slogan

qc-top

BỒI DƯỠNG SAU ĐẠI HỌC

Reteplase, một thuốc TSH thế hệ thứ hai, được dùng để cải thiện những khuyết điểm của alteplase. Thuốc này là một dạng biến thể của alteplase và những thay đổi trong cấu trúc của reteplase làm giảm đi độ thanh thải trong huyết tương và cho phép dùng bolus 2 lần.

TS.BS Hồ Thượng Dũng (FSCAI)
Trưởng khoa Tim Mạch Cấp cứu và Can thiệp, trưởng phòng Thông Tim Can Thiệp,
Phó Giám Đốc bệnh viện Thống Nhất TP. Hồ Chí Minh.
Ủy viên thường vụ Hội Lão khoa TP. Hồ Chí Minh.

ThS.BS Nguyễn Văn Tân
Khoa Tim Mạch Cấp cứu và Can thiệp, bệnh viện Thống Nhất TP. Hồ Chí Minh.

PHẦN I

3.3. Reteplase:

Reteplase, một thuốc TSH thế hệ thứ hai, được dùng để cải thiện những khuyết điểm của alteplase. Thuốc này là một dạng biến thể của alteplase và những thay đổi trong cấu trúc của reteplase làm giảm đi độ thanh thải trong huyết tương và cho phép dùng bolus 2 lần. Trong hai thử nghiệm thử, liều khác nhau của reteplase được đánh giá ở bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên [50], [11]. Trong RAPID-1, bệnh nhân điều trị với bolus 2 liều 10 triệu đơn vị reteplase mỗi 30 phút có tỉ lệ dòng chảy TIMI 3 cao hơn ý nghĩa (63%) so với bệnh nhân được điều trị với truyền alteplase trong 3 giờ (49%). Reteplase cũng đạt được tỉ lệ dòng chảy TIMI 3 cao hơn ý nghĩa so với liều tải 90 phút của alteplase (60% so với 42%) trong RAPID-2 (hình 3.1).

Trong thử nghiệm GUSTO III, là một thử nghiệm được thiết kế vượt trội hơn các thử nghiệm trước đó, 15.059 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng reteplase bolus 2 lần cách nhau mỗi 30 phút và liều tải alteplase [52]. Tỉ lệ tử vong tại thời điểm 30 ngày thì tương tự ở hai nhóm điều trị (7,47% so với 7,27%, theo thứ tự), tần suất về đột quỵ xuất huyết và các biến chứng xuất huyết khác thì tương tự nhau ở hai nhóm (hình 3.1 và hình 3.2). Tỉ lệ tử vong tương tự cho hai nhóm cũng được duy trì tại thời điểm 1 năm theo dõi [62]. Vì vậy, tỉ lệ dòng chảy TIMI 3 tại thời điểm 90 phút với reteplase cao hơn, cũng được thấy trong hai thử nghiệm thử trước đó, không giải thích được tỉ lệ tử vong ngắn hạn hoặc lâu dài không thấp hơn. Lý do cho sự phi lý này vẫn còn chưa rõ, nhưng có thể được giải thích một phần là do sự gia tăng hoạt hóa tiểu cầu và biểu hiện thụ thể bề mặt của reteplase so với alteplase.

860-1

Ghi chú: TIMI: Thrombolysis in Myocardial Infarction, RAPID: Reteplase vs Alteplase Patency Investigation During Acute Myocardial Infarction, GUSTO: Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries, ASSENT: ASsessment of the Safety and Efficacy of New Thrombolytic Regimens, NS: không ý nghĩa thống kê.

Hình 3.1: Tỉ lệ tái thông (TIMI 2 hoặc 3) và tỉ lệ tử vong với reteplase hoặc tenecteplase so với altepalse.

860-2

3.4. Tenecteplase:
Tenecteplase (TNK-tPA) có nguồn gốc từ alteplase sau khi bị biến đổi tại 3 vị trí trên cấu trúc phân tử (T103, N117, KHRR296-299), làm gia tăng khả năng gắn và chọn lọc fibrin,  thời gian bán hủy và đề kháng với yếu tố ức chế hoạt hóa plasminogen -1 (PAI-1). Do chậm thanh thải nên cho phép dùng bolus chỉ 1 lần. Tenecteplase làm cho tái thông mạch máu nhanh hơn và hiệu lực TSH trên huyết khối giàu tiểu cầu cũng cao hơn so với alteplase.
Hiệu quả ly giải huyết khối được đánh giá trong các thử nghiệm TIMI-10A và -10B [14], [15]. Trong thử nghiệm TIMI-10A, tỉ lệ dòng chảy TIMI 3 là 59% và 64% với liều tenecteplase theo thứ tự là 30 mg và 50 mg. Trong thử nghiệm TIMI-10B, 837 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên nhận tenecteplase bolus 1 lần (30, 40 hoặc 50 mg) hoặc alteplase liều tải. Tỉ lệ dòng chảy TIMI 3 được xác định sau khi bolus liều 40 mg của tenecteplase so với alteplase (63%) (hình 3.1). Tuy nhiên, liều 50 mg của tenecteplase bị ngưng sớm do biến chứng xuất huyết nội sọ xảy ra nhiều. Trong thử nghiệm mù đôi ASSENT-2, 16.949 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng 1 liều bolus tenecteplase dựa trên cân nặng hoặc alteplase liều tải chuẩ n [8], và kết quả cho thấy tỉ lệ tử vong tại thời điểm 30 ngày tương đương nhau ở cả hai nhóm (6,18% so với 6,15%) (hình 3.1). Tỉ lệ tử vong vẫn còn tương tự nhau tại thời điểm một năm theo dõi [49]. Mặc dù tỉ lệ xuất huyết nội sọ thì tương tự cho cả tenecteplase (0,93%) và alteplase (0,94%) (hình 3.2), nhưng bệnh nhân nữ, người cao tuổi (>75 tuổi) và bệnh nhân có cân nặng dưới 67 kg xu hướng có tỉ lệ xuất huyết nội sọ thấp hơn sau điều trị với tenecteplase [64]. Những biến chứng xuất huyết ngoài sọ ít xảy ra hơn ở nhóm dùng tenecteplase và do đó, cũng ít cần truyền máu hơn sau khi dùng tenecteplase, đặc biệt ở những bệnh nhân có nguy cơ cao.
4. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ DÙNG TIÊU SỢI HUYẾT TRONG NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP CÓ ĐOẠN ST CHÊNH LÊN Ở NGƯỜI CAO TUỔI.
4.1. Các chứng cứ hiệu quả từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên:
Trong phân tích dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCTs) gặp phải khó khăn do không có RCTs về điều trị TSH tập trung chuyên biệt trên đối tượng người cao tuổi được thực hiện hoàn tất. Tất cả những chứng cứ điều trị ở người cao tuổi từ RCTs có được hoặc từ phân tích nhóm nhỏ của các thử nghiệm lâm sàng lớn hoặc từ phân tích gộp của các nghiên cứu này. Trong RCTs, dân số nghiên cứu thường chọn những bệnh nhân trẻ hơn. Hơn 60% RCTs đã loại trừ bệnh nhân trên 75 tuổi ra khỏi các nghiên cứu và chỉ khoảng 10% nghiê n cứu đoàn hệ bao gồm bệnh nhân trên 70 tuổi [32]. Ngoài ra, các RCTs lớn thường bao gồm tất cả những bệnh nhân nghi ngờ NMCT cấp nên làm khó khăn trong việc rút ra những kết luận chính xác cũng như hiệu quả điều trị trong trường hợp NMCT cấp có đoạn ST chênh lên. Thử nghiệm "Điều trị tiêu sợi huyết ở dân số bệnh nhân cao tuổi (TTOP)" được thiết kế để nghiên cứu bệnh nhân trên 75 tuổi nhập viện vì NMCT cấp có đoạn ST chênh lên, ngẫu nhiên nhận t- PA hoặc giả dược [27]. Đây là nghiên cứu RCT điều trị TSH mà chỉ toàn người cao tuổi
Các thử nghiệm lớn về điều trị TSH bước đầu cho thấy được lợi ích trong điều trị cho người cao tuổi. Thử nghiệm ISIS-2 phân ngẫu nhiên 17.187 bệnh nhân nhận streptokinase so với giả dược [33]. Trong các đối tượng này, 3.010 bệnh nhân từ 70-79 tuổi và 401 bệnh nhân trên 80 tuổi. So với giảm nguy cơ tuyệt đối (ARR) là 1,6% (hoặc số cần điều trị để dự phòng tử vong, NTT= 63) ở nhóm <60 tuổi thì có ARR 1,9% ở nhóm 70-79 tuổi và ARR 14,1% ở nhóm trên 80 tuổi (NTT= 53 và 7, theo thứ tự) [45]. Mặc dù giảm tỉ lệ tử vong không đạt tới ý nghĩa thống kê và số người trên 80 tuổi mang tính chọn lọc cao, nhưng dữ liệu cho thấy rằng điều trị TSH cho người cao tuổi cũng có hiệu quả như ở người trẻ.
Trong thử nghiệm GISSI-1, bao gồm 11.712 bệnh nhân được nhẫu nhiên nhận streptokinase hoặc giả dược, 10,3% các đối tượng trong thử nghiệm này là 75 tuổi [25]. Bệnh nhân điều trị với streptokinase có ARR 4,2% (NTT=24) trên tử vong ngày thứ 21. Mặc dù thực tế giảm nguy cơ này với biên độ cao hơn ở bệnh nhân <65 tuổi (ARR 2%, NTT= 50), nhưng không đạt tới mức ý nghĩa thống kê thứ phát do mẫu nhỏ của dân số người cao tuổi (hình 4.2).

860-3

Hình 4.1. Lợi ích tuyệt đối của streptokinase so với điều trị bảo tồn theo tuổi.

Trong một phân tích có tính quyết định dựa trên hai thử nghiệm GISSI và ISIS-2, Krumholz và cộng sự đã đánh giá việc chọn điều trị TSH cho bệnh nhân trên 75 tuổi [38]. Tỉ lệ tử vong ngắn hạn cho bệnh nhân trong nhóm tuổi này được ước tính bằng kết quả phân tích gộp của GISSI và ISIS-2 (29%). Phân tích toàn bộ cho thấy rằng nên quyết định điều trị cho bệnh nhân ngay cả khi ước tính phần trăm giảm tử vong thấp hoặc nguy cơ xuất huyết nặng cao. Một phân tích về hiệu quả-chi phí điều trị cũng cho thấy việc dùng TSH có sức hấp dẫn hơn về mặt kinh tế. Sau cùng, các kết quả cũng cho thấy điều trị tạo ra giảm nguy cơ tương đối dù nhỏ nhất cũng có thể cứu sống được nhiều bệnh nhân. Như vậy, NTT cho người cao tuổi tương đối nhỏ. Tuy nhiên, nguy cơ nền tảng của NMCT cấp có đoạn ST chênh lên cao có nghĩa là nguy cơ điều trị dễ được bù trừ bằng những lợi ích cho tới khi nguy cơ trở nên rất cao (>4%).
Trong năm 1994, lợi ích của điều trị TSH cho bệnh nhân cao tuổi được đặt ra bởi nghiên cứu FTT [32]. Phân tích gộp này bao gồm 9 thử nghiệm hợp nhất hơn 58.600 bệnh nhân. Trong số các bệnh nhân này, 17.000 người từ 65-74 tuổi và 5754 người trên 75 tuổi. Phân tích này cũng cho thấy lợi ích của điều trị TSH giảm dần theo tuổi: giảm nguy cơ tương đối (RRR) tử vong liên quan tới điều trị TSH là 22% ở bệnh nhân <55 tuổi, 19% ở bệnh nhân 55-64 tuổi, 16% ở bệnh nhân 65-74 tuổi và chỉ 4% ở bệnh nhân trên 75 tuổi. Tuy nhiên, trong khi hiệu quả tương đối của điều trị TSH giảm theo tuổi, RRR 4% chuyển thành ARR 1%, hoặc NTT= 100, vẫn còn khác biệt quan trọng về mặt lâm sàng và tương tự với ARR 1,2% ở bệnh nhân <55 tuổi. Do đó, ngay cả việc giảm nguy cơ tương đối nhỏ có thể trở nên quan trọng khi được đưa vào nhóm có nguy cơ gia tăng.
Trong 9 thử nghiệm của phân tích gộp FTT, có hai thử nghiệm là LATE và EMERAS chọn bệnh nhân nhập viện hơn 6 giờ sau khi khởi phát đau ngực [39], [44]. Cả hai nghiên cứu này cho thấy lợi ích rất ít từ điều trị TSH so với việc giảm ấn tượng được thấy trong GISSI và ISIS-2 (8,9% tử vong trong nhóm t-PA so với 10,3% ở nhóm chứng trong thử nghiệm LATE và không có lợi điểm của streptokinase hơn nhóm chứng ở bệnh nhân nhập viện >12 giờ sau khởi phát triệu chứng trong thử nghiệm EMERAS). Kết luận của hai thử nghiệm này làm giảm bớ t đi hiệu quả của điều trị TSH trong phân tích của FTT. Hơn nữa, việc ngưng sớ m nghiên cứu AIMS, chỉ có 3 trong tổng số 502 bệnh nhân trên 70 tuổi, làm gia tăng thêm mối quan tâm về khả năng của FTT ngoại suy các kết quả này cho người cao tuổi. [24]
Từ khi công bố thử nghiệm FTT, White ghi nhận các dữ liệu từ thử nghiệm này mà chưa được công bố cũng cho thấy lợi ích được duy trì lâu hơn ở người cao tuổi [67]. Trái với phân tích ban đầu của FTT là bệnh nhân có nhiều yếu tố liên quan tới cả việc giảm lợ i ích và gia tăng nguy cơ điều trị TSH (ví dụ như bệnh nhân nhập viện >12 giờ sau khởi phát triệu chứng cũng như ST chênh xuống hoặc sóng T đảo trên điện tâm đồ) , phân tích mới tập trung trên những bệnh nhân cao tuổi, những người này là "đối tượng thật sự" cho điều trị TSH: bệnh nhân trên 75 tuổi nhập viện trong 12 giờ từ lúc khởi phát triệu chứng với ST chênh lê n hoặc block nhánh trái. Khi chỉ có những bệnh nhân này được phân tích, RRR của tử vong liên quan tới điều trị TSH là 15%, với ARR 3,4% (NTT= 29). Điều này tương tự với NTT= 40 ở nhóm bệnh nhân 65-74 tuổi mặc dù NTT= 16 ở nhóm <55 tuổi. Sự khác biệt về các biên độ này là rõ ràng quan trọng về mặt lâm sàng và phù hợp hơn với các kết quả của ISIS-2 và GISSI-1.
Những thuốc TSH mới như reteplase, tenecteplase và lanoteplase đã không được chứng minh là vượt trội hơn so với thuốc hoạt hóa plasminogen mô trong việc giảm tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên. Tuy nhiên, những nhà nghiên cứu từ thử nghiệm ASSENT đã cho thấy rằng, so với thuốc hoạt hóa plasminogen mô dùng bolus hoặc truyền tĩnh mạch, tenecteplase chọn lọc fibrin có liên quan với tỉ lệ thấp của xuất huyết nặng (15,15% so với 8,33%), cũng như xuất huyết nội sọ (3.02% so với 1,14%) ở bệnh nhân nữ nguy cơ cao trên 75 tuổi và cân nặng <67 kg [64]. Hơn nữa, khi những nhà nghiên cứu này so sánh liều heparin điều chỉnh của tenecteplase trong thử nghiệm ASSENT-2 và -3 (liều này tương tự trong hai nghiên cứu), họ phát hiện ra rằng dùng heparin dựa trên cân nặng liều thấp hơn trong thử nghiệm ASSENT-3 có liên quan tới tỉ lệ xuất huyết nặng thấp hơn so với dùng liều heparin cao hơn trong thử nghiệm ASSENT-2 ([OR] 0,49, CI 95% 0,35-0,67), đặc biệt ở bệnh nhân có cân nặng <70 kg. [17]
4.2. Các nghiên cứu quan sát về hiệu quả của tiêu sợi huyết trên người cao tuổi:
RCTs đưa ra những dữ liệu làm gia tăng sự nghi ngờ về lợi ích tương đối của điều trị TSH cho người cao tuổi- giảm RRRs và quan trọng về mặt lâm sàng nhưng không ARRs ý nghĩa về mặt thống kê. Tương tự như vậy, một nghiên cứu quan sát cũng cho thấy điều trị TSH có thể có hại, ngược lại hai nghiên cứu khác cho thấy lợi ích của TSH trên tỉ lệ tử vong lâu dài khi được đưa vào "thế giới thực". Nghiên cứu mà nhận được sự chú ý nhiều nhất là của Thiemann và cộng sự - CCP [57]. Trong phân tích này, tác giả đã loại trừ ra khỏi nghiên cứu những bệnh nhân dưới 65 tuổi, nhập viện để nong mạch vành, nhập viện >12 giờ từ lúc khởi phát triệu chứng, block nhánh trái, chống chỉ định hoàn toàn với TSH và những bệnh nhân không được điều trị với aspirin hoặc heparin. Mặc dù những bệnh nhân 65-75 tuổi được điều trị với TSH có tỉ lệ tử vong thô và HR (hazard ratio) điều chỉnh thấp hơn tại thời điểm 30 ngày (6.8% so với 9.8%; HR 0.76; CI 95% 0.61-0.95), nhóm bệnh nhân 76-85 tuổi có sự gia tăng tỉ lệ tử vong tại thời điểm 30 ngày (18% so với 15.4%; HR 1.29; CI 95% 1.06-1.58).
Nghiên cứu cảnh báo này là nghiên cứu quan sát đầu tiên đưa ra khả năng dùng TSH ở người cao tuổi có thể không chỉ làm giảm hiệu quả mà còn làm gia tăng nguy cơ tử vong. Ngược lại, Berger và cộng sự [9] đã công bố một phân tích riêng từ nguồn dữ liệu tương tự, mà được mở rộng ra hơn dựa trên phân tích của Thiemann. Thêm vào sự khác biệt chính ở việc chọn lựa bệnh nhân giữa hai phân tích CCP được mô tả ở dưới, Berger và cộng dự còn theo dõi tiên lượng lâu dài. Phân tích này không chỉ so sánh điều trị TSH với không điều trị tái tưới máu mà còn bao gồm so sánh với can thiệp mạch vành qua da tiên phát. Như
đối đầu lại với phân tích Thiemann, Berger và cộng sự đã tạo ra một nhóm "lý tưởng" trong đó loại trừ những bệnh nhân nếu nhập viện >6 giờ từ lúc khởi phát triệu chứng, bệnh nhân hoặc là chống chỉ định hoàn toàn hoặc tương đối với TSH: các chống chỉ định này bao gồm xuất huyết nội tạng trước đó, chấn thương gần đây, phẫu thuật hoặc hồi sức tim phổi; bất kì đột quỵ nào trước đó, tăng huyết áp không kiểm soát, bệnh nhân hoặc bác sĩ từ chối điều trị TSH, và đang dùng warfarin với INR>2. Trong phân tích này, tỉ lệ tử vong thô tại thời điểm 30 ngày cho thấy lợi ích của điều trị TSH cả ở nhóm bệnh nhân không có chống chỉ định hoà n toàn (20,6% so với 13,5%; p= 0,001) và cho nhóm bệnh nhân "lý tưởng" (14.8% so với 10.6%; p = 0.001). Mặc dù mô hình tử vong có điều chỉnh tại thời điểm 30 ngày ở nhóm bệnh nhân "lý tưởng" cho thấy không có lợi ích ý nghĩa với điều trị TSH (OR 1.05; 95% CI 0.93-1.19), nhưng điều trị TSH có liên quan tới hạ thấp tỉ lệ tử vong tại thời điểm 1 năm (OR 0.84; CI 0.79-0.89). Lợi ích này thì hằng định qua các nhóm tuổi, thậm chí ở nhóm bệnh nhân trên 85 tuổi. So với kết quả không có lợi khi điều trị với TSH được công bố bởi Thiemann và cộng sự, việc chọn lựa bệnh nhân rất nghiêm ngặt của Berger và cộng sự đã cho thấy điều trị TSH không có hại trong theo dõi ngắn hạn và lợi ích trên tử vong khi theo dõi lâu dài có ý nghĩa ở người cao tuổi.
Có thêm nghiên cứu cho thấy lợi ích lâu dài của điều trị TSH được ghi nhận bởi Stenestrand và cộng sự [51]. Nghiên cứu này chỉ chọn những bệnh nhân nhập đơn vị chăm sóc mạch vành (CCU) của 64 bệnh viện ở Thụy Điển từ giữa năm 1995 và 1999. Trong số 50.779 bệnh nhân nhập viện, 19.052 người nhập viện lần đầu vì NMCT cấp có đoạn ST chênh lên và 6.891 người trên 75 tuổi hoặc là điều trị TSH hoặc không có điều trị tái tưới máu. Trái với kết quả nghiên cứu của Berger và cộng sự, điều trị TSH có liên quan tới việc giảm cả tỉ lệ tử vong được điều chỉnh tại thời điểm 30 ngày (23% so với 26%; p= 0.02) và tỉ lệ tử vong được điều chỉnh tại thời điểm 1 năm (32% so với 36%; p= 0.001).
4.3. Chọn lựa thuốc tiêu sợi huyết cho người cao tuổi:
Từ khi có các thử nghiệm ban đầu về điều trị TSH thì có rất nhiều nghiên cứu so sánh các thuốc TSH với nhau. Cho tới ngày nay, chưa có nghiên cứu chuyên biệt nào so sánh hiệu quả và độ an toàn của một loại thuốc TSH với thuốc khác trên người cao tuổi. Tuy vậy, một vài nghiên cứu so sánh cũng đã đưa đủ số bệnh nhân cao tuổi vào để phân tích. Thử nghiệm GUSTO-1 đã đưa ra giả thuyết rằng t-PA sẽ vượt trội hơn so với streptokinase trong tiên lượng sống còn [3]. Với 41.021 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, 2.358 bệnh nhân >75 tuổi được phân ngẫu nhiên dùng streptokinase và 1.297 bệnh nhân >75 tuổi dùng t-PA. Nghiên cứu cho thấy rằng có một tỉ lệ tử vong hoặc đột quỵ gây tàn phế của tất cả các nhóm tuổi điều trị với t-PA thấp hơn so với điều trị streptokinase, ngoại trừ những người >85 tuổi, điều trị với streptokinase có tỉ lệ tử vong hoặc đột quỵ gây tàn phế thấp hơn. Có một sự gia tăng nhỏ ở nguy cơ tuyệt đối của đột quỵ xuất huyết khi điều trị với t-PA cho nhóm bệnh nhân 65-74 tuổi và 75-85 tuổi (1.14% so với 0.55%; OR 2.1; 95% CI 1.13-3.88; và 2.14% so với 1.24%; OR 1.74; 95% CI 0.89-3.41, theo thứ tự). Các biến chứng này được bù trừ bởi 2% ARR tử vong ở bệnh nhân cao tuổi điều trị với t-PA so với streptokinase (8.3% so với 10.4%; OR 0.77; 95% CI 0.64-0.93; và 18.2% so với 20.2%, OR 0.88; 95% CI 0.71-1.08, theo thứ tự, cho cả hai nhóm tuổi). Tuy nhiên, do kích thước mẫu nghiên cứu ở người cao tuổi nhỏ, nên những lợi ích này không có ý nghĩa thống kê.
Trong thử nghiệm ASSENT-2, tenecteplase (TNK) được so sánh với t-PA [8]. Mặc dù tuổi cao là một yếu tố nguy cơ độc lập của xuất huyết nặng, nhưng có sự khác biệt hoàn toàn không đạt ý nghĩa thống kê 2% trên tỉ lệ tử vong tại thời điểm 30 ngày giữa hai thuốc TSH ở người hơn 75 tuổi (17.4% với TNK và 19.3% với t-PA; RR 0.9; CI 0.75-1.08). GUSTO-III là một nghiên cứu ngẫu nhiên đa quốc gia trên 15.059 bệnh nhân, trong đó có 13,5% người trên 75 tuổi. Trong thử nghiệm lớn này, reteplase được so sánh với t-PA. Không có sự khác biệt giữa reteplase và t-PA trên tỉ lệ tử vong tại thời điểm 30 ngày hoặc 1 năm hoặc trên tỉ lệ đột quỵ trong toàn bộ dân số và trong những người ≤75 tuổi và >75 tuổi [52], [62]. Vì vậy, cho tới ngày nay, các thuốc TSH như t-PA, reteplase và TNK được xem như có hiệu quả tương đương trong điều trị cho người cao tuổi, trong khi đó streptokinase có vẻ kém hơn về mặt giảm tỉ lệ tử vong.
4.4. Kết hợp điều trị tiêu sợi huyết và ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa:
Các thử nghiệm lâm sàng gần đây đã khảo sát sự kết hợp của thuốc TSH với thuốc ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa và heparin trọng lượng phân tử thấp và cho thấy có nhiều lợi ích hơn dùng TSH đơn thuần. Các nhà nghiên cứu đã đưa ra giả thuyết rằng thêm ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa với điều trị TSH ở mức liều thấp sẽ làm cải thiện tình trạng tưới máu cũng như biến chứng xuất huyết. Cả hai thử nghiệm ASSENT-3 và GUSTO-V đã thử dùng cách tiếp cận này trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng. [26], [61] Trong thử nghiệm GUSTO-V, 16.588 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng reteplase liều chuẩn so với retepalse dùng nửa liều kết hợp đủ liều abciximab. Trong khi lợi ích của điều trị kết hợp được thấy ở nhóm bệnh nhân ≤ 75 tuổi thì có xu hướng gia tăng tỉ lệ tử vong được thấy ở người cao tuổi khi điều trị với phác đồ kết hợp. Tỉ lệ xuất huyết nội sọ cũng có xu hướng gia tăng hơn ở người >75 tuổi điều trị với phác đồ kết hợp so với reteplase đơn thuần (OR 1.91; CI 0.95-3.94). Có một sự tương tác ý nghĩa giữa điều trị và tuổi cao cho biến chứng xuất huyết nội sọ. Trong thử nghiệm ASSENT-3, 6.095 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên một trong ba chế độ điều trị sau: TNK liều chuẩn và enoxaparin, TNK nửa liều với heparin không phân đoạn điều chỉnh theo cân nặng và truyền abciximab liên tục 12 giờ hoặc TNK liều chuẩn với heparin không phân đoạn điều chỉnh theo cân nặng. Mặc dù lợi ích của điều trị kết hợp được thấy ở bệnh nhân ≤75 tuổi, nhưng ở nhóm bệnh nhân >75 tuổi thì không có sự khác biệt ý nghĩa giữa 3 nhóm điều trị dựa trên sự kết hợp các tiêu chí an toàn (tử vong tại thời điểm 30 ngày, tái nhồi máu hoặc thiếu máu cơ tim cục bộ trơ với điều trị, xuất huyết nội sọ hoặc xuất huyết nặng khác). Có xu hướng gia tăng tỉ lệ tử vong tại thời điểm 30 ngày trong số những bệnh nhân điều trị TNK và abciximab so với những bệnh nhân được điều trị với TNK và heparin không phân đoạn hoặc TNK và heparin trọng lượng phân tử thấp. Với những phát hiện này, các nhà nghiên cứu của thử nghiệm ASSENT-3 đã kết luận rằng "sự thận trọng nên được thực hiện khi điều trị kết hợp abciximab với thuốc TSH ở người cao tuổi bị NMCT cấp".
Sự thận trọng hơn khi dùng kết hợp với thuốc kháng đông và kháng kết tập tiểu cầu cũng đã được cho thấy trong thử nghiệm ASSENT-3 PLUS [66]. Trong thử nghiệm ngẫu nhiên này, 1.639 bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được dùng TSH trước nhập viện với hoặc là heparin không phân đoạn hoặc là enoxaparin. Trong khi enoxaparin giảm nguy cơ tái nhồi máu cơ tim so với heparin không phân đoạn thì cái giá phải trả cho kết quả này là sự gia tăng ý nghĩa tỉ lệ xuất huyết. Tỉ lệ xuất huyết nội sọ gia tăng gần 10 lần trong số những người cao tuổi khi điều trị kết hợp enoxaparin và TNK (so với TNK và heparin không phân đoạn).
Để được an toàn, đặc biệt trong số những người cao tuổi, không dùng ức chế IIb/IIIa và cũng không dùng heparin trọng lượng phân tử thấp thêm vào chế độ điều trị TNK chuẩn hoặc reteplase với heparin không phân đoạn. Trong thử nghiệm "Enoxaparin so với heparin không phân đoạn với TSH trong điều trị
NMCT cấp có đoạn ST chênh lên (ExTRACT-TIMI-25) đã điều chỉnh lại liều enoxaparin cho người cao tuổi (≥75 tuổi) và những người có bệnh thận nặng (độ thanh thải creatinin <30 ml/phút) khi so sánh với heparin không phân đoạn [7]. Tiêu chí hợp nhất về lợi ích lâm sàng thì tốt hơn với enoxaparin trong toàn bộ dân số nghiên cứu và có xu hướng có lợi cho người ≥75 tuổi. Mặc dù giảm nguy cơ tương đối lớn hơn ở người trẻ, nhưng giảm nguy cơ tuyệt đối thì tương tự ở người trẻ và người cao tuổi. Tuy nhiên, tỉ lệ xuất huyết nặng vẫn còn cao với enoxaparin trong toàn bộ dân số (1,4% cho heparin không phân đoạn so với 2,1% cho enoxaparin, p<0.001), nhưng trong nhóm người cao tuổi thì không có sự khác biệt (2,9% cho heparin không phân đoạn so với 3,3% cho enoxaparin, p=0,52), cho thấy rằng giảm liều thì sẽ thành công trong việc hạn chế xuất huyết liên quan tới heparin.
Trong một phân tích gộp từ các thử nghiệm lâm sàng phân ngẫu nhiên bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên dùng clopidogrel hoặc aspirin cho thấy rằng xuất huyết không khác biệt ý nghĩa cho nhóm heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc heparin không phân đoạn khi dùng kết hợp với điều trị TSH [46]. Ý tưởng thêm điều trị kháng tiểu cầu với TSH cũng được quan tâm trong nghiên cứu này. Việc thêm clopidogrel với asprin ở bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được nghiên cứu qua 2 thử nghiệm, một thử nghiệm không chọn bất kì bệnh nhân nào >75 tuổi [46]. Thử nghiệm còn lại cho thấy dùng clopidogrel mà không có liều tải cùng với aspirin có lợi ích vượt hơn hẳn giả dược trong giảm tỉ lệ tử vong, NMCT hoặc đột quỵ trong toàn bộ dân số nghiên cứu, nhưng không có giảm ý nghĩa ở bất kì phân nhóm nào kể cả phân theo nhóm tuổi [16]. Có sự gia tăng tình trạng xuất huyết khi điều trị với chế độ kháng kết tập tiểu cầu kép nhưng không có xu hướng khác biệt trên nguy cơ của ngươi cao tuổi.
Các thuốc mới hơn cũng đã đưa vào điều trị. Thử nghiệm OASIS-6 nghiên cứu về fondaparinux, một loại thuốc ức chế yếu tố Xa mới, cùng với chế độ điều trị chuẩn cho bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên. Thuốc mới này cho thấy có lợi ích trong việc giảm tỉ lệ tử vong tại thời điểm 30 ngày hoặc NMCT ở bệnh nhân được điều trị TSH hoặc không tái tưới máu; tuy nhiên, dùng thuốc này cho bệnh nhân trãi qua can thiệp mạch vành qua da thì ít có lợi ích hơn [69]. Trong số những bệnh nhân cao tuổi (≥62 tuổi), fondaparinux cho thấy giảm nguy cơ tuyệt đối lớn hơn trong tiêu chí chính (2,7% so với 0,5%) cùng với tỉ lệ xuất huyế t thấp hơn. Mặc dù chế độ điều trị kết hợp vẫn còn đang bàn cãi tiếp tục, những thuốc mới hơn hoặc các chiến lược chăm sóc có thể đưa vào phác đồ điều trị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên với điều kiện phải xem xét thận trọng độ an toàn và hiệu quả ở người cao tuổi.
5. ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT SO SÁNH  VỚI CAN THIỆP MẠCH VÀNH QUA DA TIÊN PHÁT TRONG ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP CÓ ĐOẠN ST CHÊNH LÊN Ở NGƯỜI CAO TUỔI.
5.1. Dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên:
Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên đã cho thấy tiên lượng ngắn hạn của can thiệp mạch vành qua da tiên phát vượt hơn hẳn so với TSH trong điều trị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên [37]. Tuy nhiên, những thử nghiệm này lại không đánh giá chuyên biệt cho người cao tuổi, do đó bị hạn chế trong việc rút ra những kết luận từ các nghiên cứu này. Mặc khác, qua phân tích phân nhóm nhỏ trong hai thử nghiệm lâm sàng cho thấy can thiệp mạch vành qua da tiê n phát có thể mang lại hiệu quả hơn điều trị TSH ở bệnh nhân cao tuổi [29], [54]. Trong nghiên cứu can thiệp mạch vành tiên phát ở bệnh nhân NMCT cấp, 38% bệnh nhân đưa vào nghiên cứu là trên 65 tuổi [29]. Kết quả cho thấy xu hướng tử vong thấp hơn (5.7% so với 15%; p = 0.066), tỉ lệ thiếu máu cục bộ tái phát thấp hơn (8,6% so với 20%; p = 0.048) và tỉ lệ chung của NMCT tái phát và tử vong cũng thấp hơn (8,6% so với 27,5%; p = 0.0003) ở bệnh nhân cao tuổi, những người mà được can thiệp mạch vành qua da tiên phát so với những người được điều trị với TSH. Thử nghiệm ngẫu nhiên lớn nhất, GUSTO-IIb, cũng cho thấy xu hướng tử vong tại thời điểm 30 ngày thấp hơn với điều trị can thiệp mạch vành qua da tiên phát so với TSH trong số những bệnh nhân ≥ 70 tuổi. [54]
Các nhà nghiên cứu trong các thử nghiệm can thiệp mạch vành qua da tiên phát đã nghiên cứu trên 2635 bệnh nhân trong 10 thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh can thiệp mạch vành tiên phát với TSH [71]. Họ cho thấy rằng, khi so sánh với TSH, can thiệp mạch vành tiên phát có hiệu quả nhất trong việc giảm tỉ lệ tử vong tại thời điểm 30 ngày trong số những bệnh nhân ≥70 tuổi so với những người <70 tuổi. [71] Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên xuất bản gần đây với số lượng bệnh nhân rất nhỏ, các tác giả đã phân những bệnh nhân ≥75 tuổi bị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được điều trị hoặc là can thiệp mạch vành qua da tiên phát (n=47) hoặc streptokinase tĩnh mạch (n=41) và cho thấy tỉ lệ chung của tử vong, tái nhồi máu cơ tim, hoặc đột quỵ tại thời điểm 1 năm thấp hơn với can thiệp mạch vành tiên phát (13% so với 44%; RR 0.19; 95% CI 0.06-0.59) [20]. Tỉ lệ tử vong tại thời điểm 30 ngày (7% so với 22%; RR 0.25; 95% CI 0.04-1.11) và 1 năm (11% so với 29%; RR 0.29; 95% CI 0.07-1) thì cũng thấp hơn ở nhóm can thiệp mạch vành tiên phát. Nghiên cứu này được kết thúc sớm do lợi ích rõ ràng và vượt trội của can thiệp mạch vành tiên phát so với streptokinase trên tỉ lệ tử vong và tiêu chí kết hợp tại thời điểm 30 ngày.
5.2. Dữ liệu từ các nghiên cứu quan sát:
Số lượng các nghiên cứu quan sát đã xác định lợi ích điều trị của can thiệp mạch vành tiên phát so với TSH ở người cao tuổi vượt hơn hẳn RCTs. Như trong phân tích đã nói trước đây của CCP, Berger và cộng sự cho thấy can thiệp mạch vành tiên phát so với không tái tưới máu có liên quan tới giảm ý nghĩa trên tỉ lệ tử vong ở cả thời điểm 30 ngày và 1 năm trong số những bệnh nhân mà không có chống chỉ định hoàn toàn với điều trị TSH [9]. Trong nhóm bệnh nhân "lý tưởng", can thiệp mạch vành tiên phát giảm được tỉ lệ tử vong được điều chỉnh tại thời điểm 30 ngày và 1 năm so với không điều trị (OR 0.78, 95% CI 0.58-1.05; và OR 0.63, 95% CI 0.49-0.84). Tuy nhiên, do phân tích này dùng điều trị không tái tưới máu như là nhóm so sánh, nên can thiệp mạch vành tiên phát và TSH không được so sánh một cách trực tiếp.
Trong một phân tích riêng rẽ của CCP, Berger và cộng sự đã so sánh một cách trực tiếp can thiệp mạch vành tiên phát với điều trị TSH [10]. Dự hậu của 18.645 bệnh nhân điều trị TSH được so sánh với 2.038 bệnh nhân được điều trị can thiệp mạch vành tiên phát. Dân số nghiên cứu này bao gồm những bệnh nhân >65 tuổi, không bị shock tim, nhập viện trong 12 giờ từ lúc khởi phát triệu chứng và không có chống chỉ định với điều trị TSH. Trong toàn bộ dân số nghiên cứu, can thiệp mạch vành tiên phát làm hạ thấp tỉ lệ tử vong thô và tỉ lệ tử vong được điều chỉnh tại thời điểm 30 ngày và 1 năm. Lợi ích của can thiệp mạch vành được duy trì ngay cả ở bệnh nhân >75 tuổi.
Lợi ích của can thiệp mạch vành tiên phát cũng được chứng minh bởi Zahn và cộng sự trong một phân tích gộp của thử nghiệm MITRA và MIR [70]. Cả hai thử nghiệm MITRA (1994-1997) và MIR (1996-1998) đều thực hiện ở Đức, là các nghiên cứu quan sát, tiến cứu, đa trung tâm về điều trị bệnh nhân bị NMCT cấp. Có 54 bệnh viện tham gia vào nghiên cứu MITRA. Nghiên cứu MIR là nghiên cứu toàn quốc bao gồm tổng cộng 217 bệnh viện (chủ yếu là bệnh viện địa phương). Trong phân tích hơn 9000 bệnh nhân đủ điều kiện dùng TSH này, can thiệp mạch vành có liên quan hằng định tới giảm tỉ lệ tử vong nội viện qua tất cả các nhóm tuổi, giảm 40% nguy cơ tử vong nội viện ở những người ≥75 tuổi. Khi tỉ lệ tử vong tuyệt đối gia tăng thì có sự gia tăng lợi ích của can thiệp mạch vành hơn điều trị TSH.
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, đa trung tâm ở Đan Mạch về điều trị TSH so với can thiệp mạch vành tiên phát trên bệnh nhân NMCT cấp (DANAMI-2), nghiên cứu này so sánh bệnh nhân được chuyển đến can thiệp mạch vành trong vòng hai giờ từ lúc khởi phát triệu chứng với nhóm dùng TSH tại chỗ trên 1572 bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên [4]. Một lần nữa, can thiệp mạch vành có liên quan tới giảm tỉ lệ tử vong, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ tại thời điểm 30 ngày so với t-PA trên toàn bộ dân số và ở người cao tuổi (>63 tuổi: OR của can thiệp mạch vành so với t-PA, 0,53 [0,36-0,9]. Tại thời điểm 3 năm, nguy cơ TIMI cao lúc nhập viện là chỉ số tiên lượng tốt quan trọng của can thiệp mạch vành so với t- PA (p<0,0008). Những bệnh nhân có điểm nguy cơ TIMI cao hơn (≥5) bao gồm những bệnh nhân cao tuổi (≥75 tuổi, 55% so với 8%), bệnh nhân bị shock tim (huyết áp tâm thu <100 mmHg, 21% so với 3%), bệnh nhân có Killip ≥3 (26% so với 3%) và những người nhập viện trễ (≥4 giờ, 52% so với 27%). Điều này cung cấp thêm những chứng cứ về lợi ích vượt trội của
can thiệp mạch vành qua da. [58]
6. BỆNH NHÂN CAO TUỔI BỊ NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP CÓ ĐOẠN ST CHÊNH LÊN  CÓ NÊN ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT?
Như đã bàn luận ở trên, bệnh nhân bị NMCT cấp thường có tiên lượng nặng nề và tỉ lệ tử vong vẫn còn cao nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời. Số lượng bệnh nhân cao tuổi bị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên ngày càng gia tăng và một phần ba trong số họ là những người trên 80 tuổi. [1]
Điều trị TSH chưa được dùng đúng ở người cao tuổi, chỉ khoảng 40% bệnh nhân đủ điều kiện dùng TSH ở độ tuổi 75-84 và 20% những người ≥85 tuổi, nhận được chế độ điều trị này [1]. Có một vài lý do có thể để giải thích cho các sai lệch điều trị liên quan tới tuổi này. Tần suất cao của triệu chứng không điển hình ở người cao tuổi có thể làm che giấu đi thời gian nhồi máu dẫn tới chẩn đoán gặp nhiều khó khăn. Mặc khác, các bất thường dẫn truyền, như block nhánh, có thể làm lầm lẫn các thay đổi của đoạn ST chênh lên trên điện tâm đồ. Người cao tuổi có nguy cơ cao bị xuất huyết với điều trị TSH và thường có nhiều bệnh đi kèm bao gồm suy giảm nhận thức. Sở thích của bệnh nhân cũng có thể ảnh hưởng tới việc chọn lựa phương pháp điều trị. Sau cùng, can thiệp mạch vành qua da, đặc biệt phù hợp cho những trường hợp bệnh nhân bị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên nhập viện trễ- một tình huống rất thường gặp ở người cao tuổi- có thể có giá trị và vì vậy góp phần làm TSH không được dùng.
Cho đến hôm nay, vẫn chưa có một thử lâm sàng nghiệm ngẫu nhiên với cỡ mẫu lớn để đánh giá hiệu quả của TSH trên đối tượng này. Tuy nhiên, khi so với người trẻ tuổi thì người cao tuổi có tỉ lệ tử vong và biến chứng xuất huyết cao hơn- bao gồm xuất huyết nội sọ- với điều trị TSH và kháng đông, bất kể có bệnh đi kèm khác. Can thiệp mạch vành qua da giảm được tỉ lệ tái nhồi máu cơ tim và là chiến lược tái tưới máu được ưa chuộng hơn ở bệ nh nhân nhập viện trong 3 giờ đầu từ lúc khởi phát triệu chứng và ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ của đột quỵ. Tuy nhiên, không phải trường hợp nào cũng được làm can thiệp mạch  vành tiên phát. Hơn nữa, quá trình bệnh học của tắc nghẽn mạch vành thì không bị ảnh hưởng bởi tuổi và sự đáp ứng với thuốc TSH ở người cao tuổi thì không khác biệt nhiều so với người trẻ. Vì vậy, đối với người cao tuổi không làm được can thiệp mạch vành tiên phát và không có  chống chỉ định thuốc TSH, nên cân nhắc xem xét điều trị TSH, và không nên từ chối điều trị  TSH khi chỉ dựa đơn thuần trên tuổi.
Trong tình hình thực tế tại Việt Nam hiện nay, khi mà chiến lược tái tưới máu bằng can thiệp mạch vành qua da tiên phát chưa được phổ biến ở các tuyến cơ sở thì việc xem xét tái tưới máu bằng điều trị TSH phải được đặt ra. Ngay cả ở những trung tâm lớn, không phải tất cả bệnh nhân bị NMCT có đoạn ST chênh lên đều dược can thiệp mạch vành qua da tiên phát. Ngoài những lý do đã nêu ở trên, vấn đề kinh tế cũng ảnh hưởng tới việc lựa chọn chiến lược điều trị tái tưới máu.
7. CÁC KHUYẾN CÁO VỀ ĐIỀU TRỊ TIÊU SỢI HUYẾT CHO BỆNH NHÂN BỊ NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP CÓ ĐOẠN ST CHÊNH LÊN TRONG THỰC HÀNH HIỆN NAY.
7.1. Khuyến cáo về điều trị nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên của ACC/AHA năm 2004, được cập nhật năm 2007. [5], [6]
Class I
1. Trong trường hợp không có chống chỉ định, điều trị TSH nên được cho bệnh nhân bị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên với triệu chứng khởi phát trong vòng 12 giờ trước đó và đoạn ST chênh lên hơn 0,1 mV ở ít nhất hai chuyển đạo liên tục trước tim hoặc ít nhất hai chuyển đạo chi kề nhau. (mức chứng cứ: A)
2. Trong trường hợp không có chống chỉ định, điều trị TSH nên được cho bệnh nhân bị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên với triệu chứng khởi phát trong vòng 12 giờ trước đó và có block nhánh trái mới hoặc có thể mới (presumably). (mức chứng cứ: A)
Class IIa
1. Trong trường hợp không có chống chỉ định, điều trị TSH nên được cho bệnh nhân bị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên với triệu chứng khởi phát trong vòng 12 giờ trước đó và dấu hiệu trên điện tâm đồ 12 chuyển đạo cho thấy hình ảnh nhồi máu cơ tim vùng sau thực. (mức chứng cứ: C)
2. Trong trường hợp không có chống chỉ định, điều trị TSH nên được cho bệnh nhân đang bắt đầu triệu chứng của NMCT cấp có đoạn ST chênh mà trong vòng 12-24 giờ trước đó có đang biểu hiện liên tục triệu chứng của thiếu máu cục bộ cơ tim và đoạn ST chênh lên hơn 0,1 mV ở ít nhất hai chuyển đạo liên tục trước tim hoặc ít nhất hai chuyển đạo chi kề nhau. (mức chứng cứ: B)
Class III
1. Điều trị TSH không nên cho ở bệnh nhân không có triệu chứng, người mà triệu chứng khởi đầu của NMCT cấp có đoạn ST chênh lên bắt đầu hơn 24 giờ trước đó. (mức chứng cứ: C)
2. Điều trị TSH không nên cho ở bệnh nhân, người mà điện tâm đồ 12 chuyển đạo cho thấy đoạn ST chênh xuống ngoại trừ khi NMCT sau thực được nghi ngờ. (mức chứng cứ: A)
7.2. Khuyến cáo về điều trị nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên của ESC năm 2008, cập nhật năm 2010. [55], [56]
1. Trong trường hợp không có chống chỉ định và nếu can thiệp mạch vành tiên phát không thể được thực hiện trong 90 phút sau khi tiếp xúc với cơ sở y tế đầu tiên, tái tưới máu bằng thuốc TSH nên được bắt đầu càng sớm càng tốt. (Class I, Level A)
2. Việc chọn lựa thuốc TSH tùy thuộc vào sự đánh giá lợi ích và nguy cơ của từng trường hợp cụ thể, cũng như tính khả thi và chi phí của thuốc. a. Ở những bệnh nhân nhập viện trễ (>4 giờ sau khởi phát triệu chứng), thuốc chọn lọc fibrin như tenecteplase hoặc alteplase thì phù hợp hơn. (Class IIa, Level B).
b. Liều lượng của TSH và thuốc kháng đông (xem bảng 3.2)
3. Điều trị TSH trước nhập viện nếu có điều kiện thuận lợi phù hợp. (Class I, Level B).
8.. MỘT SỐ ĐIỀU CẦN CHÚ Ý KHI ĐIỀU TRỊ THUỐC TIÊU SỢI HUYẾT (Take home message) [56]
Điều trị TSH có đặc điểm thuận tiện là sẵn có, dễ sử dụng nhanh chóng nhưng bù lại có những đặc điểm không tốt như nguy cơ xuất huyết não, không chắc chắn phục hồi dòng chảy mạch vành và khả năng tái tắc nghẽn lại của động mạch thủ phạm gây nhồi máu
Thời điểm chỉ định hiệu quả nhất trong 12 giờ tính từ lúc khởi phát triệu chứng, làm giảm tỷ lệ tử vong tương đối 18%. Quá 12 giờ hiệu quả cò lợi của điều trị không còn nhiều. Không chỉ định cho trường hợp đã hết đau ngực hoặc ST chênh lên đã giảm
Thuốc TSH chọn lọc phải được dùng với thuốc kháng đông (heparin không phân đoạn, Heparin trọng lượng phân tử thấp, Fondaparinux hoặc Bivalirudin). Các nghiên cứu gần đây cho thấy Heparin trọng lượng phân tử thấp và Fondaparinux tốt hơn Heparin không phân đoạn. Thêm Heparin không phân đoạn khi dùng Streptokinase không cải thiện thêm hiệu quả điều trị
Theo dõi hiệu quả điều trị: Theo dõi bằng đáp ứng điều trị (giảm và hết đau ngực), điện tim (Giảm ST chênh lên > 50% hoặc xuất hiện nhịp tự thất tăng tốc)
Điều trị TSH không đạt được tái thông mạch vành trong 30% trường hợp, trái ngược với can thiệp mạch vành tiên phát phục hồi dòng chảymạch vành bình thường TIMI 3 >95%
Bệnh nhân điều trị TSH vẫn tiếp tục đau ngực dai dẵng hoặc tiếp tục biểu hiện thiếu máu cơ tim trên điện tim (ST chênh lên giảm xuống <50%) trong thời gian 60- 90 phút từ lúc bắt đầu truyền thuốc phải được xem xét chụp mạch vành khẩn cấp và can thiệp (trước đây gọi là can tiệp cứu vãn)
Biến chứng phổ biến của điều trị TSH là xuất huyết, trong đó xuất huyết nội sọ lá 0,7- 0,9%, có thể dẫn đến tử vong hoặc khiếm khuyết thần kinh
Nguy cơ xuất huyết não gia tăng gấp 2 lần ở bệnh nhân> 75 tuồi, cân nặng <70 kg, đang dùng thuốc kháng đông (kháng vitamin K...) hoặc tăng huyết áp nặng (> 170/90 mmHg)
Bất kỳ bệnh nhân nào trong hay sau điều trị TSH có biểu hiện thay đổi đột ngột  tình trạng tinh thần kinh phải được chụp CT đầu và ngưng tất cả thuốc chống đông và TSH. Phải truyền huyết tươi đông lạnh cho bệnh nhân xuất huyết não. Yếu tố ngưng kết lạnh (cryoprecipitate)cũng đoược cho để bổ sung lại  fibrin và yếu tố VIII. Truyền tiểu cầu cũng có lợi ở bệnh nhân có thờ gian chảy máu kéo dài. Cần hội chẩn ngay  chuyên khoa nội thần kinh và ngoại thần kinh
Biến chứng chảy máu nặng cần phải chuyền máu xảy ra khoảng 10% trường hợp
Hạn chế tiêm chích tĩnh mạch và tránh chọc động mạch trong vòng 24 giờ từ khi bắt đầu truyền TSH
9. KẾT LUẬN
Mặc dù có rất nhiều nghiên cứu nhưng chiến lược điều trị tối ưu cho NMCT cấp có đoạn ST chênh lên ở người cao tuổi vẫn còn chưa rõ ràng như người trẻ. Các chứng cứ  cho thấy can thiệp mạch vành tiên phát thì an toàn và hiệu quả vượt hơn hẳn điều trị TSH.  Do đó, can thiệp mạch vành tiên phát nên là chọn lựa điều trị tái tưới máu hàng đầu cho  bệnh nhân cao tuổi bị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên. Tuy nhiên, can thiệp mạch vành tiên phát không phải là phương thức có tính khả thi ở nhiều trung tâm, nơi mà bệnh nhân nhập viện  vì NMCT cấp có đoạn ST chênh lên. Do đó điều trị TSH vẫn là một chiến lược tái tưới máu  thay thế. Dù các RCTs cho thấy giảm nguy cơ tương đối khi tuổi cao nhưng điều trị TSH  vẫn giảm hoàn toàn ý nghĩa các biến cố về mặt lâm sàng. Hơn nữa, dữ liệu từ các nghiên cứu quan sát cho thấy lợi ích trên tỉ lệ tử vong lâu dài khi điều trị TSH và làm cải thiện tiên lượng ở người cao tuổi. Tuy nhiên, khi so với người trẻ tuổi thì người cao tuổi có tỉ lệ tử vong và  biến chứng xuất huyết cao hơn- bao gồm xuất huyết nội sọ- với điều trị TSH và kháng đông.
Dẫu cho tỉ lệ bệnh nhân đủ tiêu chuẩn dùng TSH giảm thấp khi tuổi cao, nhưng nếu đủ điều kiện thì vẫn nên chọn lựa chiến lược điều trị này khi không làm được can thiệp mạch vành tiên phát.
Trong tình hình thực tế hiện nay tại Việt Nam khi chiến lược tái tưới máu bằng can thiệp mạch vành qua da tiên phát chưa được phổ biến ở các tuyến cơ sở thì việc điều trị tái tưới máu bằng điều trị TSH vẫn nên được xem là một chọn lựa thay thế khi không có chống  chỉ định ở bệnh nhân cao tuổi. Cách tiếp cận tốt nhất là tùy thuộc vào nguy cơ biến chứng của  từng bệnh nhân, các lợi ích mong đợi và mục tiêu điều trị trước khi đưa ra quyết định về chiến  lược điều trị.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Alexander KP et al. (2007) Acute coronary care in the elderly (part II), ST-segment elevation myocardial infarction:
a statement for healthcare professionals from the American Heart Association Council of Clinical Cardiology, in
collaboration with the Society of Geriatric Cardiology. Circulation (115), pp. 2570-2589.
Al-Faleh H, Fu Y, Wagner G, et al (2006). Unraveling the spectrum of left bundle branch block in acute myocardial
infarction: insights from the Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic (ASSENT 2 and 3) trials.
Am Heart J (151), pp. 10 - 15 .
An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction (1993). The
GUSTO Investigators. N Engl J Med (329), pp. 673-682.
Andersen HR, Nielsen TT, Rasmussen K, Thuesen L, Kelbaek H, Thayssen P, Abildgaard U, Pedersen F, Madsen
JK, Grande P, Villadsen AB, Krusell LR, Haghfelt T, Lomholt P, Husted SE, Vigholt E, Kjaergard HK, Mortensen
LS; DANAMI-2 Investigators (2003). A comparison of coronary angioplasty with fibrinolytic therapy in acute
myocardial infarction. N Engl J Med (349), pp. 733-742.
Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-
elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task
Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute
Myocardial Infarction. 2004). Available at: http://www.acc.org/clinical/guidelines/stemi/index.pdf.
Antman EM, Hand M, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, Halasyamani LK, Hochman JS, Krumholz HM, Lamas
GA, Mullany CJ, Pearle DL, Sloan MA, Smith SC Jr (2008). 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 Guidelines
for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Group to Review New
Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation
Myocardial Infarction). J Am Coll Cardiol (51), pp. 210-47.
Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, Murphy SA, Ruda M, Sadowski Z, Budaj A, Lopez-Sendon JL, Guneri S,
Jiang F, White HD, Fox KA, Braunwald E; ExTRACT-TIMI 25 Investigators (2006). Enoxaparin versus
unfractionated heparin with fibrinolysis for ST-elevation myocardial infarction. N Engl J Med (354), pp.1477-1488.
Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Investigators (1999). Single-bolus tenecteplase
compared with front-loaded alteplase in acute myocardial infarction: the ASSENT-2 double-blind randomised trial.
Lancet (354), pp. 716.
Berger AK, Radford MJ, Wang Y, Krumholz HM (2000). Thrombolytic therapy in older patients. J Am Coll Cardiol
(36), pp. 366-374.
Berger AK, Schulman KA, Gersh BJ, Pirzada S, Breall JA, Johnson AE, Every NR (1999). Primary coronary
angioplasty vs. thrombolysis for the management of acute myocardial infarction in elderly patients. JAMA (282), pp.
341-348.
Bode C, Smalling RW, Berg G, et al (1996). Randomized comparison of coronary thrombolysis achieved with
double-bolus reteplase (recombinant plasminogen activator) and front-loaded, accelerated alteplase (recombinant
tissue plasminogen activator) in patients with acute myocardial infarction. The RAPID II Investigators . Circulation
(94), pp. 891.
Boersma E, Maas AC, Deckers JW, Simoons ML (1996). Early thrombolytic treatment in acute myocardial
infarction: reappraisal of the golden hour. Lancet (348), pp. 771.
Cannon C, Braunwald E (2008). Unstable Angina and Non-ST Elevation Myocardial Infarction. Braunwald's Heart
Disease - A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th ed, pp. 1319-1344.
Cannon CP , Gibson CM , McCabe CH, et al (1998). TNK-tissue plasminogen activator compared with front-loaded
alteplase in acute myocardial infarction: results of the TIMI 10B trial. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI)
10B Investigators . Circulation (98), pp. 2805 .
15. Cannon CP, McCabe CH, Gibson CM, et al (1997). TNK-tissue plasminogen activator in acute myocardial
infarction. Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 10A dose-ranging trial. Circulation (95), pp.
351 .
Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto R, Collins R, Liu LS; COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol
in Myocardial Infarction Trial) collaborative group (2005). Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with
acute myocardial infarction: randomised placebocontrolled trial. Lancet (366), pp. 1607-1621.
Curtis JP, Alexander JH, Huang Y, et al (2004). Efficacy and safety of two unfractionated heparin dosing strategies
with tenecteplase in acute myocardial infarction (results from Assessment of the Safety and Efficacy of a New
Thrombolytic Regimen-2 and -3). Am J Cardiol (94), pp. 279-83.
Dauerman HL, Goldberg RJ, Malinski M, Yarzebski J, Lessard D, Gore JM (2001). Outcomes and early
revascularization for elderly patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: a
population based perspective. Am J Cardiol (87), pp. 844-848.
Dauerman HL, Ryan TJ, Malenka DM, et al (2003). Outcomes of percutaneous coronary intervention among elderly
patients in cardiogenic shock: a multi-center, decade long experience. J Inv Cardiol (15), pp. 380-384.
de Boer MJ, Ottervanger JP, vant Hof AW, et al (2002). Reperfusion therapy in elderly patients with acute
myocardial infarction: a randomized comparison of primary angioplasty and thrombolytic therapy. J Am Coll Cardiol
(39), pp. 1723- 8.
DeWood MA, Spores J, Hensley GR, et al (1983). Coronary arteriographic findings in acute transmural myocardial
infarction. Circulation. Aug, 68 (2 Pt 2):I39-49.
DeWood MA, Spores J, Notske R, et al (1980). Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of
transmural myocardial infarction. N Engl J Med. Oct 16, 303 (16), pp. 897-902.
Dzavik V, Sleeper LA, Cocke TP, Moscucci M, Saucedo J, Hosat S, Jiang X, Slater J, LeJemtel TH, Hochman JS
(2003). Early revascularization is associated with improved survival in elderly patients with acute myocardial
infarction complicated by cardiogenic shock: a report from the SHOCK Trial Registry. Eur Heart J (24), pp 828-
837.
Effect of intravenous APSAC on mortality after acute myocardial infarction: preliminary report of a placebo-
controlled clinical trial. AIMS Trial Study Group (1988). Lancet (1), pp. 545-549.
Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Gruppo Italiano per lo Studio
della Streptochinasi nell'Infarto Miocardico (GISSI). Lancet 1986 (i), pp. 397 .
Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: the
ASSENT-3 randomised trial in acute myocardial infarction (2001). Lancet (358), pp. 605-613.
Feit F, Breed J, Anderson JL, et al (1990). A randomized, placebo-controlled trial of tissue plasminogen activator in
elderly patients with acute myocardial infarction (abstr). Circulation (82), Suppl III: III-666.
Franzosi MG, Santoro E, De Vita C, et al (1998). Ten-year follow-up of the first megatrial testing thrombolytic
therapy in patients with acute myocardial infarction: results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza
nell'Infarto-1 study. The GISSI Investigators . Circulation (98), pp. 2659 .
Grines CL, Browne KF, Marco J, et al. (1993). A comparison of immediate angioplasty with thrombolytic therapy for
acute myocardial infarction. N Engl J Med (328), pp. 673-9.
Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico. GISSI-2: a factorial randomised trial of
alteplase versus streptokinase and heparin versus no heparin among 12,490 patients with acute myocardial infarction
(1990). Lancet (336), pp. 65.
Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG, Sanborn TA, White HD, Talley JD, Buller CE, Jacobs AK, Slater JN, Col J,
McKinlay SM, LeJemtel TH (1999). Early revascularization in acute myocardial infarction complicated by
cardiogenic shock. SHOCK Investigators. Should we emergently revascularize occluded coronaries for cardiogenic
shock? N Engl J Med (341), pp. 625-634.
Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early
mortality and major morbidity results from all randomised trials of more than 1000 patients. Fibrinolytic Therapy
Trialists (FTT) Collaborative Group (1994). Lancet (343), pp. 311-322.
ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Randomised trial of intravenous
streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2
(1998). Lancet (ii), pp. 349.
ISIS-3 (Third International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. ISIS-3: a randomised comparison of
streptokinase vs tissue plasminogen activator vs anistreplase and of aspirin plus heparin vs aspirin alone among
41,299 cases of suspected acute myocardial infarction (1992). Lancet (339), pp. 753.
35. Ito H, Maruyama A, Iwakura K, et al (1996). Clinical implications of the no reflow phenomenon. A predictor of
complications and left ventricular remodeling in reperfused anterior wall myocardial infarction. Circulation (93),
pp.223 .
Juhlin P, Bostrom PA, Torp A, Bredberg A (1999). Streptokinase antibodies inhibit reperfusion during thrombolytic
therapy with streptokinase in acute myocardial infarction. J Intern Med (245), pp.483 .
Keeley EC, Boura JA, Grines CL (2003). Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute
myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomized trials. Lancet (361), pp. 13-20.
Krumholz HM, Pasternak RC, Weinstein MC, Friesinger GC, Ridker PM, Tosteson AN, Goldman L (1992). Cost
effectiveness of thrombolytic therapy with streptokinase in elderly patients with suspected acute myocardial
infarction. N Engl J Med (327), pp. 7-13.
Late Assessment of Thrombolytic Efficacy (LATE) study with alteplase 6-24 hours after onset of acute myocardial
infarction (1993). Lancet (342), pp. 759-766.
Liebson PR, Klein LW (1997). The non-Q wave myocardial infarction revisited: 10 years later. Prog Cardiovasc Dis.
Mar-Apr; 39 (5), pp. 399-444.
Maan Jokhadar and Nanette K Wenger (2009). Review of the treatment of acute coronary syndrome in elderly
patients. Clinical Interventions in Aging (4) pp. 435-444.
Matthew Daka, Emad Aziz, Robert Leber, and Mun K. Hong (2008). Diagnosis and Treatment of ST-Segment
Elevation Myocardial Infarction. In Acute Coronary Syndrome- Multidisciplinary and Pathway-Based Approach,
Springer-Verlag London Limited, pp. 48-59.
Peter R Sinnaeve and Frans J Van de Werf (2008). Fibrinolytics: current indications and treatment modalities in the
absence of mechanical reperfusion. In Clinical Guide to the Use of Antithrombotic Drugs in Coronary Artery
Disease, pp. 163-176.
Randomised trial of late thrombolysis in patients with suspected acute myocardial infarction. EMERAS (Estudio
Multicntrico Estreptoquinasa Repblicas de Amrica del Sur) Collaborative Group (1993). Lancet (342), pp. 767-
772.
Rich MW (2003). Thrombolytic therapy is indicated for patients over 75 years of age with ST-elevation acute
myocardial infarction: protagonist viewpoint. Am J Geriatr Cardiol (12), pp. 344-347.
Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, Lopez-Sendon JL, Montalescot G, Theroux P, Claeys MJ, Cools F, Hill KA,
Skene AM, McCabe CH, Braunwald E; CLARITY-TIMI 28 Investigators (2005). Addition of clopidogrel to aspirin
and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med (352), pp. 1179 -1183.
SHOCK Investigators (2001). One-year survival following early revascularization for cardiogenic shock. JAMA
(285), pp. 190-192.
Simes RJ , Topol EJ , Holmes DR Jr, et al (1995). Link between the angiographic substudy and mortality outcomes
in a large randomized trial of myocardial reperfusion. Importance of early and complete infarct artery reperfusion.
GUSTO-I Investigators . Circulation (91), pp. 1923.
Sinnaeve P, Alexander J, Belmans A, et al (2003). One-year follow-up of the ASSENT-2 trial: a double-blind,
randomized comparison of singlebolus tenecteplase and front-loaded alteplase in 16,949 patients with ST-elevation
acute myocardial infarction. Am Heart J (146), pp. 27.
Smalling RW, Bode C, Kalbfleisch J, et al (1995). More rapid, complete, and stable coronary thrombolysis with
bolus administration of reteplase compared with alteplase infusion in acute myocardial infarction. RAPID
Investigators. Circulation ( 91), pp. 2725.
Stenestrand U, Wallentin L (2003). Fibrinolytic therapy in patients 75 years and older with ST-segment-elevation
myocardial infarction: one-year follow-up of a large prospective cohort. Arch Intern Med (163), pp. 965-971.
The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO III) Investigators (1997). A comparison
of reteplase with alteplase for acute myocardial infarction. N Engl J Med (337), pp. 1118 .
The GUSTO investigators (1993). An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute
myocardial infarction. N Engl J Med (329), pp. 673.
The GUSTO-IIb Investigators (1997). A clinical trial comparing primary coronary angioplasty with tissue
plasminogen activator for acute myocardial infarction. N Engl J Med (336), pp. 1621- 8.
The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European
Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): Guidelines on myocardial revascularization (2010). Eur Heart J
(31), pp. 2501-2555.
The task force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of
Cardiology: Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-Segment elevation
(2008). Eur Heart J (29), pp. 2909-45.
56.   Angela L. Brown, Anne C. Goldberg, Katherine E.Henderson, Kory Lavine, Andrew Kates, Nevine F. Mistry. ST-segment Elavation Myocardial Infarction, Preventive Cardiology and Ischemic Heart Disease, Chapter 4, p 128- 154, The Washington Manual of Medicine Therapeutics, 33rd Edition, 2010, Department of Medicine, Washington University School of Medicine
57. Thiemann DR, Coresh J, Schulman SP, Gerstenblith G, Oetgen WJ, Powe NR (2000). Lack of benefit for
intravenous thrombolysis in patients with myocardial infarction who are older than 75 years. Circulation (101), pp.
2239-2246.
Thune JJ, Hoefsten DE, Lindholm MG, Mortensen LS, Andersen HR, Nielsen TT, Kober L, Kelbaek H; Danish
Multicenter Randomized Study on Fibrinolytic Therapy Versus Acute Coronary Angioplasty in Acute Myocardial
Infarction (DANAMI)-2 Investigators (2005). Simple risk stratification at admission to identify patients with reduced
mortality from primary angioplasty. Circulation (112), pp. 2017-2021.
Thygesen K, Alpert JS, White HD, et al (2007). Universal definition of myocardial infarction: Kristian Thygesen,
Joseph S. Alpert and Harvey D. White on behalf of the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition
of Myocardial Infarction. Eur Heart J. Oct 28 (20) pp. 2525-2538.
Topol EJ (2000). Acute myocardial infarction: thrombolysis. Heart (83), pp.122 .
Topol EJ (2001). Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination
reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition: the GUSTO V randomized trial. Lancet
(357), pp. 1905-1914.
Topol EJ, Ohman EM, Armstrong PW, et al (2000). Survival outcomes 1 year after reperfusion therapy with either
alteplase or reteplase for acute myocardial infarction: results from the Global Utilization of Streptokinase and t-PA
for Occluded Coronary Arteries (GUSTO) III trial. Circulation (102), pp. 1761 .
van de Werf FJ, Ardissino D, Betriu A, et al (2003). Management of acute myocardial infarction in patients
presenting with ST-segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Myocardial Infarction of the
European Society of Cardiology. Eur Heart J (24), pp. 28 .
van de Werf FJ, Barron HV, Armstrong PW, et al (2001). Incidence and predictors of bleeding events after
fibrinolytic therapy with fibrin-specific agents: a comparison of TNK-tPA and rt-PA. Eur Heart J (22), pp. 2253 .
Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM (2000). Lessons from sudden coronary death: a
comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol ( 20),
pp. 1262-75.
Wallentin L, Goldstein P, Armstrong PW, Granger CB, Adgey AA, Arntz H.R, Bogaerts K, Danays T, Lindahl B,
Makijarvi M, Verheugt F, Van de Werf F (2003). Efficacy and safety of tenecteplase in combination with the low-
molecular-weight heparin enoxaparin or unfractionated heparin in the prehospital setting: the Assessment of the
Safety and Efficacy of a New Thrombolytic Regimen (ASSENT)-3 PLUS randomized trial in acute myocardial
infarction. Circulation (108), pp. 135-142.
White HD (2000). Thrombolytic therapy in the elderly. Lancet (356), pp. 2028-2030.
Yerem Yeghiazarians, Joel B. Braunstein, Arman Askari, and Peter H. Stone (2000). Unstable Angina Pectoris. N
Engl J Med 2000 (342), pp.101-114.
Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, Afzal R, Pogue J, Granger CB, Budaj A, Peters RJ, Bassand JP, Wallentin L,
Joyner C, Fox KA; OASIS-6 Trial Group (2006). Effects of fondaparinux on mortality and reinfarction in patients
with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 Randomized Trial. JAMA (295), pp. 1519-
1530.
Zahn R, Schiele R, Schneider S, Gitt AK, Wienberger H, Seidl K, Voigtlander T, Gottwik M, Berg G, Altman E,
Rosahl W, Senges J (2001). Primary angioplasty versus intravenous thrombolysis in acute myocardial infarction: can
we define subgroups of patients benefiting most from primary angioplasty? Results from the pooled data of the
Maximal . Individual Therapy in Acute Myocardial Infarction Registry and the Myocardial Infarction Registry. J Am
Coll Cardiol (37), pp. 1827- 1835.
Zijlstra F, Patel A, Jones M, et al (2002). Clinical characteristics and outcome of patients with early (<2 h),
intermediate (2-4 h) and late (>4 h) presentation treated by primary coronary angioplasty or thrombolytic therapy
for acute myocardial infarction. Eur Heart J (23), pp. 550 -7.