slogan

qc-top

TỔNG QUAN CÁC VẤN ĐỀ TIM MẠCH HỌC

Tăng huyết áp vẫn còn là một một vấn đề sức khỏe quan trọng, ảnh hưởng khoảng 30% dân số Hoa kỳ. Trong số những người bị tăng huyết áp, chỉ có 36,8% được kiểm soát huyết áp theo đúng như khuyến cáo < 140/90 mmH 

Steven G. Chrysant
Trung tâm Tim mạch và Tăng huyết áp Oklahoma, Trường Đại học Y khoa Oklahoma, TP Oklahoma, Hoa Kỳ

Biên dịch: BS. Lê Thị Hồng Vũ
Khoa Nội Thận, Bệnh viện 115
Hiệu đính: BS.Tạ Phương Dung
Trưởng khoa Nội Thận, Bệnh viện 115

 

Tóm tắt
    Tăng huyết áp vẫn còn là một một vấn đề sức khỏe quan trọng, ảnh hưởng khoảng 30% dân số Hoa kỳ. Trong số những người bị tăng huyết áp, chỉ có 36,8% được kiểm soát huyết áp theo đúng như khuyến cáo < 140/90 mmHg cho tăng huyết áp không biến chứng và < 130/80mmHg cho bệnh nhân có đái tháo đường hoặc bệnh thận.  Đối với những người có tăng huyết áp không được kiểm soát tốt, nguy cơ đái tháo đường, bệnh thận, đột quỵ và bệnh tim mạch gia tăng. Lựa chọn điều trị cho tăng huyết áp bao gồm nhiều nhóm thuốc chính: lợi tiểu, ức chế thụ thể âeta giao cảm (chẹn âeta), ức chế men chuyển Angiotensin (ACE), ức chế thụ thể angiotensin II typ 1 (ARBs), ức chế renin, chẹn kênh canxi, ức chế giao cảm trung ương, sử dụng các thuốc đơn độc hoặc phối hợp. Các hướng dẫn đều khuyến cáo thuốc lợi tiểu thiazides là đơn trị liệu nên được lựa chọn hàng đầu. Tuy nhiên, chỉ có 50% các bệnh nhân sẽ có đáp ứng thích hợp với đơn trị liệu này và số bệnh nhân còn lại sẽ cần hai hoặc nhiều loại thuốc chống tăng huyết áp để đạt được huyết áp mục tiêu. Các bằng chứng lâm sàng cho thấy một vài thuốc có lợi điểm khi sử dụng phối hợp hơn là đơn trị liệu. Các thuốc ức chế hệ thống renin- angiotensin- aldosterol không những kiểm soát được huyết áp mà còn có tác dụng bảo vệ mạch máu và trung tính trong chuyển hóa. Đây là một bài tổng quan súc tích về tính an toàn và hiệu quả của điều trị phối hợp giữa ARBs và amlodipin trong điều trị tăng huyết áp, tập trung vào phối hợp giữa telmisartan – amlodipin. Một tìm kiếm trêm Medline về các y văn bằng tiếng Anh từ năm 2006 đến 2009 về amlodipin phối hợp với ARBs đã cho thấy có sáu ấn bản, đều bao gồm trong bài tổng quan này.

1.    Giới thiệu

Tần suất bệnh THA (HA > 140/90mmHg) trong dân số Hoa Kỳ đã gia tăng khoảng 10% từ 65 triệu người trong năm 2005 đến 72 triệu người trong năm 2007 [1]. Cho dù có nhiều tiến bộ trong các thuốc điều trị, tỷ lệ bệnh nhân bị THA đạt được kiểm sóat HA (HA < 140/90 mmHg) vẫn còn thấp, ở khoảng 36,8% [2]. THA không kiểm soát là một yếu tố nguy cơ và có liên quan tới bệnh thận mạn tính, đái tháo đường, đột quỵ và bệnh tim mạch. Mối quan hệ giữa HA và nguy cơ xảy ra các biến cố tim mạch thì liên tục, bền vững và độc lập với các yếu tố nguy cơ khác [3]. THA là một yếu tố nguy cơ chính cho suy tim và các biến cố tim mạch do xơ vữa mạch máu [4]. Thêm vào đó, cứ tăng HA tâm thu mỗi 20 mmHg hoặc tăng 10 mmHg HA tâm trương thì nguy cơ mắc bệnh tim mạch lại tăng gấp đôi. [5,6].
Do tăng huyết áp không kiểm soát làm gia tăng nguy cơ xảy ra các biến cố tim mạch, vì thế nhất thiết phải làm tăng hơn tỷ lệ phần trăm số bệnh nhân đạt được sự kiểm soát huyết áp, và thử thách trong việc đạt được mục tiêu này là nhu cầu sử dụng liệu pháp phối hợp nhiều thuốc cho phần lớn các bệnh nhân. Các công thức phối hợp thuốc với liều cố định có chứa hai nhóm thuốc với cơ chế tác dụng bổ sung cho nhau ngày càng có nhiều trên thị trường. Những thuốc phối hợp này cho phép các bệnh nhân giảm được số lượng thuốc viên phải uống và có khả năng giảm được chi phí chăm sóc. Trong bài báo này, chúng ta bàn luận về liệu pháp điều trị liều cố định giữa chẹn kênh canxi (CCB) amlodipin kết hợp với một chẹn thụ thể angiotensin II typ 1 khác (ARBs), hai nhóm thuốc đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc điều trị tăng huyết áp, an toàn và được dung nạp tốt. Một tìm kiếm trên MEDLINE từ năm 2006 đến năm 2009 từ các Y văn bằng tiếng Anh đã cho thấy có 6 bài đã xuất bản, đều được bao gồm trong bài tổng quan súc tích này.

2.    Cơ sở cho liệu pháp điều trị phối hợp liều cố định

Việc sử dụng hai thuốc riêng lẻ với cơ chế tác dụng bổ sung cho nhau trong điều trị THA đã được các nhà lâm sàng chấp nhận từ lâu. Tuy nhiên, kết hợp hai thuốc có tác dụng bổ sung nhau với liều cố định đã có được sự chấp nhận chậm hơn. Do mục tiêu trong điều trị chống THA là tối đa hóa hiệu quả điều trị mà không có tác dụng phụ đáng kể, sự kết hợp hai thuốc hỗ trợ với liều thấp đã là một lựa chọn hợp lý. Liệu pháp kết hợp thuốc liều thấp như vậy đã đạt được sự kiểm soát HA tốt hơn, ít tác dụng phụ hơn, kéo dài thời gian tác dụng chống tăng huyết áp do các thuốc có thời gian bán hủy khác nhau, giảm được chi phí và tăng cao sự tuân thủ của bệnh nhân [7,8]. Do có nhiều sự phối hợp thuốc với liều cố định, sự uyển chuyển trong phối hợp liều thuốc cũng không thể bỏ sót. Bàn về sự phối hợp giữa dihydropyridin CCBs với ARBs, tác động bổ sung của hai thuốc có được là do CCBs làm dãn tiểu động mạch và lợi niệu thải natri tương tác với tác dụng kích thích angiotensin II của ARBs [9]. Một lợi ích khác của sự phối hợp này là giảm được phù mắt cá chân do điều trị CCB dihydropyridin đơn độc [9-12]. Phù mắt cá chân phần lớn do CCBs dihydropyridin là do tác dụng dãn tiểu động mạch đến, điều này tạo ra một chênh lệch áp lực giữa tiểu động mạch và mao mạch từ tĩnh mạch, dẫn đến thoát dịch vào trong mô kẽ. Tác dụng bổ sung của ARBs bằng cách dãn cả tiểu động mạch lẫn tiểu tĩnh mạch, làm giảm sự chênh lệch áp lực và tạo điều kiện cho sự tái hấp thu dịch ở mô kẽ và giảm được phù mắt cá chân [9-12].

3.    Điều trị phối hợp chẹn kênh canxi/ chẹn thụ thể angiotensin liều cố định: kết quả từ thiết kế nghiên cứu giai thừa

Kết hợp liều cố định của một ARBs và một CCBs mang lại lợi ích thêm trong việc giảm ho và phù mạch gây ra do ức chế men chuyển (ACEIs) [13,14], mà không ảnh hưởng đến tác dụng hạ áp. Bên cạnh việc giảm ho, sự kết hợp ARBs/CCBs cũng làm giảm phù ngoại biên gây ra do CCBs, thêm vào đó là tác dụng hạ huyết áp tốt hơn so với amlodipin đơn trị liệu [11, 15-17].
Nhiều nghiên cứu gần đây đã cho thấy việc giảm huyết áp hiệu quả và dung nạp tuyệt vời của sự kết hợp này (Bảng I), [11,15-19]. Sự kết hợp ARB/CCB được chấp nhận đầu tiên (tháng 7 năm 2007) của valsartan và amlodipin đã được ủng hộ từ một nghiên cứu của Philipp và cộng sự [15] và đã đánh giá hiệu quả và tính an toàn của các liều khác nhau của amlodipin (2,5, 5, 10 mg) kết hợp với valsartan (40, 80, 160, và 320 mg ) trong 8 tuần ở 1911 bệnh nhân bị tăng huyết áp. Tiêu chí chính là thay đổi huyết áp tâm trương trung bình ở tư thế ngồi so với ban đầu, và tiêu chí phụ là thay đổi huyết áp tâm thu trung bình lúc ngồi so với ban đầu  – dao động từ giảm 10,8 - 18,6 mmHg và 15,5 - 28,4 mmHg, tương ứng, với các liều phối hợp có sẵn trên thị trường (amlodipin 5 mg/ valsartan 160 mg, amlodipin 5 mg/ valsartan 320 mg, amlodipin 10/valsartan 160 mg, amlodipin 10/valsartan 320 mg). Tỷ lệ đáp ứng ứng điều trị, được định nghĩa khi đạt được huyết áp tâm trương < 90 mmHg hoặc giảm ≥ 10 mmHg so với ban đầu, thay đổi từ 81,1% đến 91,3% [15]. Thêm vào đó, nghiên cứu này còn tìm thấy tỷ lệ phù ngoại biên do CCB đơn trị liệu giảm xuống khi dùng thêm ARB phối hợp (8,7% so với 5,4%, p = 0,014).

Sự kết hợp tiếp theo của ARB/CCB được chấp nhận (tháng 9 năm 2007), omesartan medoxomil và amlodipin, đã được hỗ trợ từ nghiên cứu của Chrysant và cộng sự [16]. Nghiên cứu đánh giá tính hiệu quả và độ an toàn của các liều khác nhau amlodipin (5 và 10 mg) kết hợp với olmesartan medoxomil (10, 20 và 40 mg) trong 8 tuần ở 1.940 bệnh nhân bị tăng huyết áp. Sự thay đổi trung bình so với ban đầu của HATTr và HATTh đo ở tư thế ngồi, giảm từ 14,3 - 19,4 mmHg và 22,6 - 28,5 mmHg, tương ứng, với các liều có sẵn trên thị trường (amlodipin 5 mg/olmesartan medoxomil 20 mg, amlodipin 5 mg/  olmesratan medoxomil 40 mg,  và amlodipin 10 mg/olmesratan medoxomil 20 mg, amlodipin 10 mg/olmesratan medoxomil 40 mg) [16]. Tỷ lệ đáp ứng, được định nghĩa khi đạt được huyết áp tâm trương < 90 mmHg , cao đến 77,6% cho các bệnh nhân dùng liều amlodipin 10/ olmesartan medoxomil 40 mg phối hợp. Sự kết hợp olmesartan medoxomil/ amlodipin cho thấy dung nạp tốt và không có tác dụng phụ đáng kể nào, và không có phù. Tỷ lệ phù là 36,8% của amlodipin 10 mg đã giảm xuống còn 23,8% khi kết hợp olmesartan medoxomil 40 mg/ amlodipin 10 mg.

Sự kết hợp thứ ba của ARB/CCB (được chấp nhận bởi FDA Hoa Kỳ ngày 16 tháng 10 năm 2009), phối hợp telmisartan và amlodipin, đã được khảo sát trong nghiên cứu của Littlejohn và cộng sự [19] đã đánh giá tính an toàn và hiệu quả của các liều khác nhau của amlodipin ( 0, 2,5, 5, và 10 mg) kết hợp với telmisartan (0, 20, 40, và 80 mg) trong 8 tuần ở 1.461 bệnh nhân bị tăng huyết áp (Hình 1). Sự thay đổi trung bình so với ban đầu của HATTr và HATTh đo ở tư thế ngồi lần lượt là 16,5 - 20,21 mmHg và 21,8 - 26,4 mmHg, với các liều có sẵn trên thị trường (amlodipin 5/ telmisartan 40 mg, amlodipin 5/ telmisartan 80 mg, amlodipin 10/ telmisartan 40 mg, amlodipin 10/ telmisartan 80 mg) [ Hình 1]. Tỷ lệ đáp ứng điều trị (HATTr < 90 mmHg hay giảm >= 10 mmHg so với ban đầu; HATTh < 140 mmHg hay giảm >= 10 mmHg so với ban đầu), thay đổi từ 80,9% đến 91,9% và từ 87,4% đến 96,7% [20]. Sự phối hợp amlodipin/ telmisartan mang lại hiệu quả hạ huyết áp suốt 24 giờ ổn định hơn so với các đơn trị liệu [21]. Sự thêm vào của telmisartan với amlodipin cho phép kiểm soát huyết áp hiệu quả suốt 24 giờ và sẽ cho tác dụng bảo vệ trong lúc sáng sớm, là thời điểm có nguy cơ cao bị nhồi máu cơ tim, đột tử do tim và và đột quỵ [22]. Tác dụng phụ thường gặp nhất là đau đầu và phù ngoại biên. Phù ngoại biên là cao nhất ở nhóm amlodipin 10 mg ( 17,8%); tuy nhiên tỷ lệ này được giảm xuống đáng kể còn 8,9% khi phối hợp với telmisartan 40 – 80 mg. Hơn nữa, telmisartan 40 – 80 mg phối hợp với amlodipin 5 mg cho thấy có tỷ lệ phù chân thấp nhất (1,7%), tương tự như phối hợp amlodipin 10 mg [20].

0207201204

Hình 1: Hiệu quả của phối hợp Telmisartan (TEL) 0, 20, 40, và 80 mg với amlodipin (AML) 0, 2,5, 5, và 10 mg trong sự thay đổi huyết áp tư thế ngồi so với ban đầu sau 8 tuần điều trị; (a) huyết áp tâm trương hoặc (b) huyết áp tâm thu. Các dữ liệu là giá trị trung bình (SE) được hiệu chỉnh theo liều, đất nước/ vùng sinh sống và HA nền (In lại dưới sự chấp thuận của Littlejohn và cộng sự [19]). * p < 0,05 so với Telmisartan đơn trị liệu,+ p < 0,05 so với amlodipine đơn trị liệu.

Bảng I: Các thử nghiệm phối hợp giữa ức chế thụ thể angiotensin II type 1 và ức chế canxi

So sánh

Điều trị hàng ngày

Dân số bệnh nhân

Thời gian nghiên cứu

( tuần)

Các biến số theo dõi

Kết quả

Nghiên cứu, năm

CCB + ARB so với CCB hoặc ARB

AML/VAL 10/160mg, AML 10mg, hoặc VAL 160mg

Bệnh nhân tăng huyết áp giai đoạn 1-2

10

Đo phù hai mắt cá chân

Điều trị phối hợp làm tăng thể tích mắt cá chân ít hơn (6,8% so với 23% cho AML; p < 0.01) và tăng ít hơn áp lực mô dưới da trước xương chày ( 23,2% so với 75,5% cho Aml; p < 0,001)

Fogari và cộng sự,

[11]

2007

CCB + ARB so với ARB

Điều trị ARB >= 12 tháng hoặc ARB 12 tháng cộng thêm AML 2,5mg trong 12 tháng, chỉnh liều đến 7,5mg nếu cần

Bệnh nhân tăng huyết áp đã được kiểm soát bằng thuốc ARB

52

PWV và IMT

Thêm vào AML cải thiện được PWV từ 1689 +- 61cm/s đến 1447+- 47 cm/s và IMT từ 0.88+- 0.08mm đến 0.75+- 0.06 độc lập với tác dụng ức chế của nó

Ichihara và cộng sự, 2007

[17]

CCB + ARB so với CCB

AML/TEL 5mg/40mg hoặc AML 5mg

Bệnh nhân Ấn Độ với THA độ II

12

Giảm HA

Giảm 27,4% HA tâm thu khi điều trị phối hợp so với 16,6% với AML đơn trị liệu

Shama và cs

2007

[18]

CCB + ARB so với CCB hoặc ARB

AML 2,5 hoặc 5mg; VAL 40 – 320mg; AML/VAL trong tất cả phối hợp hoặc PL

AML 10mg; VAL 160 hoặc 320mg;

AML/VAL 10mg/160mg hoặc 10/320mg; hoặc PL

Bệnh nhân THA nhẹ đến trung bình

8

Giảm HA trung bình lúc ngồi

AML 5mg, VAL 320mg và PL cùng có tỷ lệ đáp ứng 71.9%, 73,4% và 40,9%, theo thứ tự, tỷ lệ đáp ứng cao nhất trong nghiên cứu 1 đi kèm với liều điều trị phối hợp cao nhất ( AML/VAL 5/320mg : 91,3%)

Phillip và cs

[15]

2007

CCB + ARB so với CCB hoặc ARB

AML 0, 5, 10mg và/ hoặc OLM 0, 10, 20, 40 mg

Bệnh nhân THA từ nhẹ đến nặng

8

Thay đổi HA tâm trương lúc ngồi

HATTr: giảm từ 13,8mmHg với OLM/AML 10mg/5mg đến 19,0mmHg với 40mg/10mg; HATTh: giảm từ 23,6mmHg với OLM/AML 20/5mg đến 30,1mmHg với 40mg/10mg (p < 0,001)

Chrysant và cs

[16]

2008

CCB + ARB so với CCB hoặc ARB

AML 0, 2,5, 5, 10mg và/ hoặc TEL 0, 20, 40, 80 mg

Bệnh nhân THA giai đoạn 1-2

8

Thay đổi HATTr tại phòng khám tư thế ngồi

Giảm HA tốt hơn và hằng định với CCB/ARB so với từng loại thuốc điều trị đơn độc. Sự kiểm sóat HA đạt được khoảng 58,9% và 76,5% trong nhóm TEL/AML 40mg/5mg và 80mg/10mg theo thứ tự, đáp ứng HATTr và HATTh đạt được khoảng 80,9% và 88,7% (40mg/5mg) và khoảng 91,2% và 90,4% (80mg/10mg), theo thứ tự.

Littlejohn và cs

[19]

2009

AML = amlodipin, DPB = tâm trương, IMT = độ dày lớp áo giữa; PL = giả dược, PWV= thể tích sóng mạch, SBP = HA tâm thu; TEL = telmisartan; VAL = valsartan

 

4.    Bàn luận

Trong bài tổng quan súc tích này, các bằng chứng đã cho thấy tần xuất bệnh tăng huyết áp tiếp tục gia tăng [1] và hiện tại ảnh hưởng đến 30% dân số Hoa Kỳ [2]. Do đơn trị liệu dường như chỉ kiểm soát được ít hơn 50% số người bệnh, điều trị phối hợp sẽ trở nên cần thiết ở phần lớn các bệnh nhân bị tăng huyết áp. Việc kiểm soát huyết áp rất quan trọng, theo một phân tích gộp từ một triệu bệnh nhân bị tăng huyết áp đã cho thấy cứ giảm được 2 mmHg huyết áp tâm thu thì giảm được 7% nguy cơ bệnh tim mạch và giảm được 10% tử vong do đột quỵ [6]. Lựa chọn điều trị bao gồm nhiều nhóm thuốc chống tăng huyết áp khác nhau, như là lợi tiểu, chẹn thụ thể Beta giao cảm, ACEIs, ARBs, thuốc ức chế trực tiếp renin, CCBs, và hủy giao cảm trung tâm, đơn độc hay phối hợp. Bên cạnh việc điều trị tăng huyết áp, các yếu tố nguy cơ phối hợp cũng cần được xem xét bởi vì một số thuốc nhất định (lợi tiểu, chẹn Beta) có tiềm năng làm xấu hơn bệnh đái tháo đường đi kèm, gây đề kháng insulin và đái tháo đường mới mắc [23]
Hiện tại, có nhiều phối hợp thuốc trong điều trị tăng huyết áp có tác dụng trung tính hoặc hỗ trợ cho chuyển hóa đang được phát triển và được chấp thuận bởi Hiệp hội thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA). Trong số các phối hợp thuốc này, kết hợp của ARBs với CCBs¸ đã được chứng minh là rất có hiệu quả và an toàn trong điều trị tăng huyết áp, như đã được trình bày trong bài tổng quan này. Mặc dù tác động hạ huyết áp của phối hợp ARBs/CCBs là tương tự với ACEIs/CCBs, tuy nhiên dạng phối hợp ARBs/CCBs thì an toàn hơn về phương diện ho, phù mạch và dung nạp của người bệnh, điều này cũng có thể mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn. Phù mắt cá chân gây ra bởi amlodipin đơn trị liệu được giảm một cách có ý nghĩa khi amlodipin được kết hợp với một ARB. Đơn trị liệu với amlodipin gây ra giãn tiểu động mạch có chọn lọc, điều này tạo ra một chênh lệch áp lực giữa tiểu động mạch và các mao mạch của tĩnh mạch, dẫn đến thoát dịch vào mô kẽ, hiện tượng này nặng thêm theo trọng lượng tư thế. Việc thêm vào một ARB có tác động giãn cả tiểu động mạch lẫn mao mạch của tĩnh mạch, làm giảm sự chênh lệch áp lực và dẫn đến tái hấp thu dịch từ mô kẽ và giảm phù [15, 16, 19]. Bàn về telmisartan, bên cạnh tác động kiểm soát huyết áp 24 giờ khi phối hợp với amlodipin, như đã được chứng minh bằng cách theo dõi huyết áp liên tục suốt 24 giờ [21], điều quan trọng là bảo vệ người bệnh trong giai đoạn dễ bị tổn thương vào lúc sáng sớm do kết hợp với tần xuất cao bị nhồi máu cơ tim, đột tử do tim và đột quỵ.[22]. Thêm vào đó, telmisartan đã được chứng minh làm giảm các biến chứng tim mạch, tương tự như ramipril, trong một nghiên cứu lâm sàng lớn về tiên lượng, và gần đây đã được chấp thuận bởi FDA về tác dụng làm giảm các biến cố tim mạch ở các bệnh nhân không dung nạp được với ACEIs [24]. Trong các nghiên cứu khác [17], việc thêm amlodipin liều thấp với một ARB trong 12 tháng ở các bệnh nhân được kiểm soát huyết áp tốt đã giảm được vận tốc sóng mạch và độ dày lớp áo trong động mạch cảnh. Những thay đổi này cho thấy có giảm áp lực động mạch chủ trung tâm và đảo ngược lại sự tái cấu trúc mạch máu, và có thể làm giảm tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong do tim mạch dài hạn như đã chứng minh trong nghiên cứu CAFÉ (Đánh giá chức năng dẫn truyền của động mạch) [25]. Cho dù không có những nghiên cứu phân tích có giá trị, chúng ta có thể hy vọng rằng những tác động có lợi trên tim mạch từ các thuốc này sẽ có hiệu quả giá trị về lâu dài.

Tóm lại, mặc dù hiệu quả hạ áp của phối hợp giữa ARB/CCB tương tự như phối hợp ACEI/ARB, tuy nhiên phối hợp ARB/CCB có thể là lựa chọn tốt hơn trong điều trị tăng huyết áp do đặc tính an toàn và hiệu quả của chúng. Chi tiết hơn, sự phối hợp của telmisartan với amlodipin, cả hai đã được chứng minh là các thuốc tác động kéo dài, sẽ cho tác dụng kiểm soát huyết áp kéo dài suốt 24 giờ.      

Tài liệu tham khảo:

1. Rosamond W, Flegal K, Friday G, et al., for the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics – 2007 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2007;115: e69-171
2. Ong KL, Cheung BM, Man YB, et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension among United States adults 1999–2004. Hypertension 2007; 49: 69-75
3. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and
treatment of high blood pressure: the JNC 7 report. JAMA 2003; 289: 2560-72
4. Tocci G, Sciarretta S, Volpe M. Development of heart failure in recent hypertension trials. J Hypertens 2008; 26: 1477-86
5. Padwal R, Straus SE, McAlister FA. Evidence based management of hypertension: cardiovascular risk factors and their effects on the decision to treat hypertension. Evidence based review. BMJ 2001; 322: 977-80 6. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al., Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a metaanalysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360: 1903-13
7. Chrysant SG. Using fixed-dose combination therapies to achieve blood pressure goals. Clin Drug Investig 2008; 28: 713-34
8. Epstein M, Bakris G. Newer approaches to antihypertensive therapy: use of fixed-dose combination therapy. Arch Intern Med 1996; 156: 1969-78
9. Chrysant SG. Amlodipine/ARB fixed-dose combinations for the treatment of hypertension: focus on amlodipine/olmesartan combination. Drugs Today 2008; 44: 443-53
10. Chrysant SG. Proactive compared with passive adverse event recognition: calcium channel blocker-associated edema. J Clin Hypertens (Greenwich) 2008; 10: 716-22
11. Fogari R, Zoppi A, Derosa G, et al. Effect of valsartan addition to amlodipine on ankle oedema and subcutaneous tissue pressure in hypertensive patients. J Hum Hypertens 2007; 21: 220-4
12. Messerli FH. Vasodilatory edema: a common side effect of antihypertensive therapy. Am J Hypertens 2001; 14: 978-9
13. Lacourcie`re Y. The incidence of cough: a comparison of lisinopril, placebo and telmisartan, a novel angiotensin II antagonist.Telmisartan Cough Study Group. Int J Clin Pract 1999; 53: 99-103
14. Dicpinigaitis P. Angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced cough. Chest 2006; 129 Suppl. 1: 1695-735
15. Philipp T, Smith TR, Glazer R, et al. Two multicenter, 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies evaluating the efficacy and tolerability of amlodipine and valsartan in combination and as monotherapy in adult patients with mild to moderate essential hypertension. Clin Ther 2007; 29: 563-80
16. Chrysant SG, Melino M, Karki S, et al. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial
efficacy and safety study. Clin Ther 2008; 30: 587-604
17. Ichihara A, Kaneshiro Y, Sakoda Littlejohn III TW, et al. Add-on amlodipine improves arterial function and structure in hypertensive patients treated with an angiotensin receptor blocker. J Cardiovasc Pharmacol 2007; 49: 161-6
18. Sharma A, Bagchi A, Kinagi SB, et al. Results of a comparative, phase III, 12-week, multicenter, prospective, randomized, double-blind assessment of the efficacy and tolerability of a fixed-dose combination of telmisartan and amlodipine versus amlodipine monotherapy in Indian adults with stage II hypertension. Clin Ther 2007; 29: 2667-76
19. Littlejohn III TW, Majul CR, Olvera R, et al., on behalf of the study investigators. Results of treatment with telmisartan-amlodipine in hypertensive patients. J Clin Hypertens (Greenwich) 2009; 11: 1-7
20. Littlejohn III TW, Majul CR, Olvera R, et al. Telmisartan plus amlodipine in patients with moderate or severe hypertension: results from a subgroup analysis of a randomized, placebo-controlled, parallel-group, 4·4 factorial study. Postgrad Med 2009; 121: 5-14
21. Littlejohn III T, Majul CR, Oigman W, et al. Combination therapies of telmisartan and amlodipine are effective at lowering 24 hour BP: findings on an ABPM substudy in hypertensive patients [abstract P-50]. J Clin Hypertens (Greenwich) 2008; 10 Suppl. A: A26
22. Chrysant SG, Chrysant GS, Desai A. Current status of angiotensin receptor blockers for the treatment of cardiovascular diseases: focus on telmisartan. J Hum Hypertens 2005; 19: 173-83
23. Bakris G, Molitch M, Hewkin A, et al. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome. Diabetes Care 2006; 29: 2592-7
24. ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547-59
25. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressurelowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE´ ) Study. Circulation 2006; 113: 1213-25