TÓM TẮT
Mở đầu: Huyết tắc sớm trong stent mạch vành vẫn còn là một thách thức lớn trong điều trị và phòng ngừa sau can thiệp đặt stent mạch vành.
TS. Hoàng Văn Sỹ*
BS. Nguyễn Phát Thành Luận**
Ths.BS. Trần Nguyễn Phương Hải***
BS CKI. Mai Trí Luận***
* Bộmôn Nội, ĐHYD- TP.HCM
** Bệnh viện Đa khoa Quảng Ngãi
*** Bệnh viện Chợ Rẫy
Có nhiều yếu tố liên quan tới nguy cơ huyết tắc trong stent ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp. Đề kháng clopidogrel ngày càng được chú ý, đặc biệt ở bệnh nhân Châu Á.
Mục tiêu nghiên cứu: Đặc điểm lâm sàng và kết quả xét nghiệm P2Y ở bệnh nhân huyết tắc sớm trong stent đang điều trị với clopidogrel và ticagrelor.
Phương pháp nghiên cứu:Mô tả các trường hợp lâm sàng.
Kết quả: Bốn trường hợp biến chứng tắc cấp hay sớmtrong stent ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp và đề kháng với clopidogrel được xử trí bằng cách chuyển sang liều tải – 180mg và duy trì – 90mg ngày 2 lần, ticagrelor cho thấy hiệu quả ức chế chức năng tiểu cầu cải thiện rõ rệt. Các bệnh nhân này đều có một hay nhiều các yếu tố nguy cơ bị đề kháng clopidogrel như lớn tuổi, hội chứng vành cấp, đái tháo đường, suy tim, phân suất tống máu giảm.
Kết luận: Bệnh nhân có yếu tố nguy cơ đề kháng clopidogrel nên xét nghiệm phát hiện sớm đề kháng clopidogrel và chiến lược chuyển sang ticagrelor giúp cải thiện hiệu quả ức chế tiểu cầu.
ABSTRACT
EARLY CORONARY ARTERY STENT THROMBOSIS IN ACUTE CORONARY SYNDROME PATIENTS WITH CLOPIDOGREL RESISTANCE: CASE SERIES
Background: Early coronary artery stent thrombosis is still a major challenge of percutaneous coronary intervention. Clopidogrel resistance appears to be a new prognostic factor in acute coronary syndrome patients for clinical events associated with stent thrombosis.
Objectives:To review and assess the clinical features and P2Y test results in patients with stent thrombosis who were treated with clopidogrel and ticagrelor.
Methods:Clinical case series.
Results: There were four acute myocardial infarction patients who had early stent thrombosis complications after primary PCI. The P2Y test results showed that there were clopidogrel resistance in these patients. They were given ticagrelor with 180mg loading dose and 90 mg twice daily thereafter. The efficiency of platelet inhibition improved on the second P2Y test results. These patients had one or more risk factors of clopidogrel resistance such as age, acute coronary syndrome, diabetes, heart failure, decreased ejection fraction.
Conclusions: Patients with risk factors of clopidogrel resistance should perform the test for early detection of resistance clopidogrel and switch from clopidogrel to ticagrelor strategic help improve the efficiency of platelet inhibition
—————————————————————-
ĐẶT VẤN ĐỀ
Nghiên cứu CURE[1], nghiên cứu CLARITY [2], và nghiên cứu CURRENT OASIS[3] đã xác lập vai trò của clopidogrel trong hội chứng vành cấp.Kể từ năm 2007, Trường môn Tim Hoa Kỳ khuyến cáo điều trị kháng tiểu cầu kép – aspirin phối hợp với clopidogrel – trong điều trị nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên lẫn hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên[4].
Tuy nhiên, gần đây vấn đề kém đáp ứng với clopidogrel ngày càng được quan tâm. Tỷ lệ không đáp ứng với clopidogrel thay đổi từ 4%-30%[5].Còn tại Việt Nam, nghiên cứu của Đỗ Quang Huân và cộng sự [6] cho thấy tỷ lệ không đáp ứng với clopidogrelchiếm 26,4%.
Chúng tôi mô tả 4 trường hợp được phát hiện và xử trí đề kháng clopidogrel trên nền bệnh nhân có biến chứng huyết tắcsớm trong stent mạch vành.
CA LÂM SÀNG
Trường hợp 1
Bệnh nhân nữ, 74 tuổivới yếu tố nguy cơ tim mạchbao gồm đái tháo đường týp 2 và tăng huyết áp. Bệnh nhân được chuyển đến từ tuyến trước với chẩn đoán “Nhồi máu cơ timcấp ST chênh lên thành dướingày 2, tăng huyết áp, đái tháo đường týp2” và xử trívới enoxaparintiêm dưới da,aspirin162mg, clopidogrel 300mgvàatorvastatin 40mg.
Lúc nhập viện bệnh nhân vẫn còn đau ngực với nhịp tim 68 l/phút, huyết áp 120/80 mmHg. Troponin I > 1 ng/ml; CK-MB = 129,8 UI/L; đường huyết = 276 mg/dl; HbA1C = 11%; EF= 60% (Simpson). ECG cho thấy sóng Q hoại tử và ST còn chênh lên ở DII, DIII, và aVF.
Bệnh nhân được điều trị tiếp với thuốc kháng tiểu cầu kép:aspirin 81mg và clopidogrel 75mg, kháng đông, ức chế men chuyển, ức chế bơm proton. Ngày thứ 2 bệnh nhân được chụp và can thiệp mạch vành. Kết quả:hẹp 70% LAD II; tắc LCx II với nhiều huyết khối; tắc RCA II và được đặt 1 stent DES 3.0 x 48 mm vào sang thương LCx.
Ngày thứ 5 sau thủ thuật bệnh nhân còn đau ngực nhẹ. ECG cho thấy ST chênh lên hơn ở các chuyển đạo vùng dưới.Bệnh nhân được chụp và can thiệp mạch vành lần 2. Kết quả chụp mạch vành cho thấy huyết khối tắc trong stent LCx II và được can thiệplại bằng bóng(Hình 1).Ngay trong thủ thuật, bệnh nhân được cho ticagrelor với liều nạp 180mg và sau đó duy trì ticagrelor 90mg 1 viên ngày 2 lần, phối hợp với aspirin 81mg 1 viên và chỉ định xét nghiệm P2Y trước và 72 giờ sau chuyển đổi thuốc, với kết quả lần lượt là 77 giây và 300 giây (giá trị tham khảo < 106 giây).
Bệnh nhân ổn định và được xuất viện sau 5 ngày can thiệp lần cuối.
Hình 1. Hình ảnh mạch vành nhánh LCx trước và sau can thiệp. Mũi tên đen chỉ vị trí stent bị tắc.
Trường hợp 2
Bệnh nhân nữ, 67 tuổi, với yếu tố nguy cơ tim mạch gồm đái tháo đường týp 2, tăng huyết áp, nhồi máu não cách nhập viện 7 năm. Nhập viện vì đau ngực kiểu mạch vành. ECG cho thấy sóng Q hoại tử, và ST chênh lên ở DII, DIII và aVF.
Xét nghiệm cho thấy troponin I > 1 ng/ml; CK-MB = 89,7 UI/L; đường huyết = 318 mg/dl; HbA1C = 9,9%. Siêu âm tim có giảm động thành dưới, EF= 44% (Simpson).
Chẩn đoán: Nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên thành dưới giờ 19, Killip I, tăng huyết áp, đái tháo đường týp 2, tai biến mạch máu não cũ. Ngoài các thuốc khác, bệnh nhân được cho thuốc kháng tiểu cầu với liều nạp aspirin 162 mg, clopidogrel 600 mg, và duy trì với aspirin 81mg và clopidogrel 75mg mỗi ngày.
Bệnh nhân được chụp và can thiệp mạch vànhnhánh PDA bằng 1 stent DES 2.5 x 18 mm. Sau 5 ngày, can thiệp lần 2sang thương phân đôi LAD-D1 bằng stent DES 2.75 x 28 mm vào LAD và 1 stent BMS 2.5 x 12 mm vào D1. Ngay sau can thiệp, ECG cho thấy ST chênh lên V1-V4, chụp mạch vành kiểm tra cho thấy tắc hoàn toàn trong stent LAD (Hình 2).
Bệnh nhân được ngưng clopidogrel, thay bằng ticagrelor với liều nạp 180mg và sau đó duy trì ticagrelor 90mg 1 viên ngày 2 lần và aspirin 81mg 1 viên và chỉ định xét nghiệm P2Y trước và 72 giờ sau chuyển đổi thuốc, với kết quả lần lượt là 43 giây và 300 giây (giá trị tham khảo < 106 giây).
Bệnh nhân ổn định và xuất viện sau 1 tuần.
Hình 2. Hình ảnh mạch vành nhánh LAD trước và sau can thiệp. Mũi tên đen chỉ vị trí stent bị tắc.
Trường hợp 3
Bệnh nhân nam, 46 tuổi với yếu tố nguy cơ tim mạch gồm tăng huyết áp, hút thuốc lá 30 gói-năm. Bệnh nhân được chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp ST chênh lên thành dưới và được chụp mạch vành cấp cứu sau khi đã cho kháng tiểu cầu kép aspirin 162 mg và clopidogrel 600 mg tại phòng cấp cứu. Kết quả cho thấy tắc RCAII và hẹp 70% LCxI, được đặt stent cấp cứu vào nhánh RCAII và stent LCxI (2DES). Thuốc kháng tiểu cầu duy trì sau can thiệp gồm aspirin 81mg và clopidogrel 75mg mỗi ngày.
Ba ngày sau xuất viện, bệnh nhân đau ngực nhiều sau xương ức kiểu mạch vành và phải nhập viện lại. ECG cho thấy sóng Q hoại tử ở DIII và aVF, sóng R cao V1-V2 và ST chênh xuống V1-3. CK-MB 105 U/L; Troponin I >1 ng/ml; siêu âm tim giảm động thành dưới và sau với EF 40% (Simpson).
Chẩn đoán: Nhồi máu cơ tim cấp thành sau thựcgiờ thứ 11, Killip II, khả năng do tắc trong stent LCxI. Chụp mạch vành cấp cứu cho thấy huyết khối tắc trong stent LCxI, stent RCAII thông tốt. Đặt lại stent LCxI (BMS 2.5 x15mm) (Hình 3).
Được chuyển ngay qua thuốc ticagrelor liều nạp 180mg và duy trì ticagrelor 90mg 1 viên ngày 2 lần và aspirin 81mg 1 viên mỗi ngày. Kết quả xét nghiệm P2Y trước và 72 giờ sau chuyển đổi thuốc, với kết quả lần lượt là 68 giây và 300 giây (giá trị tham khảo < 106 giây).
Bệnh nhân ổn định và được cho xuất viện sau 5 ngày.
Hình 3. Hình ảnh mạch vành nhánh LCx trước và sau can thiệp. Mũi tên đen chỉ vị trí stent bị tắc.
Trường hợp 4
Bệnh nhân nam, 75 tuổi, với yếu tố nguy cơ tim mạch tăng huyết áp. Nhập viện vì đau ngực trái kiểu mạch vành với nhịp tim 60 lần/phút, huyết áp 90/60 mmHg, ran ẩm 2 đáy phổi. Bệnh nhân được chẩn đoán “Nhồi máu cơ tim cấp không ST chênh lên nguy cơ trung bình, Killip II, tăng huyết áp” và được điều trị với aspirin 162mg, clopidogrel 300mg, enoxaparin, rosuvastatin 40mg.
Kết quả xét nghiệm cho thấy creatinin máu 1,49 mg/dL; eGFR 48 ml/min/1,73m2; CK-MB 275 U/L và troponin I 87,6 ng/mL. Xquang phổi có bóng tim to, tràn dịch màng phổi trái lượng ít. Siêu âm tim cho thấy giảm động vách liên thất và thành sau thất trái, với EF 32% (Simpson).
Hai ngày sau bệnh nhân được chụp và can thiệp mạch vành theo chương trình. Kết quả cho thấy bệnh 3 nhánh mạch vànhvới hẹp 90% LAD I-II, 80% LCx I, tắc LCx II (mạch máu nhỏ), 50-60% RCA II, 80% RCA III-PLV-PDA. Can thiệp sang thương LAD I-II bằng stent phủ thuốc 2.75 x 48mm với áp lực bóng 14 atm.
Sau can thiệp tiếp tục điều trị nội khoa, trong đó có clopidogrel 75mg và aspirin 81mg; rosuvastatin 20mg, lisinopril 5mg, enoxaparin 60mg x 2 tiêm dưới da mỗi ngày. Ngày thứ 2 sau đặt stent, bệnh nhân mệt nhiều, huyết áp tụt còn 70/50 mmHg. Monitor cho thấy nhịp bộ nối, xen kẽ ngưng xoang kéo dài.
Khẩn trương đặt máy tạo nhịp tạm thời và chụp mạch vành kiểm tra. Kết quả cho thấy tắc trong stent LAD I-II, xử trí bằng hút huyết khối và nong bóng, đồng thời đặt 2 stent BMS vào vị trí sang thương LCx (Hình 4). Ngay trong thủ thuật can thiệp bệnh nhân được cho ticagrelor 180mg và sau đó duy trì 90mg ngày 2 lần.
Kết quả xét nghiệm P2Y trước và 72 giờ sau chuyển đổi thuốc, với kết quả lần lượt là 74 giây và 300 giây (giá trị tham khảo < 106 giây).
Hình 4. Hình ảnh mạch vành nhánh LAD trước và sau can thiệp. Mũi tên đen chỉ vị trí stent bị tắc.
BÀN LUẬN
Các trường hợp lâm sàng trên đều có bệnh cảnh chung là nhập viện với hội chứng vành cấp,được tái thông mạch vành bằng 1 hay 2 stent dài và điều trị thuốc chống kết tập tiểu cầu kép với aspirin và clopidogrel. Bốn trường hợp trên đều có biến chứng tắc sớm trong stent, chúng tôi nghi ngờ có tình trạng đề kháng với clopidogrel nên cho xét nghiệm chức năng tiểu cầu bằng xét nghiệm có sẵn tại đơn vị là P2Y. Kết quả xét nghiệm đều cho thấy, dù bệnh nhân đang uống clopidogrel nhưng chưa đạt được khả năng ức chế tiểu cầu như mong muốn. Cả bốn trường hợp trên đều có biểu hiện kháng clopidogrel trên lâm sàng và trên xét nghiệm.
Cơ chế đề kháng clopidogrelvẫn còn chưa rõ ràng. Có nhiều giả thuyết giải thích chủ yếu tập trung vào 3 nhóm yếu tố liên quan tới tế bào, lâm sàng và di truyền; trong đó yếu tố di truyền có vai trò quan trọng nhất[7]. Men CYP2C19 là men quan trọng trong hệ cytochrome P-450 giúp chuyển hóa clopidogrel thành chất có hoạt tính kháng tiểu cầu. Sự khiếm khuyết men này sẽ ảnh hưởng tới hiệu lực kháng tiểu cầu của clopidogrel. Có nhiều allele khác nhau mã hóa sự tổng hợp men CYP2C19. Trong số này allele *2 mã hóa sự tổng hợp men CYP2C19 gây khiếm khuyết chức năng chuyển hóa clopidogrel. Tần suất gặp alleleCYP2C19*2 ở người châu Á nhiều hơn các chủng tộc khác. Nghiên cứu của Kim và cs [8] cho thấy tỷ lệ mang allele CYP2C19*2 ở người châu Âu là 30%, châu Phi 40% và lên tới 55% ở người châu Á. Tuy vậy, hiện nay xét nghiệm kiểu gen CYP2C19 chưa được khuyến cáo làm thường quy vì liên quan đến tài chính và điều kiện cơ sở vật chất của các trung tâm y tế.
Hiện tại, có nhiều xét nghiệm cận lâm sàng để phát hiện đề kháng clopidogrel. Trong đó có VerifyNow®, Multiplate®, VASP-P assay®, và LTA được xác nhận trong cỡ mẫu đủ lớn để dự đoán huyết khối trong stent và chảy máu ở những bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp[9]. Tuy nhiên với điều kiện hiện có tại bệnh viện chúng tôi, xét nghiệm PFA -100 được sử dụng để theo dõi hiệu quả ức chế tiểu cầu của thuốc kháng tiểu cầu. Các xét nghiệm chức năng tiểu cầu chưa được sử dụng thường quy trong thực hành lâm sàng vì chưa có nghiên cứu đủ lớn cũng như chưa thống nhất điểm cắt. Vậy khi nào nên có chỉ định xét nghiệm này? Dựa vào giả thuyết đề kháng thuốc chống kết tập tiểu cầu và kinh nghiệm lâm sàng, lược đồ bên dưới được đưa ra để tham khảo [10].
Nhìn lại các trường hợp lâm sàng trên,xét nghiệm chức năng tiểu cầu được chỉ định khi đã xuất hiện biến cố tắc trong stent. Nếu dựa vào yếu tố lâm sàng trong giả thuyết đề kháng clopidogrel hoặc thang điểm PREDICT, các bệnh nhân trên có các dấu hiệu gợi ý nguy cơ đề kháng clopidogrel như lớn tuổi, vào viện với hội chứng vành cấp, đái tháo đường, suy tim, phân suất tống máu giảm. Vì vậy xét nghiệm PFA-100 trên những bệnh nhân này là hợp lý và lẽ ra nên thực hiện sớm hơn, trước khi biến cố tắc trong stent xảy ra.
Xử trí đề kháng clopidogrel bằng cách kết hợp điều chỉnh các yếu tố bên ngoài như sự tuân trị, kiểm soát đường huyết,lipid máu, huyết áp, cân nặng, kiểm tra tương tác thuốcvà quyết định chuyển từ clopidogrel sang liều nạp và duy trì ticagrelor –1 thuốc kháng tiểu cầu mạnh hơn.
Cơ sở của việc thay đổi này dựa trên kết quả từ nghiên cứu PLATO[11]. Kết quả nghiên cứu cho thấy lợi ích vượt trội của ticagrelor so với clopidogrel: Giảm16% các kết cục chính bao gồm tử vong do nguyên nhân tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ;Giảm 33% tỉ lệ huyết khối tắc stent, lại không làm tăng tỉ lệ xuất huyết nặng và hiệu quả của thuốc không phụ thuộc vào việc có hay không có allele giảm chức năng men CYP2C19. Thật vậy, qua 4 trường hợp lâm sàng trên, sau khi chuyển sang ticagrelor, xét nghiệm chức năng tiểu cầu cho thấy ticagrelor cải thiện rõ rệt hiệu quả ức chế tiểu cầu.
KẾT LUẬN
Clopidogrel được sử dụng rộng rãi trong bệnh lý mạch vành, tuy nhiên hạn chế của thuốc là mức độ đáp ứng rất thay đổi. Đề kháng clopidogrel dẫn tới dự hậu xấu cho bệnh nhân, trong đó tắc trong stent là hậu quả nặng nề. Bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ đề kháng clopidogrel như lớn tuổi, hội chứng vành cấp, đái tháo đường, suy tim, phân suất tống máu giảm,…là những ứng cử viên cho chỉ định xét nghiệm chức năng tiểu cầu. Chuyển sang thuốc kháng tiểu cầu mạnh hơn như ticagrelor là chiến lược xử trí đề kháng clopidogrel cho thấy hiệu quả ức chế kháng tiểu cầu được cải thiện rõ rệt. Ticagrelor có hiệu quả trên cả nhóm bệnh nhân đề kháng hay không đề kháng với clopidogrel và chưa ghi nhận hiện tượng kháng thuốc.
Tài liệu tham khảo:
1. Yusuf S,Zhao F,Mehta SR,et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.N Engl J Med.2001 Aug 16;345(7):494-502.
2.Sabatine MS,McCabe CH,Gibson CM, et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation.N Engl J Med.2005 Mar 24;352(12):1179-89.
3. Mehta SR,Tanguay JF,Eikelboom JW,et al. Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in individuals undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial.Lancet.2010 Oct 9;376(9748):1233-43.
4. Wenger NK. 2011 ACCF/AHA focused update of theguidelinesfor themanagement ofpatientswithUnstable Angina/Non-ST ElevationMyocardial Infarction (updating the2007Guideline): highlights for the clinician.Clin Cardiol.2012 Jan;35(1):3-8.
5. Mobley JE,Bresee SJ,Wortham DC, et al. Frequency of nonresponse antiplatelet activity of clopidogrel during pretreatment for cardiac catheterization.Am J Cardiol.2004 Feb 15;93(4):456-8.
6. Đỗ Quang Huân, Hồ Tấn Thịnh. Tỷ lệ không đáp ứng với điều trị thuốc chống kết tập tiểu cầu trên bệnh nhân được can thiệp động mạch vành qua da. Tạp chí y học thực hành, số 8/2013.
7. Angiolillo DJ,Fernandez-Ortiz A,Bernardo E,et al. Variability in individual responsiveness to clopidogrel: clinical implications, management, and future perspectives.J Am Coll Cardiol.2007 Apr 10;49(14):1505-16.
8. Kim KA,Park PW,Hong SJ,et al. The effect of CYP2C19 polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel: a possible mechanism for clopidogrel resistance. Clin Pharmacol Ther.2008 Aug;84(2):236-42.
9. Aradi D, Storey RF, Komocsi A, et al. Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2014; 35: 209–215.
10. Võ Thành Nhân. Xét nghiệm chức năng tiểu cầu thực sự có vai trò trong dự đoán biến cố huyết khối trong stent và xuất huyết ở bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp hay không? Chuyên đề tim mạch học, tháng 3/ 2015.
11.Wallentin L,Becker RC,Budaj A, et la. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.N Engl J Med.2009 Sep 10;361(11):1045-57.
