Kết hợp thuốc kháng áp lựa chọn để kiểm soát huyết áp nơi bệnh nhân bệnh thận mạn do đái tháo đường hoặc không do đái tháo đường

0
477

Mở đầu

Tăng huyết áp(THA) là yếu tố nguy cơ chính gây tổn thương cơ quan đích và tử vong, biến chứng này càng nổi bật hơn nơi bệnh nhân(BN) có các biến cố tim mạch trước đó, đái tháo đường(ĐTĐ) đi kèm, tiểu albumin vi lượng

PGS. TS. Phạm Văn Bùi

BV Nguyễn Tri Phương, ĐH Y Khoa Phạm Ngọc Thạch,
GS. Thỉnh giảng ĐH Liège, Bỉ

Mở đầu

Tăng huyết áp(THA) là yếu tố nguy cơ chính gây tổn thương cơ quan đích và tử vong, biến chứng này càng nổi bật hơn nơi bệnh nhân(BN) có các biến cố tim mạch trước đó, đái tháo đường(ĐTĐ) đi kèm, tiểu albumin vi lượng và giảm chức năng thận. Hầu hết BN THA cần ít nhất hai loại hạ áp để đạt được huyết áp mục tiêu; điều quan trọng là cần nhận biết sự kết hợp thuốc thích hợp nhất phải dựa trên các yếu tố nguy cơ và các bệnh đi kèm của từng cá nhân để có thể xử trí hiệu quả[1-7]. Kết hợp nhiều loại thuốc trong cùng viên thuốc(Single-pill combinations -SPCs) với các cơ chế tác động bổ sung nhau đem lại nhiều lợi ít hơn so với  kết hợp nhiều loại thuốc riêng rẻ vì chế độ điều trị đơn giản hơn, thuận tiện hơn và giảm giá thành[5,8,9,10].  Có nhiều loại hạ áp có thể kết hợp trong SPC và hiện chưa có chứng cứ lâm sàng nào so sánh đối đầu giữa các nhóm thuốc để giúp chọn lựa loại thích hợp nhất cho từng BN. Tuy nhiên, nơi BN có bệnh thận hay có nguy cơ cao bị biến chứng thận như ĐTĐ, tiểu albumin vi lượng, với HA trong giới hạn cao của bình thường hay THA rõ rệt thì các hường dẫn khuyến cáo sự kết hợp với căn bản là nhóm thuốc ức chế hệ rennin-angiotensin(RAS) do tác động bảo vệ thận cao hơn so với các nhóm thuốc hạ áp khác. Ngoài ra, ức chế RAS kết hợp với chẹn kênh can xi(CCB) sẽ giúp giảm phù và giảm tăng lọc cầu thận do CCB gây ra; cũng vì lý do này mà kết hợp ức chế RAS với CCB đang ngày càng đựợc ưa chuộng. Do ho là phản ứng phụ thường gặp của nhóm ức chế men chuyển(ACEI), nên nhóm ức chế thụ thể angiotensin II (ARB) thường được dùng trong SPC hơn[8].Các nghiên cứu lâm sàng cũng gợi ý nơi BN có nguy cơ tim mạch cao và BN bệnh thận mạn(BTM), kết hợp ARB/CCB có thể ưa chuộng hơn là kết hợp ARB/Thiazide do lợi ích tim mạch và bảo vệ thận cao hơn và giảm được các phản ứng phụ về mặt chuyển hóa của thiazides nơi BN có các rối loạn chuyển hóa đi kèm[8]. Mặc khác, bằng chứng từ các phân tích gộp cho thấy hạ áp trong SPC giúp tăng gắn kết điều trị và có nhiều lợi điểm về phương diện cải thiện huyết áp và giảm được các phản ứng không mong muốn hơn so với dùng kết hợp với các viên thuốc riêng lẻ.[11,12]. Gắn kết điều trị là một vấn đề quan trọng trong các bệnh mạn tính như THA vì cải thiện được gắn kết sẽ giúp mang lại kết cục lâm sàng trong dài hạn tốt hơn, gồm giảm được tử suất và bệnh suất do tim mạch và thận [13, 8].

Liệu pháp kết hợp sớm

Các hướng dẫn trên toàn thế giới đều khuyến cáo liệu pháp kết hợp là lựa chọn hàng đầu khi THA không thể kiểm soát được bằng đơn trị (tức là khi HA vẫn cao hơn HA mục tiêu 20/10 mmHg) vì bằng chứng cho thấy chỉ một số nhỏ BN có thể đạt được và duy trì HA mục tiêu bằng đơn trị [5-7, 14]. Gần đây, hướng dẫn của châu Âu cũng khuyến cáo ưu tiên dùng SPC để cải thiện gắn kết điều trị [6]. Có nhiều lý do để giải thích tại sao nên sớm sử dụng liệu pháp kết hợp trong điều trị THA như kiểm soát HA tốt hơn, giảm phản ứng phụ, và đơn trị không hiệu quả,. Ngoài ra, BN THA có các bệnh đi kèm như bệnh thận, có thể có thêm nhiều lợi ích nhờ các tác dụng khác của nhiều loại hạ áp ngoài tác dụng làm hạ HA [10]. Bảng dưới đây trình bày các lý do và ưu điểm của liệu pháp hạ áp sớm bằng SPC

Lý do và ưu điểm của liệu pháp hạ áp sớm với SPC [8,10]

Lý do

1. Đơn trị không hiệu quả trong đạt được và duy trì HA mục tiêu

2. Mỗi 20 mmHg HA tâm thu hay 10 mmHg HA tâm trương cao hơn sẽ tăng nguy cơ tử vong tim mạch gấp hai lần.

3. Dùng liều thấp hơn của từng loại hạ áp giúp giảm các biến cố không mong muốn do sử dụng một loại thuốc với liều cao hơn.

4. BN có các bệnh đi kèm như bệnh thận có thể có lợi nhờ các tác dụng khác ngoài hạ áp do các cơ chế tác động bổ sung nhau.

Các ưu điểm

1.Chế độ điều trị được đơn giản hóa, điều này đặc biệt quan trọng nơi BN lớn tuổi với nhiều bệnh đi kèm cần điều trị bằng nhiều loại thuốc .

2.Tăng gắn kết và theo đuổi điều trị khi so với kết hợp bằng các viên thuốc khác nhau

3. Tác dụng cộng trên kiểm soát huyết áp với nhiều cơ chế tác động khác nhau và bổ sung nhau

4.Giảm nhẹ các phản ứng không mong muốn như phù ngoại vi do CCB, các rối loạn chuyển hóa do lợi tiểu nhờ kết hợp với ức chế RAS

5.Giảm giá thành nhờ tăng tác dụng hạ áp.

Nhóm thuốc được ưu tiên chọn lựa trong SPC

Hiện nay có nhiều loại SPC kết hợp hai thuốc lưu hành trên thị trường [10]. Nhóm thuốc được ưu tiên chọn để kết hợp là nhóm ức chế RAS như ACEI hay ARB với CCB hay lợi tiểu tùy theo từng cá nhân dựa trên các nguy cơ tim mạch và các bệnh đi kèm [4,6]. Chẳng hạn, nơi BN ĐTĐ và HA trong giới hạn cao của bình thường hay THA rõ rệt, các yếu tố này sẽ kết hợp làm tăng nguy cơ tổn thương thận lớn hơn, liệu pháp kết hợp với ức chế RAS được ưa chuộng hơn vì nhóm thuốc này giúp bảo vệ thận tốt hơn, chống lại sự khởi phát hay tiến triển của bệnh thận [5]. Nơi BN có bệnh thận, liệu pháp hạ áp cần nhằm vào các mục tiêu chỉ dấu nguy cơ tim mạch, thận như creatinin huyết thanh, đạm niệu và albumin niệu vi lượng, nên thuốc thường dùng là ức chế RAS đứng về quan điểm giảm và làm chận sự tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) và các biến cố tim mạch [5,15]. Albumin niệu vi lượng là chỉ dấu nguy cơ tim mạch toàn thể và rất thường thấy trong THA [8]. Hội THA Mỹ khuyến cáo ưu tiên chọn ức chế RAS kết hợp hoặc với lợi tiểu hoặc với CCB trong SPC hơn là kết hợp riêng lẻ các viên của từng nhóm thuốc khi xét về sự thuận tiện sử dụng [16]. Thêm vào đó, hội THA trong người da đen (the International Society on Hypertension in Blacks- IHSB) khuyến cáo kết hợp ức chế RAS-lợi tiểu hay CCB nơi BN có HA cao hơn HA mục tiêu 15/10mmHg [17]. IHSB khuyến cáo nên kết hợp ức chế RAS với CCB hơn là lợi tiểu khi thích hợp (không phù và/hoặc không quá tải thể dịch) do sự ưu trội về các kết cục lâm sàng.

SPC chứa ARB có thể được ưa chuộng hơn ACEI vì ARB dung nạp tốt hơn và vì ACEI ức chế sự thoái biến bradykinin nên gây các phản ứng không mong muốn như ho khan và phù mạch [18,19]. Một số nghiên cứu đã chứng minh điều trị bằng ARB đã giúp giảm đáng kể tỷ lệ ho và phù mạch so với ACEI [20]. Ngoài ra, ARB (đặc biệt là telmisartan) dung nạp rất tốt nơi BN không dụng nạp được với ACEI [21]. Do dung nạp tốt hơn, ARB có thể giúp tăng tỷ lệ gắn kết điều trị so với ACEI. Trong một nghiên cứu đoàn hệ rộng lớn ở Ý, tỷ lệ bỏ trị khi dùng đơn trị lúc đầu với ARB thấp hơn so với ACEI (tỷ số ngẫu nhiên [HR], 0.92; 95% khoảng tin cậy [CI], 0.90-0.94) [22].

Ngoài tăng tác dụng hạ áp của thiazide và CCB, thêm thuốc ức chế RAS còn có thể giúp giảm các phản ứng chuyển hóa bất lợi của thiazide đơn trị [23] và phù ngoại vi do CCB [24-27]. Phù ngoại vi thường gặp khi dùng nhóm D-CCB mà nguyên nhân là do tăng tính thấm và tăng lọc cầu thận[8], các hiện tượng này dường như mất đi do dãn mạch hậu mao mạch và bình thường hóa áp lực thủy tĩnh nhờ ức chế RAS [28]. Mặc dầu ARB giảm phù liên quan đến CCB yếu hơn so với ACEI, ARB vẫn được chọn hơn vì dung nạp tốt hơn [8, 29]

Ngoài dung nạp tốt hơn ACEI, các nghiên cứu lâm sàng cũng chứng minh ARB, đặc biệt là telmisartan, có tác dụng hạ áp lúc sáng sớm, liên tục 24 giờ, trong ngày và trong đêm cao hơn ACEI [30].

Rối loạn mỡ máu cũng thường gặp nơi BN THA. Các dữ liệu lâm sàng cho thấy ARB không có ảnh hưởng trên chuyển hóa lipid và vì vậy có thể dùng an toàn cho BN có rối loạn lipid, đây cũng là lý do hỗ trợ cho sự chọn lựa ARB trong liệu pháp kết hợp cho quần thể BN rộng lớn. Liên quan đến tính an toàn, một phân tích gợi ý ARB có thể gây ung thư phổi, tuy nhiên, các phân tích đầy đủ hơn đã chứng minh điều này không đúng [31,32]

Cuối cùng, nhiều nghiên cứu bảo vệ cho việc sử dụng ARB nơi BN ĐTĐ ngoài lý do đây là nhóm thuốc chọn lọc trong điều trị kết hợp BN ĐTĐ có tổn thương thận [33]. ARB và ACEI được xem như tương đương nhau nơi BN ĐTĐ týp 2 có albumin niệu vi lượng. Tuy nhiên nơi BN ĐTĐ týp 2 có đạm niệu và/hoặc suy thận, ARB được khuyến cáo vì các nghiên cưu ngẫu nhiên có đối chứng chứng minh rằng ARB làm chậm sự tiến triển bệnh thận nơi các BN này. Hơn nữa, các dữ liệu lâm sàng gợi ý rằng ARB có thể làm chậm sự xuất hiện ĐTĐ nơi BN có nguy cơ và vì vậy giúp phòng ngừa các biến cố tim mạch nơi BN nguy cơ cao [33,34].

Thuốc ức chế trực tiếp rennin (Aliskiren) cũng được dùng trong SPC với thiazide hay CCB. Hiện nay các dữ liệu nghiên cứu về tác động của Aliskiren trên tim mạch và thận còn hạn chế. Nghiên cứu ALTITUDE (The ALiskiren Trial in Type 2 diabetes Using carDio-renal Endpoints) nhằm lượng giá hiệu quả của aliskiren trong giảm các biến cố tim mạch và thận nơi BN ĐTĐ týp  2 [35], nhưng nghiên cứu đã phải chấm dứt sớm do không có hiệu quả và tăng các phản ứng phụ như đột quỵ không tử vong, biến chứng thận, tăng kali và tuột huyết áp

Loại ARB nào được ưu tiên chọn lựa trong liệu pháp SPC

Hiện nay có 8 loại ARB để điều trị THA lưu thông trên thị trường (azilsartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan and valsartan). Do sự khác biệt về cấu trúc phân tử, các thuốc này có nhiều khác biệt về dược lực và động lực học, và ảnh hưởng trên hiệu quả lâm sàng [36]. Chẳng hạn, so với các ARB khác, telmisartan có thời gian tồn tại trong huyết tương dài nhất, đến khoảng 24 giờ cũng như có ái tính với thụ thể AT1 mạnh nhất [36]; là thuốc ái mỡ, nên telmisartan có thể tích phân phối cao nhất, và thâm nhập vào các mô, cơ quan dễ dàng nhất [36]. Ngoài ra, telmisartan có một phần là chất đồng vận của peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR gamma) nên có ưu điểm khi dùng cho BN đề kháng insulin và không dung nạp glucose cũng như THA [37, 38]. Nhờ các đặc tính này, telmisartan tỏ ra có nhiều ưu trội về mặt lâm sàng như kiểm soát huyết áp kéo dài, bảo vệ tim mạch nên được khuyến cáo là nhóm ARB ưu tiên chọn lựa [38,39]. Hơn nữa, telmisartan cũng được nhìn nhận như là liệu pháp chọn lựa quan trọng nơi BN ĐTĐ nhằm tối ưu hóa việc phòng ngừa biến cố tim mạch và thận, cũng như được ưu tiên chọn lựa trong liệu pháp kết hợp thuốc [8].

Các nghiên cứu đã xác định các ưu điểm của kết hợp telmisartan với amlodipine so với đơn trị trong đạt được và duy trì HA mục tiêu nơi BN THA[24, 40-42]. Phân tích dưới nhóm một nghiên cứu thực hiện nơi BN THA từ vừa đến nặng đã chứng minh rằng kết hợp telmisartan/amlodipine giúp giảm trung bình HA tâm thu/HA tâm trương -25.7/-19.5 mmHg nơi BN có độ lọc cầu thận ước tính(eGFR) ≥ 60 ml/min/1.73 m2) và -26.5/-20.8 mmHg nơi BN có giảm chức năng thận từ vừa đến nặng (eGFR < 60 ml/min/1.73 m2)[43]. HA mục tiếu < 140/90 mmHg đạt được trong hơn 76,6% nơi BN suy thận nhẹ và 75% nơi BN suy thận từ vừa đến nặng[43]. Trong một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên kéo dài 8 tuần những BN ĐTĐ týp 2 và THA giai đoạn 1 hay 2(HA tâm thu> 150mmHg), kết hợp telmisartan/amlodipine ưu trội hơn amlodipin 10mg đơn trị lúc đầu. 71,4% nhón SPC telmisartan/amlodipine đạt được HA mục tiêu < 140/90mmHg so với 53,8% đơn trị với amlodipine 10mg. Với kiểm soát huyết áp chặc hơn (≤ 130/80) thì tỷ lệ đạt được là 36,4% ở nhóm SPC telmisartan/amlodipine, và 17,9% ở nhóm amlodipine 10mg đơn trị[44]

Ngoài lợi ích về kết cục trong THA, telmisartan cũng được chứng minh giúp giảm phù ngoại vi do amlodipine gây ra. Tác dụng này được nghĩ là qua trung gian giảm tăng lọc cầu thận và đạm niệu do amlodipine gây ra[24]. Trong một nghiên cứu lâm sàng gần đây, tỷ số albumin/creatinin giảm 70% nơi BN được điều trị kết hợp telmisartan và amlodipine so với amlodipine đơn trị[44](hình 1)

873-1

Kết hợp nào ưu tiên chọn lựa trong BTM

Ức chế RAS là chọn lựa được khuyến cáo trong BTM[45]. Khi có bằng chứng tổn thương thận, cần xem xét sử dụng SPC có ARB vì lý do dung nạp tốt. Có nhiều lựa chọn giữa ARB/CCB và ARB/Thiazide, và cần cân nhắc cẩn thận giữa hai loại kết hợp này nơi BN BTM

Khi xét về phương diện thiazide làm giảm GFR và hiệu quả bị giảm đi khi suy thận(ngoại trừ metolazone) thì kết hợp này cũng giảm hiệu quả và giảm tác dụng bảo vệ thận; vì vậy nhóm lợi tiểu quai hơn là thiazide được đặc biệt khuyến cáo nơi BN bệnh thận mạn giai đoạn cuối/đạm niệu vi chúng gây lợi niệu tốt hơn khi GFR thấp[5,6]

Các phát hiện này gợi ý kết hợp ức chế RAS với CCB hơn là thiazide có thể là lựa chọn ưu tiên cho BN THA có nguy cơ cao như bệnh mạch vành có hay không cơn đau thắt ngực ổn định, BN có các nguy cơ rối loạn chuyển hóa(ĐTĐ, béo phì, rối loạn chuyển hóa), và đặc biệt BN có bệnh thận mạn [8]. Thêm vào đó, một số dữ liệu gợi ý thiazide có thể cản trở sự dung nạp glucose, và nguy cơ bị đái tháo đường cao hơn so với các thuốc hạ áp khác[46]. Các dữ liệu này cũng cố thêm quan niệm kết hợp ARB/CCB có thể là kết hợp lựa chọn đặc biệt nơi BN có các rối loạn chuyển hòa đi kèm như ĐTĐ[8] .

Các tác dụng bảo vệ thận của ARB/ACEI thực hiện qua trung gian ức chế hoạt tính RAS. Cơ chế này làm cho ức chế RAS là điều trị được lựa chọn nơi BN bệnh thận do ĐTĐ và không do ĐTĐ có đạm niệu[8]. Đối với ARB, bằng chứng từ các khuyến cáo rút ra từ một số các thử nghiệm lâm sàng (chủ yếu trên BN bệnh thận) đã chứng minh ARB có tác dụng bảo vệ thận độc lập với tác dụng hạ áp. Chẳng hạn nghiên cứu MARVAL(the MicroAlbunuria Reduction with VALsartan)  cho thấy valsartan giúp giảm albumin niệu nhiều hơn là amlodipine với cùng mức độ hạ áp[43]. Nghiên cứu VIVALDI(The inVestigate the efficacy of telmIsartan versus VALsartan in hypertensive type II DIabetic patients with overt nephropathy) đã chứng minh telmisartan và valsartan có tác dụng bảo vệ thận tương đương nhau nơi BN ĐTĐ týp 2 bị bệnh thận toàn phát được đánh giá bằng những thay đổi đạm niệu 24 giờ, albumin niệu 24 giờ và eGFR[48]. Trái lại,trong nghiên cứu AMADEO(A trial to compare telMisartan 40 mg titrated to 80 mg versus losArtan 50 mg titrated to 100 mg in hypertensive type 2 DiabEtic patients with Overt nephropathy)  telmisartan giảm đạm niệu hiệu quả hơn losartan mặc dầu cả hai có tác dụng hạ áp tương đương nhau nơi BN ĐTĐ týp 2 bị bệnh thận toàn phát[47]. Còn nghiên cứu ONTARGET(the ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) với hơn 25.000 BN  cho thấy telmisartan cũng có hiệu quả tương đương ramipril trong giảm tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hay nhập viện do suy tim, và  nghiên cứuTRANSCEND( the Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in ACE-I iNtolerant subjects with cardiovascular Disease) với 6.000BN  cũng chứng minh tác dụng bảo vệ thận của telmisartan.[49-51]

Tóm tắt và Kết luận

Hiện nay đều chấp nhận rằng hầu hết BN THA đều không đạt được và duy trì HA mục tiêu bằng đơn trị. Vì vậy liệu pháp kết hợp ngay lúc bắt đầu điều trị đang ngày càng được sử dụng và khuyến cáo, nhất là nơi các BN có các yếu tố nguy cơ tim mạch trước đó, đái tháo đường, albumin niệu vi lượng và có bằng chứng tổn thương cơ quan đích như BTM chẳng hạn. Các hướng dẫn khuyến cáo dùng SPC hơn là kết hợp riêng lẻ từng loại thuốc vì sẽ tăng gắn kết với điều trị. Nơi BN có bằng chứng bệnh thận hay nơi những người có nguy cơ cao bị bệnh thận như ĐTĐ và huyết áp trong giới hạn cao của bình thường, THA toàn phát các hướng dẫn khuyến cáo rõ ràng cần có ưc chế RAS trong phác đồ kết hợp do tác dụng bảo vệ thận ưu trội hơn so với các nhóm hạ áp khác. Kết hợp chứa ARB thay vì ACEI được ưa chuộng hơn vi ARB dung nạp tốt hơn, nên có thể cải thiện gắn kết với điều trị. Nơi BN ĐTĐ týp 2 có đạm niệu và/ hoặc suy thận kết hợp thuốc có ARB được khuyến cáo vì nhóm thuốc này làm chậm diễn tiến bệnh thận

Các dữ liệu chứng minh tác dụng có lợi về chuyển hóa và viêm của kết hợp ARB/CCB (so với ARB/Thiazide) cũng khiến cho kết hợp ức chế RAS/CCB được ưa thích hơn nhằm đạt được mục tiêu hạ áp nhiều hơn trong khi tránh được các rối loạn chuyển hóa và bảo vệ thận không bị tổn thương nhiều hơn. Tuy nhiên nơi BN THA có nguy cơ tim mạch tăng cao cần các thuốc hạ áp có tác dụng chuyên biệt giảm thể tích dịch dư thừa, kết hợp ARB để bảo vệ thận và thiazide có thể là điều trị chọn lựa.

Có nhiều kết hợp hạ áp nhưng cần lựa chọn sao cho phù hợp nhất với từng cá nhân và cần xem xét toàn diện, cẩn thận các yếu tố như các bệnh đi kèm, các nguy cơ sẵn có hay sẽ có, các đặc tính dược lực/dược động học của từng thuốc, và các bằng chứng từ các nghiên cứu lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

  1. Egan BM, Zhao Y, Axon RN: US trends in prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension, 1988-2008. JAMA 2010, 303(20):2043-2050.
  2. Ezzati M, Oza S, Danaei G, Murray CJ: Trends and cardiovascular mortality effects of state-level blood pressure and uncontrolled hypertension in the United States. Circulation 2008, 117(7):905-914.
  3. Ostchega Y, Dillon CF, Hughes JP, Carroll M, Yoon S: Trends in hypertension prevalence, awareness, treatment, and control in older U.S. adults: data from the National Health and Nutrition Examination Survey 1988 to 2004. J Am Geriatr Soc 2007, 55(7):1056-1065.
  4. Krause T, Lovibond K, Caulfield M, McCormack T, Williams B: Management of hypertension: summary of NICE guidance. BMJ 2011, 343:d4891..
  5. Mancia G, De BG, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007, 25(6):1105-1187.
  6. Mancia G, Laurent S, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009, 27(11):2121-2158.
  7. Ogihara T, Kikuchi K, et al: The Japanese Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension (JSH 2009). Hypertens Res 2009, 32(1):3-107.
  8. Samir G Mallat. What is a Preferred Angiotensin II Receptor Blocker-based Combination Therapy for Blood Pressure Control in Hypertensive Patients With Diabetic and Non-diabetic Renal Impairment?. Cardiovasc Diabetol. 2012;11(32):1-12
  9. Dickson M, Plauschinat CA: Compliance with antihypertensive therapy in the elderly: a comparison of fixed-dose combination amlodipine/benazepril versus component-based free-combination therapy. Am J Cardiovasc Drugs 2008, 8(1):45-50.
  10. Frank J: Managing hypertension using combination therapy. Am Fam Physician 2008, 77(9):1279-1286.
  11. Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH: Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007, 120(8):713-719.
  12. Gupta AK, Arshad S, Poulter NR: Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents: a meta-analysis. Hypertension 2010, 55(2):399-407.
  13. Zeng F, Patel BV, Andrews L, Frech-Tamas F, Rudolph AE: Adherence and persistence of single-pill ARB/CCB combination therapy compared to multiple-pill ARB/CCB regimens. Curr Med Res Opin 2010, 26(12):2877-2887.
  14. NICE Guidelines: Management of hypertension in adults in primary care. 2011. 2011.
  15. Wald DS, Law M, Morris JK, Bestwick JP, Wald NJ: Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11,000 participants from 42 trials. Am J Med 2009, 122(3):290-300.
  16. Gradman AH, Basile JN, Carter BL, Bakris GL: Combination therapy in hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich ) 2011, 13(3):146-154.
  17. Flack JM, Sica DA, Bakris G, Brown AL, Ferdinand KC, Grimm RH Jr, Hall WD, Jones WE, Kountz DS, Lea JP, Nasser S, Nesbitt SD, Saunders E, Scisney- Matlock M, Jamerson KA: Management of high blood pressure in Blacks: an update of the International Society on Hypertension in Blacks consensus statement. Hypertension 2010, 56(5):780-800.
  18. Bangalore S, Kumar S, Messerli FH: Angiotensin-converting enzyme inhibitor associated cough: deceptive information from the Physicians’ Desk Reference. Am J Med 2010, 123(11):1016-1030.
  19. Weber MA, Messerli FH: Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angioedema: estimating the risk. Hypertension 2008, 51(6):1465-1467.
  20. Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C: Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008, 358(15):1547-1559.
  21. Yusuf S, Teo K, Anderson C, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P: Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008, 372(9644):1174-1183.
  22. Corrao G, Zambon A, Parodi A, Poluzzi E, Baldi I, Merlino L, Cesana G, Mancia G: Discontinuation of and changes in drug therapy for hypertension among newly-treated patients: a population-based study in Italy. J Hypertens 2008, 26(4):819-824.
  23. Kjeldsen SE, Os I, Hoieggen A, Beckey K, Gleim GW, Oparil S: Fixed-dose combinations in the management of hypertension: defining the place of angiotensin receptor antagonists and hydrochlorothiazide. Am J Cardiovasc Drugs 2005, 5(1):17-22.
  24. Littlejohn TW III, Majul CR, Olvera R, Seeber M, Kobe M, Guthrie R, Oigman W: Telmisartan plus amlodipine in patients with moderate or severe hypertension: results from a subgroup analysis of a randomized, placebo-controlled, parallel-group, 4 × 4 factorial study. Postgrad Med 2009, 121(2):5-14.
  25. Makani H, Bangalore S, Romero J, Wever-Pinzon O, Messerli FH: Effect of renin-angiotensin system blockade on calcium channel blockerassociated peripheral edema. Am J Med 2011, 124(2):128-135.
  26. Oparil S, Weber M: Angiotensin receptor blocker and dihydropyridine calcium channel blocker combinations: an emerging strategy in hypertension therapy. Postgrad Med 2009, 121(2):25-39.
  27. Philipp T, Smith TR, Glazer R, Wernsing M, Yen J, Jin J, Schneider H, Pospiech R: Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension. Clin Ther 2007, 29(4):563-580.
  28. de la Sierra A: Mitigation of calcium channel blocker-related oedema in hypertension by antagonists of the renin-angiotensin system. J Hum Hypertens 2009, 23(8):503-511.
  29. Makani H, Bangalore S, Romero J, Wever-Pinzon O, Messerli FH: Effect of renin-angiotensin system blockade on calcium channel blockerassociated peripheral edema. Am J Med 2011, 124(2):128-135.
  30. Gosse P, Neutel JM, Schumacher H, Lacourciere Y, Williams B, Davidai G: The effect of telmisartan and ramipril on early morning blood pressure surge: a pooled analysis of two randomized clinical trials. Blood Press Monit 2007, 12(3):141-147.
  31. Effects of telmisartan, irbesartan, valsartan, candesartan, and losartan on cancers in 15 trials enrolling 138,769 individuals. J Hypertens 2011, 29(4):623-635.
  32. Bangalore S, Kumar S, Kjeldsen SE, Makani H, Grossman E, Wetterslev J, Gupta AK, Sever PS, Gluud C, Messerli FH: Antihypertensive drugs and risk of cancer: network meta-analyses and trial sequential analyses of 324,168 participants from randomised trials. Lancet Oncol 2011, 12(1):65-82.
  33. Izzo JL Jr, Zion AS: Value of Angiotensin receptor blocker therapy in diabetes. J Clin Hypertens (Greenwich ) 2011, 13(4):290-295.
  34. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2008, 31(Suppl 1):12-54.
  35. Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, de ZD, Haffner SM, Solomon SD, Chaturvedi N, Ghadanfar M, Weissbach N, Xiang Z, Armbrecht J, Pfeffer MA: Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE): rationale and study design. Nephrol Dial Transplant 2009, 24(5):1663-1671.
  36. Burnier M: Telmisartan: a different angiotensin II receptor blocker protecting a different population? J Int Med Res 2009, 37(6):1662-1679.
  37. Jugdutt BI: Clinical effectiveness of telmisartan alone or in combination therapy for controlling blood pressure and vascular risk in the elderly. Clin Interv Aging 2010, 5:403-416.
  38. Galzerano D, Capogrosso C, Di MS, Galzerano A, Paparello P, Lama D, Gaudio C: New standards in hypertension and cardiovascular risk management: focus on telmisartan. Vasc Health Risk Manag 2010, 6:113-133.
  39. Unger T, Paulis L, Sica DA: Therapeutic perspectives in hypertension: novel means for renin-angiotensin-aldosterone system modulation and emerging device-based approaches. Eur Heart J 2011, 32(22):2739-2747.
  40. Littlejohn TW III, Majul CR, Olvera R, Seeber M, Kobe M, Guthrie R, Oigman W: Results of treatment with telmisartan-amlodipine in hypertensive patients. J Clin Hypertens (Greenwich ) 2009, 11(4):207-213.
  41. Sharma A, Bagchi A, Kinagi SB, Sharma YK, Baliga VP, Bollmall C: Results of a comparative, phase III, 12-week, multicenter, prospective, randomized, double-blind assessment of the efficacy and tolerability of a fixed-dose combination of telmisartan and amlodipine versus amlodipine monotherapy in Indian adults with stage II hypertension. Clin Ther 2007, 29(12):2667-2676..
  42. White WB, Littlejohn TW, Majul CR, Oigman W, Olvera R, Seeber M, Schumacher H, Mancia G: Effects of telmisartan and amlodipine in combination on ambulatory blood pressure in stages 1-2 hypertension. Blood Press Monit 2010, 15(4):205-212.
  43. Guthrie RM, Dahlof B, Jamerson KA, Olvera R, Seeber M, Schumacher H, Oigman W: Efficacy and tolerability of telmisartan plus amlodipine in added-risk hypertensive patients. Curr Med Res Opin 2011, 27(10):1995-2008.
  44. Sharma AM, Bakris G, Neutel JM, Littlejohn TW, Kobe M, Ting N, Ley L: Single-Pill Combination of Telmisartan/Amlodipine vs Amlodipine Monotherapy in Diabetic Hypertensive Patients: an 8-week randomised, parallel group, double blind trial. Clin Ther 2011.
  45. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI): K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004, 43(5 Suppl 1):S1-S290.
  46. Cooper-DeHoff RM, Pacanowski MA, Pepine CJ: Cardiovascular therapies and associated glucose homeostasis: implications across the dysglycemia continuum. J Am Coll Cardiol 2009, 53(5 Suppl):S28-S34.
  47. Bakris G, Burgess E, Weir M, Davidai G, Koval S: Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int 2008, 74(3):364-369.
  48. Galle J, Schwedhelm E, Pinnetti S, Boger RH, Wanner C: Antiproteinuric effects of angiotensin receptor blockers: telmisartan versus valsartan in hypertensive patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2008, 23(10):3174-3183.
  49. Mann JF, Schmieder RE, Dyal L, cQueen M, Schumacher H, Pogue J, Wang X, robstfield JL, Avezum A, Cardona-Munoz E, Dagenais GR, Diaz R, Fodor G, Maillon JM, Rydén L, Yu CM, Teo KK, Yusuf S, TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease) Investigators: Effect of telmisartan on renal outcomes: a randomized trial. Ann Intern Med 2009, 151(1):1-10.
  50. Mann JF, Schmieder RE, McQueen M, Dyal L, Schumacher H, Pogue J, Wang X, Maggioni A, Budaj A, Chaithiraphan S, Dickstein K, Keltai M, Metsarinne K, Oto A, Parkhomenko A, Piegas LS, Svendsen TL, Teo KK, Yusuf S: Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008, 372(9638):547-553.
  51. Ritz E, Schmieder RE, Pollock CA: Renal protection in diabetes: lessons from ONTARGET. Cardiovasc Diabetol 2010, 9:60.