều trị ngay cả khi không có bằng chứng nào về tình trạng mất bù suy tim hoặc quá tải thể tích. Khi tình trạng lâm sàng và nồng độ NT-proBNP không tương xứng với nhau, liều thuốc lợi tiểu quai, ức chế men chuyển, spironolactone, nitrate tác dụng dài và các thuốc dãn mạch khác đều tăng lên theo một trình tự định trước. Trong quá trình theo dõi, nồng độ NT-proBNP giảm đáng kể trong nhóm được điều trị dựa theo nồng độ NT-proBNP nhưng không giảm ở nhóm được điều trị theo hướng dẫn lâm sàng. Tại trung vị của khoảng thời gian 9,5 tháng theo dõi, tỷ lệ tử vong, tỷ lệ tái nhập viện vì suy tim hoặc suy tim mất bù giảm đáng kể ở nhóm điều trị dựa theo nồng độ NT-proBNP có ý nghĩa thống kê (Hình 9).

Peptide_Natri_h10

Hình 9. Đường biểu diễn Kaplan-Meier của 2 nhóm BN suy tim được điều trị dựa theo lâm sàng và dựa theo nồng độ NT-proBNP

Trong nghiên cứu lớn đa trung tâm STARS-BNP tiến hành trên 220 bệnh nhân suy tim tâm thu có triệu chứng (NYHA II-IV với phân suất tống máu thất trái < 45%) ở 21 bệnh viện của Pháp, các bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên : điều trị dựa theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và điều trị nhằm làm giảm nồng độ BNP xuống dưới 100 pg/mL [53]. Sau 15 tháng theo dõi, số lượng biến cố (tử vong hoặc suy tim cần nhập viện) giảm đáng kể trong nhóm điều trị dựa trên BNP so với nhóm dựa trên lâm sàng (25 bệnh nhân so với 57 bệnh nhân; p <0.001). Sau 3 tháng, việc dùng thuốc tăng lên khá thường xuyên trong nhóm điều trị dựa vào nồng độ BNP trong đó liều thuốc ức chế men chuyển và chẹn bêta tăng lên đáng kể. Bệnh nhân thuộc nhóm điều trị dựa vào nồng độ BNP dùng thuốc gấp hai lần so với thông thường, nhưng lại có tỷ lệ thấp mất bù lâm sàng so với nhóm hướng dẫn điều trị bằng lâm sàng. Vào lúc kết thúc điều trị, 1/3 số bệnh nhân trong nhóm BNP có nồng độ BNP dưới 100 pg/mL.

Nghiên cứu STARBRITE thực hiện trên 130 bệnh nhân từ 3 trung tâm tim mạch lớn ở Hoa Kỳ. Các bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu là các bệnh nhân suy tim nặng (phân suất tống máu thất trái < 35%), được phân ngẫu nhiên thành hai nhóm: điều trị ngoại trú dựa trên nồng độ BNP trước xuất viện và dựa trên điểm số sung huyết lâm sàng. Sau 90 ngày điều trị, nhóm bệnh nhân dựa trên nồng độ BNP không có khác biệt trong số ngày còn sống và số ngày không nhập viện nhưng có các giá trị BNP thấp hơn (p = 0.02) và creatinine hoặc huyết áp tâm thu không thay đổi đáng kể. Một khám phá quan trọng của nghiên cứu STARBRITE là các bệnh nhân được điều trị dựa trên BNP thì có nhiều khả năng đạt được liều điều trị tối ưu của thuốc ức chế men chuyển (p < 0.05) và chẹn bêta (p = 0.07) hơn và ít bị tăng liều thuốc lợi tiểu. Do đó, điều trị dựa theo nồng độ BNP có liên kết với việc dùng thuốc sẽ cho kết quả tốt hơn vì khi nồng độ BNP gia tăng liên tục sẽ có vai trò “nhắc nhở” các bác sỹ điều trị phải tìm cách tối ưu hóa liệu pháp điều trị.

Quan niệm về việc điều trị suy tim dựa trên nồng độ BNP hoặc NT-proBNP đã được kiểm chứng qua ít nhất 5 nghiên cứu lớn, trong đó 3 nghiên cứu đã được công bố. Việc áp dụng phương pháp điều trị dựa theo cùng một nồng độ mục tiêu BNP hoặc NT-proBNP cho tất cả bệnh nhận hoặc dựa theo từng nồng độ mục tiêu riêng biệt cho từng bệnh nhân vẫn còn là vấn đề gây tranh cãi. Những hiểu biết về nồng độ BNP hoặc NT-proBNP của một bệnh nhân khi lâm sàng ổn định rất hữu ích để theo dõi bệnh, bởi vì nồng độ NT-proBNP tăng > 20% là một chỉ điểm cho sự thay đổi quan trọng trên lâm sàng và có khả năng xảy ra tình trạng mất bù [55,56]. Tuy nhiên, việc sử dụng các mức nồng độ riêng biệt cho từng bệnh nhân như là một mục tiêu của việc tăng dần liều thuốc điều trị thì ít có khả năng tối ưu hóa việc điều trị tích cực, do đó điều trị (p < 0,0001) (Hình 3)[15]. Việc đo nhiều lần nồng độ của BNP hoặc NT-proBNP trong quá trình điều trị suy tim phản ánh khoảng cách từ lần suy tim mất bù gần nhất nhưng cũng đóng vai trò là yếu tố dự đóan mạnh của các tiên lượng theo sau [40,41].

Nh?ng bệnh nhân nhập viện do suy tim cấp thì tỷ lệ tử vong và tái nhập viện cao nhất rơi vào các bệnh nhân có nồng độ BNP hoặc NT-proBNP tăng lên khi xu?t vi?n mặc dù đã được điều trị tích cực. Tác giả Bettencourt tại bệnh viện trường đại học Porto – Bồ Đào Nha nghiên cứu trên 182 BN suy tim với nồng độ trung bình khi nhập viện của NT-proBNP là 6778,5 pg/ml. các BN được chia làm 3 nhóm: nhóm thứ nhất có nồng độ NT-proBNP thay đổi ít hơn 30% khi xuất viện, nhóm thứ 2 có nồng độ NT-proBNP tăng ít nhất 30% khi xuất viện so với khi nhập viện, nhóm thứ 3 có nồng độ NT-proBNP giảm ít nhất 30% khi xuất viện. Kết quả sau 6 tháng theo dõi cho thấy nhóm có nồng độ NT-proBNP giảm 30% hoặc hơn từ lúc nhập viện đến lúc xuất viện có tỷ lệ tử vong và biến cố tim mạch thấp nhất, còn nhóm có NT-proBNP tăng thì có tỷ lệ tử vong cao nhất (hình 4) [14]. Tác giả Van Cheng, Kazanagra tại bệnh viện trường Đại Học San Diego-California-hoa Kỳ, nghiên cứu trên 72 BN suy tim NYHA độ III-IV, nồng độ BNP được đo hàng ngày. Trong nhóm bệnh nhân có nồng độ BNP tăng sau 30 ngày điều trị (tăng trung bình 233 pg/ml) thì có đến 22 biến cố tim mạch (13 tử vong, 9 bệnh nhân tái nhập viện do suy tim), trong khi đó trong nhóm bệnh nhân có nồng độ BNP giảm sau 30 ngày điều trị (giảm trung bình 215 pg/ml) thì không có biến cố tim mạch [40]. Vậy nồng độ BNP hoặc NT-proBNP lúc nhập viện giúp cho chẩn đoán chính xác và điều trị sớm tình trạng suy tim, thì nồng độ peptide natri lợi niệu trước khi xuất viện cung cấp khả năng dự đoán mạnh nhất về các nguy cơ tiếp theo sau khi xuất viện [16,32,40,41].

3. Những thay đổi nồng độ BNP/NT-ProBNP thể hiện hiệu quả điều trị

Nồng độ BNP và NT-ProBNP trong máu được sử dụng để theo dõi đáp ứng của điều trị suy tim [13,43-45]. Nồng độ của chúng giảm xuống khi bệnh nhân được điều trị bằng thuốc lợi tiểu và dãn mạch, tăng lên nếu ngưng lợi tiểu [47]. Thuốc ức chế men chuyển và thuốc ức chế thụ thể angiotensin cũng làm giảm nồng độ của các peptide này trong máu [13,44].

Hiệu quả của việc điều trị bằng thuốc ức chế bêta thì phức tạp hơn. Trong giai đoạn đầu điều trị các trường hợp suy tim nh? và ổn định bằng Metoprolol: nồng độ BNP và NT-ProBNP tăng lên phản ánh sự tăng tạm thời áp lực trong mao mạch phổi và các thay đổi trong sự tạo ra cũng như sự đào thải các peptide natri lợi niệu, nhưng không liên quan đến tình trạng mất bù trên lâm sàng (Hình 5) [48]. Sau đó khi điều trị lâu ngày, nồng độ các peptide natri lợi niệu giảm xuống song song với tình trạng đảo ngược tái cấu trúc thất trái khi dùng thuốc ức chế thụ thể bêta [49]. Những quan sát tương tự cũng được thấy trong trường hợp sử dụng Carvedilol (Hình 6) [43,50]. Các thuốc chẹn bêta thế hệ mới có thể gây giảm nồng độ BNP khi mới sử dụng [51] : Tác giả Sanderson so sánh các bệnh nhân suy tim (phân suất tống máu trung bình là 32%) được uống Metoprolol liều thấp (6,25mg x 2 lần/ngày) và Celiprolol 25mg/ngày. Sanderson nhận thấy : Metoprolol làm tăng áp lực mao mạch phổi khi mới điều trị  và làm tăng nồng độ BNP 147% sau 5 giờ, 112% sau 24 giờ; trong khi đó Celiprolol làm giảm nồng độ peptide natri lợi niệu 10% (so với nồng độ ban đầu) sau 5 giờ và 26% sau 24 giờ. Tác giả Sanderson nhận thấy thuốc ức chế thụ thể beta thế hệ 3 như Carvedilol, Bucinolol, Celiprolol có thêm tác dụng dãn mạch không làm tăng nồng độ peptide natri lợi niệu khi mới sử dụng [51].

Nồng độ BNP và NT-proBNP trong huyết tương cũng phản ánh hiệu quả của phương pháp tạo nhịp 2 buồng thất. Trong nghiên cứu CARE-HF, các bệnh nhân được đặt máy tạo nhịp tái đồng bộ cơ tim đã giảm được đáng kể nồng độ NT-proBNP so với nhóm chứng vào tháng thứ 3 và tháng thứ 18 theo dõi (Hình 7) [52]. Nhóm bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng có nồng độ NT-proBNP giảm nhiều hơn nhóm không đáp ứng. Những thay đổi nồng độ NT-proBNP trong suốt thời gian nghiên cứu tương quan với thay đổi của thể tích và phân suất tống máu thất trái [52].

4. Dự đoán kết quả điều trị

Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ BNP hoặc NT-proBNP giúp phát hiện các trường hợp suy tim có nguy cơ rất cao bị các biến cố tim mạch và tử vong trong quá trình điều trị và theo dõi [13,38,39,45].

Các nghiên cứu cho thấy những peptide natri lợi niệu type B có thể giúp xác định những bệnh nhân được hưởng lợi nhiều nhất từ các phương pháp điều trị đã được chứng minh qua các nghiên cứu. Trong nghiên cứu suy tim ANZ (ANZ Heart Failure Trial),  415 bệnh nhân bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ có phân suất tống máu thất trái dưới 45% được lựa chọn ngẫu nhiên để điều trị với giả dược hoặc Carvedilol (tất cả các bệnh nhân được điều trị nền là thuốc ức chế men chuyển và lợi tiểu). Nghiên cứu nhận thấy đối với những bệnh nhân có điều trị bằng Carvedilol thì giảm đáng kể tỷ lệ tử vong và tỷ lệ tái nhập viện do suy tim. Nồng độ BNP và NT-proBNP trước khi phân nhóm ngẫu nhiên giúp dự đoán kết quả tử vong và tái nhập viện không phân biệt nhóm điều trị [45]. Những bệnh nhân có nguy cơ cao với nồng độ peptide natri lợi niệu trên ngưỡng trung vị khi được điều trị bằng Carvedilol làm giảm tỷ lệ tử vong nhiều hơn so với nhóm giả dược, trong khi đó ở nhóm bệnh nhân có mức BNP dưới ngưỡng trung vị thì tỷ lệ tử vong và tái nhập viện ở 2 nhóm điều trị bằng Carvedilol và giả dược như nhau. Như vậy ở nhóm bệnh nhân có nồng độ BNP cao thì lợi ích của việc điều trị bằng Carvedilol càng thấy rõ [45]. Nghiên cứu lớn hơn, nghiên cứu COPERNICUS, cũng cho kết quả tương tự : có sự gia tăng lợi ích tuyệt đối của việc dùng Carvedilol, cao hơn ở nhóm bệnh nhân có những mức nồng độ NT-proBNP cao nhất [43].

5. Nồng độ BNP/NT-ProBNP hướng dẫn cho việc điều trị suy tim

Nồng độ BNP, NT-proBNP có khả năng chỉ thị mạnh cho độ nặng của tình trạng rối loạn chức năng tim, tiên lượng và đánh gía đáp ứng của điều trị suy tim nên việc điều trị nhắm vào mục đích làm hạ nồng độ của chúng có thể giúp cải thiện các kết quả lâm sàng.

Trong nghiên cứu đầu tiên đánh giá quan niệm của điều trị chuẩn nhằm làm hạ nồng độ BNP, tác giả Murdoch và cộng sự đã phân ngẫu nhiên các bệnh nhân được định hướng điều trị thành 2 nhóm: dựa theo nồng độ BNP và dựa theo tình trạng lâm sàng. Tác giả Murdoch đã cho thấy rằng điều trị dựa trên nồng độ BNP có thể làm giảm BNP xuống dưới các mức của nồng độ BNP có được ở nhóm điều trị theo tình trạng lâm sàng (Hình 8). Mức nồng độ BNP thấp đạt được bởi việc điều chỉnh liều thuốc ức chế men chuyển gần 2 lần liều điều trị đích thông thường và bởi việc tăng liều thuốc lợi tiểu [44].

Tác giả Troughton nghiên cứu trên 69 bệnh nhân suy tim NYHA  độ II-IV và phân suất tống máu thất trái < 40%. Các bênh nhân được chọn ngẫu nhiên để được điều trị dựa theo nồng độ NT-proBNP hoặc theo tình trạng lâm sàng. Trong nhóm dựa theo nồng độ NT-proBNP, việc điều trị được chuẩn hóa để đạt được nồng độ NT-proBNP dưới 200 pmol/L (xấp xỉ 1700ng/L). Nếu nồng độ NT-proBNP trên ngưỡng này bệnh nhân sẽ được tăng thuốc điều trị ngay cả khi không có bằng chứng nào về tình trạng mất bù suy tim hoặc quá tải thể tích. Khi tình trạng lâm sàng và nồng độ NT-proBNP không tương xứng với nhau, liều thuốc lợi tiểu quai, ức chế men chuyển, spironolactone, nitrate tác dụng dài và các thuốc dãn mạch khác đều tăng lên theo một trình tự định trước. Trong quá trình theo dõi, nồng độ NT-proBNP giảm đáng kể trong nhóm được điều trị dựa theo nồng độ NT-proBNP nhưng không giảm ở nhóm được điều trị theo hướng dẫn lâm sàng. Tại trung vị của khoảng thời gian 9,5 tháng theo dõi, tỷ lệ tử vong, tỷ lệ tái nhập viện vì suy tim hoặc suy tim mất bù giảm đáng kể ở nhóm điều trị dựa theo nồng độ NT-proBNP có ý nghĩa thống kê (Hình 9).

Trong nghiên cứu lớn đa trung tâm STARS-BNP tiến hành trên 220 bệnh nhân suy tim tâm thu có triệu chứng (NYHA II-IV với phân suất tống máu thất trái < 45%) ở 21 bệnh viện của Pháp, các bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên : điều trị dựa theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và điều trị nhằm làm giảm nồng độ BNP xuống dưới 100 pg/mL [53]. Sau 15 tháng theo dõi, số lượng biến cố (tử vong hoặc suy tim cần nhập viện) giảm đáng kể trong nhóm điều trị dựa trên BNP so với nhóm dựa trên lâm sàng (25 bệnh nhân so với 57 bệnh nhân; p <0.001). Sau 3 tháng, việc dùng thuốc tăng lên khá thường xuyên trong nhóm điều trị dựa vào nồng độ BNP trong đó liều thuốc ức chế men chuyển và chẹn bêta tăng lên đáng kể. Bệnh nhân thuộc nhóm điều trị dựa vào nồng độ BNP dùng thuốc gấp hai lần so với thông thường, nhưng lại có tỷ lệ thấp mất bù lâm sàng so với nhóm hướng dẫn điều trị bằng lâm sàng. Vào lúc kết thúc điều trị, 1/3 số bệnh nhân trong nhóm BNP có nồng độ BNP dưới 100 pg/mL.

Nghiên cứu STARBRITE thực hiện trên 130 bệnh nhân từ 3 trung tâm tim mạch lớn ở Hoa Kỳ. Các bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu là các bệnh nhân suy tim nặng (phân suất tống máu thất trái < 35%), được phân ngẫu nhiên thành hai nhóm: điều trị ngoại trú dựa trên nồng độ BNP trước xuất viện và dựa trên điểm số sung huyết lâm sàng. Sau 90 ngày điều trị, nhóm bệnh nhân dựa trên nồng độ BNP không có khác biệt trong số ngày còn sống và số ngày không nhập viện nhưng có các giá trị BNP thấp hơn (p = 0.02) và creatinine hoặc huyết áp tâm thu không thay đổi đáng kể. Một khám phá quan trọng của nghiên cứu STARBRITE là các bệnh nhân được điều trị dựa trên BNP thì có nhiều khả năng đạt được liều điều trị tối ưu của thuốc ức chế men chuyển (p < 0.05) và chẹn bêta (p = 0.07) hơn và ít bị tăng liều thuốc lợi tiểu. Do đó, điều trị dựa theo nồng độ BNP có liên kết với việc dùng thuốc sẽ cho kết quả tốt hơn vì khi nồng độ BNP gia tăng liên tục sẽ có vai trò “nhắc nhở” các bác sỹ điều trị phải tìm cách tối ưu hóa liệu pháp điều trị.

Quan niệm về việc điều trị suy tim dựa trên nồng độ BNP hoặc NT-proBNP đã được kiểm chứng qua ít nhất 5 nghiên cứu lớn, trong đó 3 nghiên cứu đã được công bố. Việc áp dụng phương pháp điều trị dựa theo cùng một nồng độ mục tiêu BNP hoặc NT-proBNP cho tất cả bệnh nhận hoặc dựa theo từng nồng độ mục tiêu riêng biệt cho từng bệnh nhân vẫn còn là vấn đề gây tranh cãi. Những hiểu biết về nồng độ BNP hoặc NT-proBNP của một bệnh nhân khi lâm sàng ổn định rất hữu ích để theo dõi bệnh, bởi vì nồng độ NT-proBNP tăng > 20% là một chỉ điểm cho sự thay đổi quan trọng trên lâm sàng và có khả năng xảy ra tình trạng mất bù [55,56]. Tuy nhiên, việc sử dụng các mức nồng độ riêng biệt cho từng bệnh nhân như là một mục tiêu của việc tăng dần liều thuốc điều trị thì ít có khả năng tối ưu hóa việc điều trị tích cực, do đó điều trị theo nồng độ đích của từng bệnh nhân làm tăng mức nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi. Việc sử dụng một nồng độ mục tiêu chung cho tất cả các bệnh nhân được ưa chuộng hơn, bởi vì nó có khả năng tối ưu hóa việc điều trị tích cực ở nhiều bệnh nhân hơn. Mặc dù cách tiếp cận này có thể dẫn đến nhiều hệ quả không mong muốn, bao gồm tỷ lệ tăng Urê máu hoặc hạ huyết áp có triệu chứng cao hơn khi sử dụng liều lợi tiểu và thuốc ức chế men chuyển cao, điều này không được báo cáo như là một vấn đề quan trọng trong các nghiên cứu thử nghiệm từ trước đến nay [46,53,54]. Tuy nhiên, điều cần quan tâm là liệu chiến lược này có được ứng dụng rộng rãi, đặc biệt khi ở những nơi mà việc theo dõi bệnh nhân không được chặt chẽ như trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng. Do đó việc chuẩn hóa điều trị nên được tiến hành trong điều kiện có  đánh giá cẩn thận tình trạng lâm sàng và các thông số sinh học về chức năng thận và cân bằng điện giải [46,53,54].

Về tần số thực hiện việc đo nồng độ BNP hoặc NT-proBNP ở bệnh nhân ngoại trú: xét nghiệm mỗi 3 tháng hoặc thường xuyên hơn là mỗi hai tuần đối với các bệnh nhân không ổn định [46,53,54]. Trong những trường hợp cấp tính: đo nồng độ BNP và NT-proBNP khi bệnh nhân nhập viện giúp chẩn đoán xác định suy tim sớm, chính xác và đo nồng độ BNP và NT-proBNP tại thời điểm xuất viện để giúp phân tầng nguy cơ và định hướng cho các chiến lược theo dõi tiếp theo sau [14,32,57].

III. BIẾN THIÊN NỒNG ĐỘ BNP VÀ NT-proBNP TRONG TỪNG BỆNH NHÂN

Việc đo nồng độ BNP và NT-proBNP lập đi lập lại có giá trị tiên lượng và theo dõi trong điều trị suy tim rất cao như là các dấu ấn của nguy cơ [14,15,35,36,38,39,46], các nghiên cứu gần đây đã cho thấy sự biến thiên đáng kể giữa các lần đo BNP hoặc NT-proBNP, thậm chí ngay cả với các trường hợp ổn định về mặt lâm sàng [58,59]. Sự biến thiên ngay trong một bệnh nhân khi đo tại các thời điểm khác nhau do hai nguyên nhân: tùy thuộc vào kỹ thuật xét nghiệm và biến thiên về huyết động, thần kinh của bệnh nhân [60,61].

Nồng độ của mỗi peptide natri lợi niệu đo nhiều lần cho phép theo dõi và định hướng điều trị, nên sự biến thiên trên mỗi bệnh nhân có lâm sàng suy tim ổn định cần được hạ thấp đủ để các thay đổi phản ánh các biến đổi xác thực về tình trạng tim.

Các nghiên cứu về sự thay đổi của các mức nồng độ BNP và NT-proBNP đo nhiều lần được thiết kế dưới dạng đoàn hệ cho cả các trường hợp bình thường lẫn suy tim ổn định về mặt lâm sàng [58,59]. Để đánh giá sự biến thiên của nồng độ BNP và NT-proBNP trên những bệnh nhân suy tim ổn định, tác giả Bruins nghiên cứu 43 bệnh nhân suy tim ổn định với phân suất tống máu thất trái < 40% tại khoa Tim mạch, bệnh viện Groningren-Hà Lan. Mỗi bệnh nhân được lấy 15 mẫu máu trong 6 tuần nghiên cứu : 6 mẫu máu được lấy trong ngày thứ nhất (mỗi mẫu cách nhau 2 giờ) khi bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu để khảo sát sự biến thiên nồng độ peptide natri lợi niệu trong cùng 1 ngày. Để khảo sát sự biến thiên nồng độ peptide natri lợi niệu trong từng ngày: 5 mẫu máu tiếp theo được lấy mỗi ngày trong tuần thứ nhất. Cuối cùng mỗi bệnh nhân được lấy máu mỗi tuần một lần từ tuần thứ 2 đến tuần thứ 6 (cùng một ngày trong tuần) để khảo sát sự biến thiên nồng độ peptide natri lợi niệu từng tuần [58]. Kết quả cho thấy sự biến thiên trong một ngày, các ngày liên tiếp và giữa các tuần liên tiếp của BNP là 12%, 27%, 41%; của NT-proBNP là 9%, 20% và 35% [58].

Nghiên cứu của Schou và cộng sự tại bệnh viện trường đại học Fredeiksberg – Đan Mạch trên 20 bệnh nhân suy tim ổn định cho thấy sự biến thiên nồng độ BNP và NT-proBNP của từng bệnh nhân các tuần liên tiếp là 15% (BNP) và 8% (NT-proBNP) và hệ số biến thiên phân tích là 3% đối với nồng độ BNP và 1% đối với nồng độ NT-proBNP. Tác giả Morten Schou nhận thấy sự biến thiên nồng độ BNP và NT-proBNP trên những bệnh nhân suy tim ổn định rất thấp, do đó các nồng độ peptide natri lợi niệu này có thể sử dụng để theo dõi tiến triển bệnh lý suy tim được [56].

Cortes và cộng sự nghiên cứu trên 74 bệnh nhân suy tim ổn định tại Tây Ban Nha trong 2 năm. Tác giả Corets nhận thấy trên những bệnh nhân suy tim ổn định thì nồng độ BNP và NT-proBNP biến thiên không nhiều; có sự tương quan  chặt giữa biến thiên nồng độ BNP và NT-proBNP trong huyết tương và trong nước tiểu. Nếu nồng độ các peptide natri lợi niệu này biến thiên nhiều hơn 22% trong máu và 7% trong nước tiểu trong 12 tháng theo dõi và biến thiên nhiều hơn 25% trong máu và 9% trong nước tiểu trong 24 tháng theo dõi thì đã có sự thay đổi sinh lý bệnh đối với suy tim chứ không phải sinh lý bình thường [63].

Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng độ biến thiên nồng độ BNP và NT-proBNP tùy thuộc vào nồng độ ban đầu của các peptide natri lợi niệu này [55,56,64]. Trên những bệnh nhân suy tim ổn định, khi nồng độ ban đầu của  BNP và NT-proBNP cao thì độ biến thiên nồng độ do bản thân sinh học bệnh nhân, do khác biệt về xét nghiệm sẽ thấp. Đối với NT-proBNP, nếu nồng độ > 1000 pg/mL thì độ biến thiên nồng độ < 10% ở những bệnh nhân thật sự ổn định [56,64].

Những kết quả rút ra từ các nghiên cứu trên cho thấy độ biến thiên nồng độ BNP và NT-proBNP của các bệnh nhân suy tim ổn định khi lấy các mẫu máu khác nhau rất thấp và điều này cho phép có thể sử dụng các peptide natri lợi niệu này để theo dõi sự tiến triển bệnh lý suy tim [62].

Sự biến thiên nồng độ BNP và NT-proBNP trên những bệnh nhân suy tim ổn định một phần do kỹ thuật xét nghiệm  và một phần do thay đổi sinh hóa học trong cơ thể bệnh nhân. Kỹ thuật xét nghiệm tạo nên sự khác biệt rất nhỏ về nồng độ BNP và NT-proBNP trên cùng một bệnh nhân suy tim, phần lớn sự biến thiên nồng độ này là do sự thay đổi sinh lý, sinh học trong bệnh nhân. Trên cùng một bệnh nhân, dù cho có suy tim ổn định, thì huyết động học của bệnh nhân luôn thay đổi kéo theo sự thay đổi về áp lực đổ đầy thất và nhĩ, sự thay đổi hệ thần kinh – hóc môn như angiotensin II, endothelin, norepinephrine, dẫn đến thay đổi sự bài tiết các peptide natri lợi niệu.

IV. KẾT LUẬN

Nhiều nghiên cứu đã chứng  minh được rằng BNP và NT-proBNP không những là dấu ấn sinh học giúp chẩn đoán suy tim mà còn giúp theo dõi điều trị suy tim. Nồng độ các peptide natri lợi niệu này trong máu phản ánh độ nặng của bệnh lý suy tim và có giá trị tiên lượng tử vong và biến cố tim mạch. Đo nồng độ BNP và NT-proBNP nhiều lần trong quá trình điều trị trong bệnh viện hoặc trên bệnh nhân ngoại trú giúp biết được sự đáp ứng điều trị  so với chỉ đo một mẫu duy nhất. Sự biến thiên nồng độ của BNP và NT-proBNP trên cùng một bệnh nhân suy tim ổn định rất nhỏ và không làm ảnh hưởng đến quá trình theo dõi bệnh. Nếu nồng độ NT-proBNP thay đổi nhiều hơn 20% so với nồng độ đo trước đo là yếu tố chỉ điểm sự thay đổi tình trạng bệnh : > 20% suy tim nặng hơn, < 20% bệnh tiến triển tốt hơn. Nồng độ BNP và NT-proBNP giảm đi khi điều trị hiệu quả với lợi tiểu, thuốc dãn mạch và thuốc ức chế thụ thể beta. Nồng độ các peptide natri lợi niệu này sau điều trị cho biết tiên lượng tử vong và biến cố tim mạch, đồng thời còn cho các bác sỹ lâm sàng biết có cần tăng liều thuốc để việc điều trị có thể đạt mức tốt hơn không. Nhiều nghiên cứu cho thấy sử dụng nồng độ BNP và NT-proBNP để hướng dẫn điều trị: tăng dần liều lợi tiểu, dãn mạch, thuốc ức chế thụ thể beta làm giảm đáng kể tỷ lệ tử vong và tỷ lệ tái nhập viện do suy tim so với điều trị suy tim chỉ dựa và triệu chứng lâm sàng. Như vậy đo nhiều lần nồng độ BNP và NT-proBNP trong quá trình điều trị suy tim giúp theo dõi quá trình điều trị, xác định nguy cơ tử vong, suy tim nặng hơn và biến cố tim mạch trong tương lai và quan trọng nhất là có thể hướng dẫn việc sử dụng thuốc tối ưu  nhất cho điều trị suy tim.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Tang WH, Francis GS. The difficult task of evaluating how to monitor patients with heart failure.J Card Fail 2005 ; 11: 422-424.

2. Hunt SA. ACC/AHA 2005 guideline update for diagnosis and management of chronic heart failure in the adult : a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guideline for the Evaluation and Management of Heart Failure). J Am Coll Cardiol 2005; 46: e1-82.

3. Lenzen MJ, Boerma E, Reimer WJ et al. Under-utilization of evidence-based drug treatment in patiens with heart failure is only partially explained by dissimilarity to patients enrolled in landmark trials:a report from the Euro Heart Survey on Heart Failure. Eur Heart J 2005 ; 26: 2706-2713.

4. Swedberg K, Cleland J, Dargie H et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure : executive summary (update 2005) : the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005 ; 26: 1115-1140.

5. Hlatky MA. Underuse of evidence-base therapies.Circulation 2004 ; 110: 644-645.

6. Stafford RS, Radley DC. The under-utilization of cardiac medications of proven benefit,1990 to 2002 .J Am Coll Cardiol 2003 ; 42: 56-61.

7. Nohria A ,Tsang SW, Fang JC et al. Clinical assessment identifies hemodynamic profiles that predict outcomes in patients admitted with heart failure. J am Coll Cardiol 2003; 41: 1797-1804.

8. Drazner MH, Rame JE, Stevenson LW et a l.Prognostic importance of elevated jugular venous pressure and a third heart sound in patients with heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 574-581.

9. Stevenson LW, Perloff JK. The limited reliability of physical signes for estimating hemodynamics in chronic heart failure. JAMA 1989; 261:884-888.

10.   Mc Clean D, Aragon J, Jamali A et al. Noninvasive calibration of cardiac pressure tranducers in patients with heart failure : an aid to implantable hemodynamic monitoring and therapeutic guidance. J Card Fail 2006; 12: 568-576.

11.   Braunschweig F, Fahrleitner-Pammer A, Mangiavacchi M et al. Correlation between serial measurements of N-terminal pro-brain natriuretic peptide and ambulatory cardiac filling pressure in outpatients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2006; 8: 797-803.

12.   Mo VY, De Lemos JA. Individualizing therapy in acute coronary syndromes : using the multiple biomarker approach for diagnosis, risk stratification and guidance of therapy.Curr Cardiol Rep 2004; 6: 273-278.

13.   Anand IS, Fischer LD, Chiang YT et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeTF). Circulation 2003; 107: 1278-1283.

14.   Bettencourt P, Azevedo A, Pimeenta J et al. N-terminal-pro-brain natriuretic peptide predicts outcomes after hospital discharge in heart failure patients. Circulation 2004 ; 110: 2168-2174.

15.   Maeda K, Tsutamoto T, Wada A et al. High levels of plasma natriuretic peptide and interleukin-6 after optimized treatment for heart failure are independent risk factors for mobidity and mortality in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1587-1593.

16.   Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002; 347: 161-167.

17.   Troughton RW, Prior DL, Perira JJ et al. Plasma B-type natriuretic peptide levels in systolic heart failure : importance of left ventricular diastolic function and right ventricular systolic function. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 416-422.

18.   Yasue H, Yoshimura M, Sumida H et al. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Ciculation 1994; 90:195-203.

19.   Mukoyama M, Nakao K, Hosoda K et al. Brain natriuretic peptide as a novel cardiac hormone in humans. Evidence for an exquisite dual natriuretic peptide system, atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide. J Clin Invest 1991; 87: 1402-1412.

20.   Iwanaga Y, Nishi I, Furuichi S et al. B-type natriuretic peptide strongly reflect diastolic wall stress in patients with chronic heart failure : comparison between systolic and diastolic heart failure. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 742-748.

21.   Lam CS, Burnett JC Jr, Costello-Boerrigter L et al. Alternate circulating pro-B-type natriuretic peptide and B-type natriuretic peptide forms in the general population. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1193-1202.

22.   Lainchbury JG, Campbell E, Frampton CM et al. Brain natriuretic peptide and n-terminal brain natriuretic peptide in the diagnosis of heart failure in patients with acute shortness of breath. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 728-735.

23.   Nishikimi T, Yashihara F, Morimoto A et al. Relationship between left ventricular geometry and natriuretic peptide levels in essential hypertension. Hypertension 1996; 28: 22-30.

24.   Lee SC, Stevens TL, Sandberg SM et al. The potential of brain natriuretic peptide as a biomarker for New York Heart Association class during the outpatient treatment of heart failure. J Card Fail 2002; 8: 149-154.

25.   Tang WH, Girod JP, Lee MJ et al. Plasma B-type natriuretic levels in ambulatory patients with established chronic symptomatic systolic heart failure. Circulation 2003; 108: 2964-2966.

26.   Tsutamoto T, Wada A, Sakai H et al. Relationship between renal function and plasma brain natriuretic peptide in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 582-586.

27.   Redfeild MM, Rodeheffer RJ, Jacobsen SJ et al. Plasma brain natriuretic peptide concentration : impact of age and gender. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 976-982.

28.   Wang TJ,Larson MG, Levy D et al. Impact of obesity on plasma natriuretic peptide levels. Circulation 2004; 190: 590-600.

29.   Knudsen CW, Omland T, Clopton P et al. Impact of atrial fibrillation on the diagnostic performance of B-type natriuretic peptide concentration in dyspneic patients : an analysis from the breathing not properly multinational study. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 838-844.

30.   Wang TJ, Larson MG, Levy D et al. Heritability and genetic linkage of plasma natriuretic peptide levels. Circulation 2003; 108: 13-16.

31.   Nishikimi T, Matsuoka H. Routin measurement of natriuretic peptide to guide the diagnosis and management of chronic heart failure. Circulation 2004; 109: e325-326.

32.   Januzzi JL, van Kimmenade R, Lainchbury J et al. NT-proBNP testing for diagnosis and short-term prognosis in acute destabilized heart failure : an international pooled analysis of 1256 patients: the International Collaborative of NP-proBNP Sudy. Eur Heart J 2006; 27: 330-337.

33.   Richards AM, Crozier IG, Yandle TG et al. Brain natriuretic factor : regional plasma concentrations and correlation with haemodynamic stade in cardiac disease. Br Heart J 1993; 69: 414-417.

34.   Kazanegra R, Cheng V, Garcia A et al. A rapid test for B-type natriuretic peptide correlates with falling wedge pressure in patients treated for decompensated heart failure : a pilot study. J Card Fail 2001; 7: 21-29.

35.   Johnson W, Omland T, Hall C et al. Neurohormonal activation rapidly decreases after intravenous therapy with diuretics and vasodilators for class IV heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1623-1629.

36.   Knebel F, Schimke I, Pliet K et al. NT-proBNP in acute heart failure : correlation with invasively measured hemodynamic parameters during recompensation. J Card Fail 2005; 11: S38-41.

37.   Stevenson LW. Are hemodynamic goals viable in tailoring heart failure therapy? Hemodynamic goals are relevant. Circulation 2006; 113: 1020-1027,1033.

38.   Latini R, Masson S, Anand I et al.The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline in patients with heart failure enrolled in Val-HeFT. Eur Heart J 2004; 37: 386-391.

39.   Latini R, Masson S, Wong M et al. Incremental prognostic value of changes in B-type natriuretic peptide in heart failure. Am J Med 2006; 119: 70 e23-30.

40.   Cheng V, Kazanagra R, Garcia A et al. A rapide bedside test for B-type peptide predicts treatment outcomes in patients admitted for decompensated heart failure : a pilot study. J Am Coll Cardiol 2001; 37: 386-391.

41.   Nishikimi T, Matsuoka H. Plasma brain natriuretic peptide levels indicate the distance from decompensated heart failure. Circulation 2004; 109: e329-330.

42.   Bettencourt P, Frioes F, Azevedo AJ et al. Prognostic information provided by serial measurements of brain natriuretic peptide in heart failure. Int J Cardiol 2004; 93: 45-49.

43.   Hartmann F, Packer M, Coats AJ et al. Prognostic impact plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide in severe chronic congestive heart failure : a substudy of the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) trial. Circulation 2004; 110: 1780-1786.

44.   Murdoch DR, McDonagh TA, Byrne J et al. Titration of vasodilator therapy in chronic heart failure according to plasma brain natriuretic peptide concentration: randomized comparison of the hemodynamic and neuroendocrine effets of tailored versus empirical therapy. Am Heart J 1999; 138: 1126-1132.

45.   Richard AM, Dought R, Nicholls MG et al. Neurohumoral prediction of benefit from carvedilol in ischemic left ventricular dysfunction. Australia – New Zealand Heart Failure Group. Circulation 1999; 99: 1126-1132.

46.   Troughton RW, Framton CM, Yandle TG et al. Treatment of heart failure guided by plasma of amino-terminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. Lancet 2000; 355: 1126-1130.

47.   Braunschweig F, Linde C, Eriksson MJ et al. Continuous haemodynamic monitoring during withdrawal of diuretics in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 2002; 23: 59-69.

48.   David ME, Richard AM, Nicholls MG et al. Introduction of metoprolol increases plasma B-type cardiac natriuretic peptide in mild, stable heart failure. Circulation 2006; 113: 997-985.

49.   Doughty RN, Whalley GA, Walsh HA et al. Effects of carvedilol on left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: the capricorn Echo Substudy. Circulation 2004; 109: 201-206.

50.   Fung Jw, Yu CM, Yip G et al. Effect of beta blockade (carvedilol or metoprolol) on activation of the renin-angiotensin-aldosterone system and natriuretic peptides in chronic heart failure. Am J Cardiol 2003; 92: 406-410.

51.   Sanderson JE, Chan WW, Hung YT et al.  Effect of low dose beta blockers on atrial and ventricular (B-type) natriuretic factor in heart failure: a double blind, randomised comparision of metoprolol and a thrid generation vasolidating beta blocker. Br Heart J 1995; 74: 502-507.

52.   Fruhwald FM, Fahrleitner-Pammer A, Berger R et al. Early and subtained effects of cardiac resynchronization therapy on N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with moderate to severe heart failure and cadiac dyssynchrony. Eur Heart J 2007; 28: 1592-1597.

53.   Jourdain P, Jondeau G, Funck F et al. Plasma brain natriuretic peptide-guided therapy to improve outcome in heart failure: the STARS-BNP Multicenter Study. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1733-1739.

54.   Shah MR, Claise KA, Bowers MT et al. Testing new target ot therapy in advanced heart failure: the design and rationale of the Stratergies for Tailoring Advanced Heart Failure Regimens in the Outpatient Setting: Brain Natriuretic Peptide Versus the Clinical CongesTion ScorE (STARBRITE) trial. Am Heart J 2005; 150: 893-898.

55.   Schou M, Gustafsson F, Kjaer A et al. Long-term clinical variation of NT-proBNP in stable chronic heart failure patients. Eur Heart J 2007; 28: p. 177-182.

56.   Schou M, Gustafsson F, Nielsen PH et al. Unexplained week-to-week variation in BNP and NT-proBNP is low in chronic heart failure patients during steady state. Eur J Heart Fail 2007; 9: 68-74.

57.   Logeart D, Thabut G, Jourdain P et al. Predischarge B-type natriuretic peptide assay for identifying patients at high risk of re-admission after decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 635-641.

58.   Bruins S, Fokkema MR, Romer JW et al. High intraindividualvariation of B-type natriuretic peptide (BNP) and amino-terminal proBNP in patients with stable chronic heart failue. Clin Chem 2004; 50: 2052-2058.

59.   Wu AH, Smith A, Wieczorek S et al. Biological variation for N-terminal pro- and B-type natriuretic peptides and implication for therapeutic monitoring of patients with congestive heart failure. Am J Cardiol 2003; 92: 638-631.

60.   Apple FS, Panteghini M, Ravkilde J et al. Quality Specifications for B-type natriuretic peptide assays. Clin Chem 2005; 51: 486-493.

61.   Clerico A, Zucchelli GC, Pilo A et al. Clinical relevance of biological variation of B-type natriuretic peptide. Clin Chem 2005; 51: 925-926.

62.   Richards AM. Variability of NT-proBNP levels in heart failure : implications for clinical application. Heart 2007; 93: 899-900.

63.   Cortes R, Rivera M, Salvador A et al. Variability of NT-proBNP plasma and urine levels in patients with stable heart failure : a 2-year follow-up study. Heart 2007; 93: 957-962.

64. Araujo JP, Azevedo A, Lourenco P et al. Intra-individual variation of amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels in patients with stable heart failure. Am J Cardiol 2006; 98: 1248-1250.