Điều trị đau thắt ngực ổn định với trimetazidine dạng phóng thích có điều chỉnh (TRIMETAZIDINE MR) trong thực hành chăm sóc sức khỏe ban đầu ở Ấn Độ

0
886
trimetazidine-h1Trong thực hành chăm sóc sức khỏe ban đầu, trimetazidine thường được dùng phối hợp với những thuốc chống đau thắt ngực khác để làm tăng hiệu quả chống đau thắt ngực bởi vì cách tác dụng hướng chuyển hóa của nó.

Rajeev Gupta, Jitendra P.S. Sawhney
& Varun S. Narain
Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5 (5):325-329
Người dịch: BS Nguyễn Xuân Trình
Khoa Tim mạch Trung tâm Y Khoa MEDIC
Tóm tắt:
Giới thiệu: Trong thực hành chăm sóc sức khỏe ban đầu, trimetazidine thường được dùng phối hợp với những thuốc chống đau thắt ngực khác để làm tăng hiệu quả chống đau thắt ngực bởi vì cách tác dụng hướng chuyển hóa của nó. Nghiên cứu này khảo sát trimetazidine dạng phóng thích có điều chỉnh MR  2 lần/ngày với đặc tính dược động học được cải tiến có hiệu quả và dung nạp tốt hơn dạng phóng thích nhanh trước đây 3 lần/ ngày hay không.
Phương pháp: Trong một nghiên cứu tiền cứu đa trung tâm, những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định không được kiểm soát với điều trị phối hợp chống đau thắt ngực bao gồm trimetazidine 3 lần/ngày đã  được xác định. Trimetazidine dạng phóng thích nhanh được chuyển sang dùng trimetazidine dạng phóng thích có điều chỉnh 2 lần/ngày (Flavedon, MR), không có những thay đổi khác trong phác đồ điều trị. Theo dõi được 3 tháng. Tiêu chí chính là bệnh cảnh lâm sàng: tần suất cơn đau thắt ngực và số lượng nitroglycerin (glyceryl trinitrate) sử dụng.
Kết quả: Trong 279 bệnh nhân, sự thay thế trimetazidine 3 lần/ngày bởi trimetazidine dạng phóng thích có điều chỉnh 2 lần/ngày đã làm giảm số cơn đau thắt ngực trung bình 4 cơn/tuần (KTC 95% 3,1 đến 4.9; p < 0.01) và số lượng nitroglycerin sử dụng trung bình 3.6 viên/tuần (KTC 95% 2,9 đến 4,3; p < 0.01). Những lợi ích này tỷ lệ thuận với số thuốc chống đau thắt ngực được sử dụng phối hợp với trimetazidine. Không có bệnh nhân nào bị rút khỏi tham gia nghiên cứu do tác dụng phụ của thuốc và mức độ tuân thủ hàng ngày là 98%.
Kết luận: Trimetazidine dạng bào chế phóng thích có điều chỉnh 2 viên/ ngày có hiệu quả và dung nạp tốt hơn dạng phóng thích nhanh 3 viên/ ngày, khi phối hợp điều trị đau thắt ngực ổn định trong thực hành chăm sóc sức khỏe ban đầu.

***

Trong phác đồ chăm sóc sức khỏe ban đầu, điều trị đau thắt ngực ổn định thường điều trị ban đầu với những thuốc chống đau thắt ngực thường qui như thuốc ức chế bê ta, ức chế canxi hoặc nitrate. Nếu triệu chứng đau ngực vẫn còn, những thuốc này được chọn phối hợp với nhau. Bởi vì hiệu quả chống đau thắt ngực của những thuốc này có cùng một cơ chế huyết động cho nên sự phối hợp 2 hoặc thậm chí cả 3 thuốc này đi chăng nữa thì hiệu quả chống đau thắt ngực vẫn không tăng thêm nhưng tác dụng phụ của thuốc lại được thêm vào[1]. Người ta ước tính có trên 50% bệnh nhân đau thắt ngực ổn định không kiểm soát được triệu chứng đau thắt ngực [2]. Vì vậy có một nhu cầu cho những thuốc chống đau thắt ngực khác với cơ chế tác dụng khác mà có thể làm tăng hiệu quả chống đau ngực và mức độ dung nạp khi điều trị phối hợp.
Trimetazidine cải thiện tình trạng thiếu máu cục bộ bằng cách ngăn chặn quá trình oxy hóa a xít béo nội bào, dẫn đến tăng năng lượng phát sinh từ oxy hóa đường [3]. Trong nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên, sự phối hợp trimetazidine với những thuốc chống đau thắt ngực thường qui đã làm gia tăng hiệu quả giảm đau ngực, khoảng 30% bệnh nhân không gặp tác dụng phụ của thuốc thêm vào [4]. Trimetazidine dạng phóng thích nhanh (IR) được dùng trong nhiều năm qua với 3 viên/ ngày. Điều này đã làm ảnh hưởng đến sự tuân thủ của bệnh nhân với sự phối hợp thuốc chống đau thắt ngực bao gồm cả trimetazidine [5]. Gần đây, dạng bào chế phóng thích mới có điều chỉnh (MR) 2 viên/ ngày (Flavedon MR/ Vastarel MR, Serdia Pharmaceuticals Pvt.LTD/ Servier India) đã được giới thiệu. Nhiều nghiên cứu dược động học đã cho thấy trimetazidine MR đạt nồng độ đáy cao hơn trong huyết tương với biên độ dao động 24 giờ trong huyết tương ít hơn so với dạng phóng thích nhanh [6]. Tuy nhiên những đặc điểm này có chuyển thành hiệu quả chống đau thắt ngực mạnh hơn dạng phóng thích nhanh hay không thì chưa được chứng minh trong thực hành lâm sàng.
Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá trimetazidine MR 2 viên/ngày có hiệu quả hơn trimetazidine dạng phóng thích nhanh 3 viên/ ngày hay không trong việc kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực khi dùng phối hợp với những thuốc chống đau thắt ngực thường qui trong thực hành chăm sóc sức khỏe ban đầu ở Ấn độ.

Phương pháp:
Cách thức (protocol) nghiên cứu được xem xét và cho phép bởi Ủy ban y đức của trung tâm nghiên cứu và bệnh viện Monilek, Jaipur, Ấn độ.
Những nhà khảo sát nghiên cứu (những nghiên cứu viên):
Hiệp hội thầy thuốc ở Ấn độ gồm 13000 hội viên được phân bố khắp Ấn độ trong năm 2003. Trong mỗi một giai đoạn, 0.5% tiến trình thực hiện ngẫu nhiên đơn, 60 bác sĩ được xác định như là những nghiên cứu viên tiềm năng. Trong số những nghiên cứu viên này, có 48 bác sĩ được chấp nhận và được cung cấp cách thức thực hiện nghiên cứu (protocol)
Tiêu chuẩn chọn bệnh:
Nghiên cứu viên xác định những bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu là những bệnh nhân ngoại trú, đau thắt ngực ổn định kèm theo phân loại suy tim từ giai đoạn I-IV theo hiệp hội tim mạch NewYork (NYHA) đang điều trị kết hợp những thuốc chống đau thắt ngực bao gồm cả trimetazidine dạng phóng thích nhanh và tiền sử không có biến cố mạch vành cấp hoặc điều trị tái tạo mạch trong vòng 3 tháng trước đây. Những bệnh nhân đang dùng thuốc chống đau thắt ngực và liều hàng ngày của họ vẫn có thể duy trì không đổi cho 3 tháng kế tiếp.
Đánh giá, điều trị và theo dõi:
Bệnh nhân được viết bản đồng thuận một cách tường tận và được đánh giá cơ bản về nhân khẩu học, lâm sàng, điều trị và những đặc điểm về sinh hóa. Sau khi ghi nhận tần suất cơn đau thắt ngực và số lượng nitroglycerin (glyceryl trinitrate) sử dụng trong suốt tuần trước, điều trị phối hợp chống đau thắt ngực được thay đổi bởi sự thay thế trimetazidine dạng phóng thích nhanh bằng trimetazidine MR mà không có sự thay đổi những thuốc giảm đau thắt ngực khác hoặc điều chỉnh liều hàng ngày của họ trong thời gian nghiên cứu. Bệnh nhân được giới thiệu dùng trimetazidine MR (viên nén trimetazidine 35mg) 2 lần/ ngày vào bữa điểm tâm sáng và bữa ăn chính buổi tối. Điều trị những bệnh đi kèm được cho phép ở mức độ suy xét của người nghiên cứu viên. Thăm khám theo dõi hàng tháng, hiệu quả điều trị được đánh giá trên lâm sàng bởi sự ghi nhận tuần suất cơn đau thắt ngực và số viên nitroglycerin dùng hàng tuần trong suốt tháng trước. Tác dụng phụ được theo dõi bởi những câu hỏi mở – đóng và mức độ tuân thủ với thuốc trimetazidine MR được đánh giá bằng cách thực hiện đếm số viên  tiêu dùng. Những xét nghiệm sinh hóa ở mức giới hạn được xét nghiệm trở lại ở cuối nghiên cứu.

Bảng 1: Những đặc điểm cơ bản của 279 bệnh nhân đau thắt ngực ổn định nhận điều trị giảm đau thắt ngực bao gồm trimetazidine dạng phóng thích nhanh 3 lần/ ngày.

Đặc điểm bệnh nhân

Giá trị cơ bản[a]

Tuổi (năm)

Giới tính(nam/nữ)

Thời gian đau thắt ngực ổn định(tháng)

Tần suất cơn đau thắt ngực ( số cơn/ tuần)

Số viên NTG dùng hàng tuần

Phân loại suy tim theo NYHA

I

II

III

IV

Biến cố mạch vành cấp trước đây

MI

Đau thắt ngực không ổn định

Điều trị  thuốc giảm đau thắt ngực

Một thuốc[b] + trimetazidine

Hai thuốc[b]+ trimetazidine

Ba thuốc[b] + trimetazidine

Bốn thuốc[b] + trimetazidine

Tần số tim lúc nghỉ( nhịp/phút)

Huyết áp tâm thu(mmHg)

Huyết áp tâm trương(mmHg)

Bệnh đi kèm

Tăng huyết áp

Tiểu đường

Rối loạn mỡ máu

Suy tim

Mức độ mỡ trong huyết tương

TC

LDL-C

HDL-C

TG

Mức độ creatinine trong huyết thanh (mg/dL)

60.2 ± 9.3

201 (72)/78 (28)

35.4 ± 32.2

5.2 ±7.5

4.9 ± 7.2

 

50 (17.9)

170 (60.9)

57 (20.4)

2 (0.7)

 

52 (18.7)

132 (47.3)

 

33 (11.8)

151 (54.1)

72 (25.8)

23 (8.2)

81 ± 10.3

143.4 ± 18.2

88.1 ±9.7

 

196 (70.3)

104 (37.3)

124 (44.4)

28 (10.0)

 

220.4 ± 42.3

128.3 ± 33.0

40.6 ± 8.3

197.9 ± 66.0

1.1 ± 0.3

a:  trung bình +/- độ lệch chuẩn hoăc số phần trăm bệnh nhân của nhóm nghiên cứu ghi trong ngoặc đơn
b: bao gồm thuốc chẹn bê ta, chẹn kênh canxi, nitrate tác dụng kéo dài hoặc nicorandil
HDL-C = high-density lipoprotein-cholesterol; HR = heart rate;
LDL-C = low-density lipoprotein-cholesterol; MI = myocardial infraction
NTG = nitroglycerin (glyceryl trinitrate); NYHA = New York Heart Association;
TC = total cholesterol; TG: triglycerides
Phân tích thống kê
Tiêu chí đánh giá chính là sự thay đổi tần suất cơn đau thắt ngực và số viên nitroglycerin sử dụng hàng tuần sau khi thay thế trimetazidine dạng phóng thích nhanh bằng trimetazidine MR trong phác đồ điều trị kết hợp thuốc chống đau thắt ngực. Dữ liệu xác thực được phân tích dựa trên  phân tích theo nhóm đã được phân vào ban đầu (intention-to-treat). Các biến liên tục được biểu diễn dạng trung bình với độ lệch chuẩn và sự khác biệt về trung bình có ý nghĩa được kiểm định bởi phép kiểm t. Có ý nghĩa thống kê được định nghĩa khi giá trị p < 0.05.

KẾT QUẢ:
Các nghiên cứu viên đã chọn lựa một cách ngẫu nhiên được 279 bệnh nhân đau thắt ngực, những bệnh nhân mà đã được nhận điều trị phối hợp thuốc chống đau thắt ngực bao gồm cả trimetazidine dạng phóng thích nhanh. Những đặc điểm cơ bản của dân số nghiên cứu được trình bày ở bảng 1. Phần lớn bệnh nhân là nam, tuổi trung niên với tiền sử trong 3 năm qua có khoảng 5 cơn đau thắt ngực trong một tuần gây ra sự bất lực ở mức trung bình. Hầu hết bệnh nhân trong tiền sử có 1 biến cố mạch vành cấp và được dùng hai hoặc hơn 2 thuốc chống đau thắt ngực thường quy (chẹn bê ta, chẹn kênh canxi hoặc nitrate tác dụng kéo dài) phối hợp thêm trimetazidine dạng phóng thích nhanh. Trong 279 bệnh nhân này có 12 (4.5%) bệnh nhân bị gián đoạn, 267 bệnh nhân còn lại hoàn tất qui trình điều trị 3 tháng.
Cùng với việc điều trị phối hợp thuốc chống đau thắt ngực ổn định trên 3 tháng, sự thay thế trimetazidine dạng phóng thích nhanh bởi trimetazidine MR dẫn đến hiệu quả giảm đau thắt ngực nhiều hơn một cách có ý nghĩa (p<0.01). Tần suất các cơn đau thắt ngực mỗi tuần giảm trung bình 4 cơn (KTC 95% 3,1 đến 4,9; p < 0.01) trong tất cả bệnh nhân; giảm trung bình 1,2 cơn (KTC 95% 1 đến 1,4; p<0.01) trong nhóm bệnh nhân điều trị trimetazidine phối hợp với  một thuốc chống đau thắt ngực khác, giảm trung bình 3,8 cơn ( KTC 95% 2,7 đến 4,8; p< 0.01) trong nhóm bệnh nhân điều trị trimetazidine phối hợp với 2 thuốc chống đau thắt ngực khác; giảm trung bình 4,1 cơn (KTC 95% 2,2 đến 6, p< 0,01) trong những bệnh nhân điều trị trimetazidine phối hợp với 3 thuốc chống đau thắt ngực khác và giảm trung bình 9 cơn (KTC 95% 3,4 đến 14,6; p<0.01) ở những bệnh nhân phối hợp điều trị trimetazidine với cả 4 thuốc chống đau thắt ngực.

trimetazidine-h1
(Hình 1: Hiệu quả của sự thay thế trimetazidine dạng phóng thích nhanh 3 lần/ ngày sang trimetazidine MR 35 mg 2 lần / ngày trên tần suất trung bình của những cơn đau thắt ngực ở những bệnh nhân được điều trị chống đau thắt ngực với những thuốc ảnh hưởng lên huyết động( chẹn bê ta, chẹn kênh canxi, nitrate tác dụng kéo dài hoặc nicorandil).
Số viên nitroglycerin dùng mỗi tuần giảm trung bình 3,6 viên (KTC 95% 2,9 đến 4,3, p< 0.01) trong tất cả bệnh nhân, giảm trung bình 1,1 viên (KTC 95% 0,8 đến 1,4; p<0.01) trong nhóm bệnh nhân điều trị trimetazidine phối hợp với một thuốc chống đau thắt ngực khác, giảm trung bình 3,2 viên ( KTC 95% 2,5 đến 3,9; p< 0.01) trong nhóm bệnh nhân điều trị trimetazidine phối hợp với 2 thuốc chống đau thắt ngực khác; giảm trung bình 4,1 viên (KTC 95% 3,2 đến 5, p< 0,01) trong những bệnh nhân điều trị trimetazidine phối hợp với 3 thuốc chống đau thắt ngực khác và giảm trung bình 6,4 viên(KTC 95% 2,6 đến 10,2; p<0.01) ở những bệnh nhân phối hợp điều trị trimetazidine với cả 4 thuốc chống đau thắt ngực.
trimetazidine-h2

(Hình 2: Hiệu quả của sự thay thế trimetazidine dạng phóng thích nhanh 3 lần/ ngày sang trimetazidine MR 35 mg 2 lần / ngày trên số viên nitroglycerin sử dụng ở những bệnh nhân được điều trị chống đau thắt ngực với những thuốc ảnh hưởng lên huyết động (chẹn bê ta, chẹn kênh canxi, nitrate tác dụng kéo dài hoặc nicorandil).

Những lợi ích này thấy được ngay từ cuối tháng đầu tiên của qui trình điều trị.
Ngoài ra, sự thay thế trimetazidine dạng phóng thích nhanh sang trimetazidine MR đã cải thiện được các thông số lipid máu. Mức cholesterol toàn phần giảm trung bình 20,1mg% (KTC 95% 12,1 đến 28,1), LDL giảm trung bình 12,9mg% (KTC 95% 6,3 đến 19,5) và TG giảm trung bình 23,5mg% (KTC 95% 11,4 đến 25,6) so với giá trị ban đầu. Mức HDL-cholesterol tăng trung bình 1,9mg% (0,5-3,4; p< 0,05). Tần số tim lúc nghỉ, huyết áp và mức creatinine huyết thanh vẫn không thay đổi sau khi chuyển trimetazidine dạng phóng thích nhanh sang dạng trimetazidine MR.
Không có bệnh nhân nào bị rút khỏi nghiên cứu do hiệu quả kém hoặc tác dụng phụ của thuốc. Chóng mặt và hồi hộp là những than phiền thường gặp nhất được báo cáo bởi 11 (4,1%) bệnh nhân. Mức tuân thủ trung bình với trimetazidine MR (phần trăm số viên mang về của những toa này) là 98%.

BÀN LUẬN:
Điều trị phối hợp thuốc chống đau thắt ngực bao gồm trimetazidine ở những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định, sự chuyển từ trimetazidine dạng phóng thích nhanh sang trimetazidine MR 2 lần/ngày đã giảm tần suất các cơn đau thắt ngực là 78% và số viên nitroglycerin sử dụng là 75% một cách có ý nghĩa. Những lợi ích này tỷ lệ thuận với số thuốc chống đau thắt ngực được sử dụng phối hợp với trimetazidine (hình 1 và 2). Ngoài ra, sử dụng trimetazidine MR 3 tháng đã cải thiện được mức cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol và triglyceride máu. Tần số tim lúc nghỉ và huyết áp không bị ảnh hưởng và mức độ tuân thủ điều trị cao với liều điều trị trimetazidine MR 2 lần/ngày. Tác dụng phụ nhẹ và ít gặp.
Hiệu quả của trimetazidine MR được chứng minh trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi có kiểm chứng với giả dược trong những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định[7] và đây là báo cáo đầu tiên về hiệu quả lâm sàng của trimetazidine MR  2 lần/ngày so với trimetazidine dạng phóng thích nhanh 3 lần/ngày. Nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên đã đánh giá hiệu quả chống đau thắt ngực của trimetazidine dạng phóng thích nhanh được sử dụng phối hợp với chẹn bê ta [8] và diltiazem[9].
Trong nghiên cứu khác, 426 bệnh nhân đau thắt ngực chưa được kiểm soát tốt với đơn trị liệu chẹn bêta, được chọn ngẫu nhiên để nhận điều trị thêm với hoặc giả dược hoặc trimetazidine dạng phóng thích nhanh. Sau 12 tuần điều trị, tuần suất các cơn đau thắt ngực và số viên nitroglycerin sử dụng giảm khoảng 20% ở nhóm giả dược so với giảm trên 50 % ở nhóm dùng phối hợp với trimetazidine dạng phóng thích nhanh. Sau 12 tuần điều trị, tuần suất các cơn đau thắt ngực và số viên nitrate sử dụng giảm khoảng 21% và 16% tương ứng ở nhóm giả dược so với giảm 47% và 46% tương ứng ở nhóm dùng phối hợp với trimetazidine dạng phóng thích nhanh. Sự cải thiện từ những giá trị ban đầu với trimetazidine dạng phóng thích nhanh lớn hơn một cách có ý nghĩa( p<0.01) so với nhóm giả dược[10].
Trimetazidine cải thiện tình trạng thiếu máu cục bộ bằng cách tác dụng ức chế enzym 3 ketoacyl-CoA trong quá trình bê ta-oxy hóa axít béo tự do ở ty lạp thể. Điều này cho phép sử dụng đường glucose lớn hơn axít béo tự do trong oxy hóa glucose. Bởi vì chuyển hóa đường glucose đòi hỏi oxy ít hơn axít béo để tạo ra cùng một mức năng lượng cho nên kết quả hoạt động của trimetazidine làm tăng năng lượng phát sinh trong quá trình thiếu máu [3]. Vì vậy nồng động của trimetazydine trong huyết tương và trong tế bào có thể quan trọng quyết định đến hiệu quả chống đau thắt ngực của nó. Trong một nghiên cứu bắc cầu ở những người khỏe mạnh, dùng trimetazidine MR 2 lần/ngày, dựa trên một chất nền có thể hút nước tạo ra từ hợp chất cao phân tử phức tạp đã phóng thích một nồng độ đáy của trimetazidine trong huyết tương lớn hơn 31% với biên độ dao động 24 giờ trong huyết ít hơn 35% so với trimetazidine dạng phóng thích nhanh.[6].
Sự khác biệt giữa 2  cách phóng thích đã giải thích được phần nào về hiệu quả chống đau thắt ngực mạnh hơn với trimetazidine MR 2 lần/ngày trong nghiên cứu này. Mặc dù không được khảo sát, người ta vẫn thấy khả năng tuân thủ  tốt hơn với trimetazidine MR 2 lần/ ngày đã góp phần làm cho hiệu quả chống đau thắt ngực của nó mạnh hơn. Ngoài ra, dưới điều kiện của một thử nghiệm lâm sàng, bác sĩ theo dõi khắc khe hơn có thể làm tăng sự tuân thủ với thuốc điều trị.
Sự cải thiện có ý nghĩa các thông số lipid huyết tương với trimetazidine MR là một kết quả ngoài mong đợi mà các nghiên cứu trước đây không được ghi nhận với trimetazidine dạng phóng thích nhanh. Gần một nửa bệnh nhân có rối loạn lipid máu và sự cải thiện có thể là một phản ánh của sự tuân thủ tốt hơn với những thuốc được phối hợp như là thuốc ức chế HMG-Co A.
Không có một thiết kế nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi để so sánh hai dạng phóng thích trimetazidine và không có kết quả của nghiệm pháp gắng sức là những hạn chế của nghiên cứu này. Tuy nhiên mục tiêu của nghiên cứu là đánh giá trimetazidine MR trong chăm sóc sức khỏe ban đầu. Một cách thức (protocol) nghiên cứu ngẫu nhiên liên quan chặt chẽ với tổ chức và theo dõi, điều này có thể không được phản ánh trong nhiều điều kiện thực hành lâm sàng như thế này. Ngược lại, nghiên cứu này được thực hiện ở những bệnh nhân ngoại trú được chọn ngẫu nhiên bởi những bác sĩ khắp Ấn độ. Việc điều trị trong nghiên cứu được kê toa và bệnh nhân được theo dõi dưới những điều kiện thực hành thường gặp. Nghiệm pháp gắng sức không được sử dụng như là một tiêu chí đánh giá bởi vì nó không được khảo sát thường qui trong điều trị chăm sóc sức khỏe ban đầu ở những bệnh nhân đau thắt ngực.

KẾT LUẬN:
Kết quả nghiên cứu này gợi ý rằng trong phối hợp điều trị những triệu chứng đau thắt ngực, trimetazidine MR 2 lần /ngày hiệu quả hơn trimetazidine dạng phóng thích nhanh, ngoài ra còn có thể cải thiện được các thông số lipid máu. Trong chương trình chăm sóc sức khỏe ban đầu ở Ấn độ, trimetazidine MR là một thuốc thích hợp cho điều trị những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định.

References
1.    Akhras F, Jackson G. Efficacy of nifedipine and isosorbide mononitrate in combination with atenolol in stable angina. Lancet 1991; 338 (8774): 1036-9
2.    Pepine CJ, Abrams J, Marks RG, et al. Characteristics of a contemporary population with angina pectoris: the TIDES investigators. Am J Cardiol 1994; 74 (3): 226-31
3.    Lopaschuk GD. Fatty acid and glucose metabolism: a target for intervention. In: Hearse DJ, Apstein CS, Cobbe SM, et al., editors. Metabolic approaches to ischemic heart disease and its management. London: Science Press, 1998: 44-57
4.    Szwed H, Pachocki R, Domzal-Bochenska M, et al. Efficacy and tolerance of trimetazidine in combination with conventional antianginal drugs in patients with stable effort angina. Diagn Treat Cardiol 1997; 4: 237-47
5.    Paes AH, Bakker A, Sue-Agnie CJ. Impact of dosage frequency on patient compliance. Diabetes Care 1997; 20 (10): 1512-7
6.    Genissel P, Chodjania Y, Demolis JL, et al. Assessment of sustained release properties of a new oral formulation of trimetazidine in pigs and dogs and confirmation in healthy human volunteers. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2004; 20 (1): 61-8
7.    Sellier P, Broustet J. Assessment of anti-ischemic and antianginal effect at trough plasma concentration and safety of trimetazidine MR 35mg in patients with stable angina pectoris. Am J Cardiovasc Drugs 2003; 3 (5): 361-9
8.    Michaelides AP, Spiropoulos K, Dimopoulos K, et al. Antianginal efficacy of the combination of trimetazidine-propranolol compared with isosorbide dinitrate- propranolol in patients with stable angina. Clin Drug Invest 1997; 13 (1): 8-14
9.    Manchanda SC, Krishnaswami S. Combination treatment with trimetazidine and diltiazem in stable angina pectoris. Heart 1997; 78 (4): 353-7
Szwed H, Sadowski Z, Elikowski W, et al. Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study (TRIMIPOL II). Eur Heart J 2001; 22: 2267-74