Hiệu quả điều trị và an toàn của chất ức chế men HMG-CoA reductase (statin) trong thực hành lâm sàng

0
399

1. Hiệu quả của statin trong thực hành lâm sàng

Bệnh tim mạch cho đến hiện nay vẫn là gánh nặng sức khỏe toàn cầu và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới.

Báo cáo của Tổ chức y tế trong hội nghị tổ chức tại Geneva Thụy Sĩ vào năm 2002 đã nhấn mạnh đến tầm quan trọng của việc đánh giá tổng hợp tất cả các yếu tố nguy cơ nhằm xác định toàn bộ nguy cơ phát triển bệnh tim mạch của từng bệnh nhân.

PGS.TS.BS. Võ Thành Nhân

1. Hiệu quả của statin trong thực hành lâm sàng

Bệnh tim mạch cho đến hiện nay vẫn là gánh nặng sức khỏe toàn cầu và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới.

Báo cáo của Tổ chức y tế trong hội nghị tổ chức tại Geneva Thụy Sĩ vào năm 2002 đã nhấn mạnh đến tầm quan trọng của việc đánh giá tổng hợp tất cả các yếu tố nguy cơ nhằm xác định toàn bộ nguy cơ phát triển bệnh tim mạch của từng bệnh nhân.

Hàng năm có 32 triệu người bị biến cố mạch vành và đột quỵ. Hàng triệu người có nguy cơ bệnh tim mạch vẫn đang “yên lặng” do chưa được phát hiện hay không có cơ hội tiếp cận với các cơ sở chăm sóc y tế. Đó mới là thực sự là gánh nặng chính yếu. Rất nhiều khuyến cáo và hướng dẫn mang tính chất toàn cầu đã ra đời và liên tục được cập nhật nhằm tối ưu hóa chiến lược điều trị và phòng ngừa bệnh tim mạch. Đánh giá toàn diện nguy cơ tim mạch vẫn là bước then chốt trong việc tầm soát nguy cơ nhằm xây dựng chiến lược điều trị hợp lý. Framingham đã đưa ra được 4 yếu tố nguy cơ nền tảng nhằm phân tầng nguy cơ cho bệnh nhân, các yếu tố bao gồm đái tháo đường, tăng huyết áp, hút thuốc lá và tăng cholesterol máu. Tăng cholesterol máu là một yếu tố nguy cơ thực sự khi cho thấy, qua nghiên cứu Framingham, giảm tỉ lệ sống còn theo thời gian [1]. Điều quan trọng là tăng cholesterol máu gần như hiện diện một cách lặng lẽ và rộng khắp. Không giống như tăng huyết áp và đái tháo đường, tăng cholesterol máu diễn tiến âm thầm không triệu chứng, hậu quả là dẫn đến xơ vữa động mạch, và cả xơ vữa động mạch cũng âm thầm tiến triển mà không có dấu hiệu nhận biết cụ thể trên lâm sàng cho đến khi bệnh nhân bắt đầu xuất hiện các triệu chứng do thiếu máu nuôi. Cơ chế bệnh sinh của XVĐM khởi nguồn từ sự tổn thương chức năng lớp nội mạc, dẫn đến sự xâm nhập của LDL-C vào dưới lớp nội mạc, kích hoạt một chuỗi các tiến trình viêm, miễn dịch và cuối cùng gây nên biến chứng nặng nề [2]. Có thể nói XVĐM là một quá trình viêm mạn tính với lõi là LDL-C.

1.1 Lipoprotein: sinh xơ vữa và chống sinh xơ vữa

Xét về thành phần các lipoprotein, mỗi hợp chất sinh xơ vữa (VLDL, IDL, LDL) đều có mang 1 phân tử ApoB, trị số của ApoB sẽ là tổng giá trị đo lường trực tiếp của các hợp chất có tiềm năng sinh xơ vữa cao. Tương tự như vậy, trị số của ApoA1 chính là giá trị của HDL với khả năng kháng xơ vữa cao mang 1 phân tử ApoA1 trong cấu trúc của nó chứ không phải là giá trị của thành phần cholesterol mà nó đang mang. Nói cách khác, chúng ta có thể lập một tỉ số giữa các thành phần sinh xơ vữa và kháng xơ vữa ở trong dòng máu. Tỉ số này cho thấy được tính cân bằng của 2 quá trình đối nghịch nhau: vận chuyển cholesterol đến mô ngoại biên, sau đó thâm nhập vào mạch máu, và vận chuyển ngược cholesterol từ mô ngoại biên về gan. Các tỉ số hiện đang được quan tâm đó là ApoB/ApoA1, TC/HDL và LDL/HDL. Các tỉ số này thể hiện được tính tương tác của tiến trình xơ vữa, trong khi từng giá trị đơn lẻ của LDL hay HDL không phản ánh được hình ảnh này. [3]

1.2 Tăng cholesterol máu và nguy cơ tim mạch

Framingham và Seven Countries là 2 nghiên cứu tiên phong trong việc xác định được mối liên hệ giữa bệnh tim mạch với cholesterol máu, bắt đầu rất sớm từ sau thế chiến thứ 2, ở thập niên 50-60. Và MRFIT được công bố vào 1982 là nghiên cứu đầu tiên cho thấy việc cải thiện các yếu tố nguy cơ tim mạch, đặc biệt là cải thiện sự tăng cholesterol máu bằng chế độ ăn kiêng cho thấy giảm được tỉ lệ phát sinh biến cố tim mạch.

Năm 1987 đánh dấu bước ngoặt mới cho sự phát triển của chiến lược điều trị tăng cholesterol máu với sự ra đời của statin đầu tiên, đó chính là lovastatin. Nhưng mãi cho đến 1994, nghiên cứu 4S là nghiên cứu phòng ngừa thứ phát đầu tiên mới chính thức đưa ra được kết luận tin cậy về việc điều trị statin không những làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch chính mà còn giảm tỉ lệ tử vong do nguyên nhân tim mạch trên những bệnh nhân có bệnh mạch vành với cholesterol máu tăng cao. 1 năm sau, nghiên cứu WOSCOP đã củng cố thêm kết quả của nghiên cứu 4S khi chứng minh được statin làm giảm rõ rệt biến cố tim mạch và tử vong do bệnh mạch vành trên những bệnh nhân có tăng cholesterol máu nhưng chưa có bệnh mạch vành. Sự xuất hiện của statin đã giúp cho việc điều trị tăng cholesterol máu tiến thêm một bước dài khi cho thấy cải thiện được kết cục lâm sàng. Như vậy, 4S và WOSCOP chính là 2 nghiên cứu bản lề chứng minh hiệu quả của statin cả trong phòng ngừa tiên phát và thứ phát, tạo tiền đề cho nhiều nghiên cứu khác xuất hiện sau này và đưa ra được những bằng chứng thuyết phục hơn. Cụ thể là từ 4S, WOSCOP, CARE, LIPID và AFCAP/TexCAP, NCEP ATP II đã được cập nhật và ban hành phiên bản mới ATP III vào năm 2001. Việc kiểm soát LDL-C tích cực chính là yếu tố quyết định giúp giảm các biến cố tim mạch. Đây cũng chính là giá trị lâm sàng lớn nhất đã được khẳng định trong phiên bản này. Vì thế, các mục tiêu điều trị LDL-C cũng đã được thay đổi một cách chặt chẽ hơn, cụ thể và rõ ràng hơn nhằm dễ ứng dụng vào thực hành lâm sàng. Và NCEP ATP3 đã đóng vai trò như một kim chỉ nam cho việc điều trị rối loạn lipid máu không chỉ tại Hoa Kỳ mà gần như ở rất nhiều nước trên thế giới. Nhiều nghiên cứu mới được công bố thêm sau này đã tạo cơ sở để cải thiện khuyến cáo ATP III. Một vài thay đổi nhỏ trong mục tiêu điều trị đã được cập nhật ở phiên bản ATP III vào năm 2004 từ Hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ. LDL-C < 70mg/dL chính là mục tiêu mới được áp dụng từ kết quả của nghiên cứu TNT cho những đối tượng nguy cơ tim mạch rất cao và là một mục tiêu tham khảo cho các đối tượng đã có bệnh mạch vành hoặc tương đương bệnh mạch vành [4,5]. Rõ ràng là, sự phát triển của nghiên cứu lâm sàng thúc đẩy sự cải tiến các khuyến cáo điều trị. Mục đích chung vẫn là nâng cao chất lượng chăm sóc sức khỏe ban đầu và giảm gánh nặng tử vong do bệnh tim mạch trên toàn cầu.

1.3 Hiệu quả của statin trong cải thiện LDL-C và giảm biến cố tim mạch

Statin là chọn lựa đầu tay trong điều trị tăng cholesterol máu theo hướng dẫn của NCEP ATP III [6]. Hiệu quả của statin khá toàn diện trên toàn bộ các thông số lipid máu, đặc biệt nổi trội ở khả năng giảm mạnh LDL-C, tăng nhẹ HDL với tính an toàn và dung nạp tốt hơn so với các nhóm thuốc điều trị rối loạn lipid máu khác. Ở liều khởi đầu, statin đã giúp kiểm soát toàn diện các thông số lipid máu liên quan đến XVĐM. Cụ thể với simvastatin 10mg, LDL-C giảm 28.3%, HDL-C tăng 5.3% và TG giảm 11.9%. Atorvastatin 10mg giảm 36.8% LDL-C, 5.7% HDL-C và 20% TG. Rosuvastatin 10mg cho thấy hiệu quả tốt hơn khi LDL-C giảm đến 15.8%, HDL tăng 7.7% và TG giảm được 19.8% [7]. Hiệu quả giảm LDL-C của statin tăng lên khi tăng liều điều trị và tuân theo quy luật 6%. Tức là khi tăng liều gấp đôi thì hiệu quả giảm LDL-C chỉ tăng thêm 6%. Tăng gấp 8 lần liều (từ 10 lên 80 mg) chỉ tăng được thêm 18% hiệu quả giảm LDL-C, rõ ràng là hiệu quả tăng lên không nhiều nhưng lại giảm khả năng an toàn của thuốc do liều dùng quá cao [8,9]. Chính vì vậy mà hiệu quả giảm LDL-C của một statin phần lớn nằm ở ngay liều khởi đầu. Liều khởi đầu của các statin thế hệ trước như lovastatin, pravastatin có hiệu quả giảm LDL-C xấp xỉ 30%. Trong khi đó các statin thế hệ sau như atorvastatin và rosuvastatin lại có hiệu quả vượt trội hơn. Rosuvastatin hiện được chứng minh là statin có hiệu quả giảm LDL-C mạnh nhất đạt 46% chỉ ở liều khởi đầu 10mg và 52% khi tăng liều gấp đôi [7].

Mối liên quan trực tiếp giữa LDL-C và nguy cơ tim mạch không chỉ được chứng minh trong các nghiên cứu lâm sàng mà còn trong cả thực tế dân số. Nghiên cứu Framingham cho thấy cứ tăng 1% LDL-C sẽ làm tăng khoảng 2% nguy cơ bệnh mạch vành trong vòng 6 năm [10]. Kết quả của một phân tích tổng hợp 14 thử nghiệm ngẫu nhiên của statin đã chứng tỏ rằng có mối liên quan tuyến tính giữa giảm LDL-C và giảm tần suất mạch vành cũng như các biến cố tim mạch chính. Do tổng hợp 14 thử nghiệm lâm sàng với số lượng bệnh nhân lên đến hơn 90,000 nên có thể phân tích được hiệu quả giảm LDL-C trên nhiều phân nhóm như phụ nữ, người lớn tuổi, đái tháo đường, tiền căn có bệnh mạch vành hoăc đột quỵ. Kết quả cho thấy cứ mỗi 10mg/dL LDL-C giảm được sẽ làm giảm tương ứng 5.4% nguy cơ tim mạch trong 5 năm. Tỉ lệ giảm biến cố tim mạch chính khoảng 21% cho mỗi 1mmol/L LDL-C giảm được, và kết quả này cũng ghi nhận tương tự trên tất cả các phân nhóm. [11]

Hiệu quả giảm biến cố tim mạch đã được chứng minh qua hàng loạt các nghiên cứu phòng ngừa thứ phát cũng như tiên phát mà khởi đầu chính là 4S và WOSCOP. Mục tiêu điều trị giảm 30 – 40% LDL-C so với ban đầu được xây dựng trên kết quả từ các nghiên cứu bản lề được tham khảo để cập nhật trong ATP III năm 2001. Từ các nghiên cứu phòng ngừa thứ phát như 4S, CARE, LIPID cho đến các nghiên cứu phòng ngừa tiên phát như WOSCOP và AFCAP/TexCAP, kết luận chung là biến cố mạch vành giảm khoảng 25% khi LDL-C giảm được tối thiểu 25% [12]. Hiệu quả phòng ngừa biến cố tim mạch của statin đã được chứng minh khá rõ trên những phân nhóm theo giới, tuổi, có tăng huyết áp hay có đái tháo đường hay không (4S, HPS) [13,14]. Không những vậy, statin còn phòng ngừa được nhồi máu cơ tim tái phát trên những bệnh nhân hội chứng vành cấp trong nghiên cứu PROVE-IT TIMI 22 [15]. Các nghiên cứu đều tương thích và rất nhất quán nhau về hiệu quả phòng ngừa biến cố tim mạch của statin. Tuy nhiên, cũng qua các nghiên cứu đó, chúng ta thấy rằng giảm LDL-C cũng chỉ mới làm giảm được khoảng 35% nguy cơ tim mạch, vẫn còn đến 65% nguy cơ tim mạch chưa được giải quyết triệt để, còn gọi là các nguy cơ tồn dư [16]. Đã có đề xuất giảm thêm LDL-C trên bệnh nhân nguy cơ cao bằng điều trị statin tích cực hơn. Nghiên cứu TNT cũng đã trả lời được cho lời đề nghị đó khi cho thấy điều trị statin tích cực liều cao giảm thêm 22% nguy cơ tim mạch so với nhóm statin liều thấp (mặc dù nhóm statin liều thấp đã giảm hơn so với nhóm chứng là 10,9%). LDL-C giảm được đến 77mg/dL và đây cũng chính là mục tiêu điều trị mới được cập nhật cho ATP III vào năm 2004 [17]. Nhưng nhìn lại, nguy cơ tồn dư vẫn chưa được giải quyết. Vì lẽ đó, một số yếu tố nguy cơ tiên đoán bệnh tim mạch độc lập với LDL-C đã được đề cập tới, trong đó nổi trội chính là CRP và HDL.

1.4 Statin và các yếu tố nguy cơ khác ngoài LDL-C: CRP và HDL

CRP (c-reactive protein) giữ vai trò rất quan trọng trong sự hình thành và phát triển bệnh mạch vành và xuất hiện các biến cố mạch vành. Quá trình viêm luôn tồn tại trong tất cả các giai đoạn mảng xơ vữa, từ giai đoạn mới hình thành cho đến giai đoạn mảng xơ vữa phát triển làm tắc nghẽn dòng chảy trong động mạch vành hay bị nứt vỡ gây nên biến chứng NMCT. Quá trình viêm này vì diễn tiến âm thầm và mạn tính nên có thể phát hiện được bằng xét nghiệm hsCRP (high sensitivity C – Reactive Protein). Tác giả Ridker đã cho thấy được giá trị tiên đoán nguy cơ tim mạch của CRP khi so với các yếu tố nguy cơ căn bản như Lp(a), homocystein hay bilan lipid. Nguy cơ tương đối và khoảng tin cậy 95% nguy cơ tương đối của CRP khá tách biệt và mạnh hơn so với các yếu tố nguy cơ khác, ngay cả với LDL-C [18]. Hiệp hội tim mạch cũng như Trung tâm phòng chống và kiểm soát bệnh tật của Hoa Kỳ đã khẳng định tầm quan trọng của CRP trong việc phát hiện nguy cơ tim mạch và đã đề xuất ứng dụng CRP vào việc tầm soát nguy cơ tim mạch toàn thể. Nghiên cứu Women Health thực hiện trong 8 năm trên 15745 phụ nữ không được điều trị hormone nội tiết thay thế đã cho thấy giá trị tiên đoán của CRP kết hợp với LDL-C. Tỉ lệ sống còn thấp nhất ở phân nhóm phụ nữ có LDL-C cao (>3.2mmol/L) và hsCRP cao (>1.5 mg/dL). Tỉ lệ sống còn cao nhất ở phân nhóm có cả LDL-C và hsCRP đều thấp. Tuy nhiên, một phát hiện rất quan trọng và rất có ý nghĩa mà sau này đã được áp dụng trong nghiên cứu JUPITER chính là nguy cơ tim mạch gia tăng trên phân nhóm những bệnh nhân có mức LDL-C thấp nhưng hsCRP cao so với nhóm có LDL-C nhưng hsCRP thấp [19]. Một lần nữa, kết quả của nghiên cứu Women Health đã khẳng định khả năng tiên đoán nguy cơ tim mạch khá mạnh và đặc biệt giúp xác định một dân số bệnh nhân khá lớn có nguy cơ tim mạch cao nhưng lại tiềm ẩn chưa được nhận biết vì các đối tượng này gần như khỏe mạnh vẫn sinh hoạt và làm việc bình thường trong cuộc sống thường ngày, đó chính là phân nhóm có LDL-C thấp nhưng hsCRP cao.

Phân nhóm này sau đó lại được quan tâm đến trong nghiên cứu AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study). Đây là nghiên cứu phòng ngừa tiên phát đầu tiên trên 6.650 người khỏe mạnh từ tuổi trung niên đến cao tuổi, có LDL-C trung bình và HDL-C dưới mức trung bình. Nghiên cứu bệnh chứng, ngẫu nghiên, mù đôi này đã cho thấy được hiệu quả của lovastatin 20 đến 40 mg/ngày trong phòng ngừa tiên phát bệnh mạch vành. Thuốc được dung nạp tốt, không làm tăng men gan, không làm tăng CPK, cũng không làm gia tăng nguy cơ tử vong do các nguyên nhân khác ngoài tim mạch hoặc ung thư. Khi tiến hành phân tích post – hoc (ngay sau khi nghiên cứu đã kết thúc) trên phân nhóm bệnh nhân có LDL thấp kèm với hsCRP thấp, các nhà nghiên cứu đã phát hiện phân nhóm bệnh nhân này hoàn toàn không đạt được lợi ích lâm sàng gì khi điều trị với statin. Ngược lại trên phân nhóm bệnh nhân có có LDL thấp kèm với hsCRP cao thì việc điều trị với statin đã làm giảm có ý nghĩa các biến cố tim mạch. Tuy nhiên đây là phân tích không được đặt ra ngay từ trước khi khởi đầu nghiên cứu nên cần một nghiên cứu ngẫu nhiên lớn hơn, khảo sát chuyên biệt trên phân nhóm này để kiểm chứng giả thuyết được tìm thấy trong nghiên AFCAPS/TexCAPS. [20]

Kết quả của các nghiên cứu PROVE IT-TIMI 22 và A to Z trên bệnh nhân hội chứng vành cấp cho thấy khi điều trị đạt được mục tiêu kép LDL-C < 70 mg/dL và hsCRP < 2 mg/L thì dự hậu lâm sàng của người bệnh tốt hơn lên rõ rệt so với những người không đạt được cùng lúc cả hai mục tiêu này. Kết quả này cũng lập lại trong nghiên cứu JUPITER nhưng trên đối tượng có LDL-C thấp và có hsCRP cao. Trong JUPITER, những đối tượng đạt được cả hai mục tiêu LDL-C < 70mg/dL và hsCRP > 2mg/L khi điều trị với rosuvastatin cho thấy giảm được biến cố tim mạch nhiều hơn (HR 0.35 với p<0.0001 và p<0.33) so với những đối tượng không đạt được mục tiêu kép này (HR 0.64 với p<0.0001 và p<0.33). Thêm vào đó, nếu chỉ tính trên từng mục tiêu, các đối tượng đạt LDL<70mg/dL giảm được 55% biến cố tim mạch, trong khi đạt hsCRP<2mg/L lại giảm được 64% biến cố tim mạch [21]. Như vậy, JUPITER đã một lần nữa củng cố giá trị tiên đoán nguy cơ tim mạch của CRP và giải quyết được vấn đề đặt ra trong nghiên cứu AFCAPS/TexCAPS: nhóm dân số có LDL-C thấp hoặc bình thường nhưng có hsCRP cao được bảo vệ khỏi các biến cố tim mạch khi điều trị với statin và hưởng lợi nhiều hơn khi đạt được mục tiêu kép. Nghiên cứu này cho thấy một dấu ấn rất quan trọng đó chính là với dân số được xác định qua LDL-C và hsCRP, các đối tượng được chỉ định điều trị với statin có thể sẽ phải được định nghĩa lại. Và chúng ta hoàn toàn có thể mong chờ những cập nhật này trong thời gian tới ở các khuyến cáo lâm sàng từ các hiệp hội uy tín trên thế giới. Giá trị của nghiên cứu không chỉ ở kết quả mà nó mang lại mà còn từ cơ sở khoa học của những người thực hiện nghiên cứu. JUPITER đạt được các tiêu chuẩn của một thử nghiệm lâm sàng, đồng thời có số lượng bệnh nhân được tuyển chọn quá lớn nên rất có giá trị đại diện cho dân số chung.

Nghiên cứu Framingham đã kết luận giảm HDL là một yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng ngay cả khi LDL-C bình thường hoặc thấp [22]. Trong một phân tích tổng hợp 4 nghiên cứu tiền cứu lớn gồm Framingham, Lipid Research Clinics Prevalence Mortality Follow-up Study, Coronary Primary Prevention Trial, và Multiple Risk Factor Prevention Trial do Gordon thực hiện từ rất sớm vào cuối thập niên 80, kết quả đã cho thấy cứ giảm mỗi 1mg/dL HDL sẽ làm tăng từ 2 – 3% nguy cơ bệnh tim mạch độc lập với các yếu tố nguy cơ khác [23]. Hiện nay, qua các nghiên cứu lâm sàng và đặc biệt là qua các nghiên cứu khảo sát về xơ vữa động mạch, các nhà lâm sàng ngày càng thấy được tác động của HDL trên tiến trình xơ vữa. HDL có hiệu quả chống sinh xơ vữa với tác động đa phương diện. HDL chống hiện tượng oxy hóa, kháng viêm, chống kết tập tiểu cầu, tăng ly giải huyết khối và giúp vận chuyển ngược cholesterol về gan để tăng thải qua đường mật. Nhiều nghiên cứu quan sát cũng như trên mô hình thực nghiệm trong quá khứ đã nêu lên được mối liên kết giữa việc giảm LDL-C đồng thời tăng HDL-C với giảm tiến triển xơ vữa động mạch [24,25]. Chính nhờ những hiểu biết về tác động của HDL đã cho chúng ta thấy được để giảm tiến trình xơ vữa động mạch thì giảm LDL-C đơn thuần là chưa đủ, HDL-C cũng mang lại một cơ chế bảo vệ và còn nhiều yếu tố khác nữa mà khoa học vẫn còn đang khám phá và chứng minh.

1.5 Thoái triển mảng xơ vữa: tiêu chí đại diện

Làm thế nào biết được tiến triển của mảng xơ vữa khi đang trong quá trình điều trị với statin? Đây là 1 câu hỏi được đặt ra rất nhiều trên thực tế lâm sàng. Rõ ràng là các nhà lâm sàng không hài lòng khi không quan sát được hay đo lường trực tiếp hiệu quả điều trị mà mình mang lại cho người bệnh. Tiêu chí đánh giá chính vẫn là các biến cố tim mạch vì đó là hiệu quả điều trị sau cùng mà người bệnh mong muốn. Nhưng dẫn dắt đến các biến cố tim mạch chính là sự tiến triển của xơ vữa động mạch. Kiểm soát được các thông số lipid máu và quan sát được trực tiếp sự thay đổi của mảng xơ vữa chính là các yếu tố đảm bảo cho một biện pháp điều trị hiệu quả. Sự thay đổi diễn tiến của XVĐM chỉ là bước trung gian trong quá trình giảm biến cố lâm sàng. Chính vì vậy, sự tiến triển hay thoái triển xơ vữa động mạch còn được gọi là các tiêu chí trung gian hay tiêu chí đại diện.

Sự phát triển của các kỹ thuật hình ảnh học hiện nay thực sự đã làm một cuộc cách mạng lớn trong chẩn đoán và điều trị, nhất là đối bệnh mạch vành. Có rất nhiều kỹ thuật hiện nay để ứng dụng, tuy nhiên, các nghiên cứu lớn nhằm đánh giá cũng như khẳng định hiệu quả của các kỹ thuật này vẫn còn chưa nhiều. Chúng ta có thể thấy một chiều hướng gia tăng các nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật cao trong chẩn đoán hình ảnh vào khoảng cuối thập niên đầu tiên của thế kỷ 21. Nhìn chung, các kỹ thuật khảo sát XVĐM hiện nay có thể chia thành 2 nhóm, xâm lấn và không xâm lấn:

Kỹ thuật xâm lấn

• Intravascular ultrasound (IVUS)

Kỹ thuật IVUS bắt đầu được phát triển vào những năm 1990s, kỹ thuật này thu nhận những hình ảnh thông qua đầu phát sóng siêu âm đặt ở đầu của catheter đi vào trong lòng mạch. Đầu catheter xoay 1800 vòng/phút nên mang lại những hình ảnh rất chi tiết về lòng mạch và thành mạch ở mỗi đoạn mạch máu mà catheter có thể đi tới được. Hiệu quả của thuốc có thể đánh giá qua kỹ thuật này bằng cách đo lường sự thay đổi của lòng mạch và mảng xơ vữa trước và sau khi điều trị. Kỹ thuật IVUS hiện nay được xem là tiêu chuẩn vàng trong các tiêu chí đại diện của xơ vữa động mạch, cho phép phân tích chi tiết thể tích mảng xơ vữa nhưng vẫn không cho được chi tiết các thành phần mảng xơ vữa (vỏ bao và lõi lipid). [26]

• Quantitative Coronary angiography (QCA)

Chụp mạch vành qua da định lượng (QCA) được đưa vào ứng dụng trên lâm sàng từ những năm 1958, sử dụng tia X để khảo sát các cấu trúc mạch máu và buồng tim. Đưa một catheter đi vào bên trong lòng mạch đến vị trí mạch máu hoặc buồng tim cần khảo sát, tiêm chất cản quang vào và chụp ảnh lại nhằm tái hiện toàn bộ hình ảnh xuyên suốt của mạch máu hay buồng tim. Hình ảnh chụp mạch vành qua da cho phép đánh giá mức độ tổn thương hẹp lòng mạch vành ở tim. Tuy nhiên QCA không thể phát hiện các tổn thương XVĐM sớm.

Kỹ thuật không xâm lấn

• Magnetic resonance imaging (MRI)

MRI là kỹ thuật không xâm lấn có thể mang lại rất chi tiết hình ảnh của các mô và cơ quan trong cơ thể mà không ứng dụng tia X. Các xung điện từ phát ra từ cơ thể sẽ được thu nhận vào máy tính để xử lý khi đặt bệnh nhân vào vùng phát từ. MRI cho hình ảnh tái tạo rất đa dạng, có thể hai hoặc ba chiều và có những xung điện từ riêng cho các mô cơ quan khác nhau. Chính vì vậy hình ảnh MRI rất chi tiết và giúp phân được sự khác nhau giữa các mô. Mặc dù MRI có thể tái hiện hình ảnh toàn bộ hệ thống mạch máu mà không cần dùng đến chất cản quang, tuy nhiên để hình ảnh trở nên rõ hơn thì việc sử dụng chất cản từ cũng được áp dụng rất thường quy. MRI nổi lên là một khảo sát hình ảnh hứa hẹn vì có thể cho được hình ảnh chi tiết của các cấu trúc thành mạch, mảng xơ vữa và cả thành của mảng xơ vữa (gồm vỏ bao và lõi lipid), nhưng các nghiên cứu ứng dụng MRI còn rất hạn chế và chúng ta cần thêm nhiều bằng chứng hơn nữa để khẳng định gia trị của nó. [27]

• Computed tomography (CT)

CT tim cũng mang lại hình ảnh rất chi tiết về các cấu trúc mạch máu và buồng tim. Tuy nhiên, cũng tương tự như chụp mạch vành qua da, hình ảnh CT về mặt bản chất vẫn là hình thái học chứ không thiên về cấu trúc mô như MRI. Vì vậy các thông tin về hình thái sẽ được khảo sát rất tốt trên CT, đặc biệt với các kỹ thuật CT đa lát cắt tiên tiến như hiện nay.

• Siêu âm (B-mode)

Siêu âm độ phân giải cao (đôi khi còn được gọi là siêu âm động mạch cảnh định lượng – quantitative carotid B-mode ultrasound), sử dụng sóng siêu âm cao tần để tái tạo hình ảnh. Siêu âm B-mode có thể giúp khảo sát chức năng thành mạch của các động mạch cảnh hoặc động mạch chi. Kỹ thuật này được ứng dụng để đo độ dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh (intima-media thickness or IMT) chứ không đo được trực tiếp mảng xơ vữa, vì vậy CIMT không phản ánh hình ảnh trực tiếp của mảng xơ vữa. Tuy nhiên CIMT đã được xác định là một tiêu chí đại diện cho tiến triển của xơ vữa động mạch và có khả năng tiên đoán độc lập nguy cơ tim mạch. [28]

Ứng dụng các kỹ thuật kháo sát hình ảnh này để đánh giá sự hoạt động của mảng xơ vữa, đầu tiên phải nói đến METEOR. Được công bố vào cuối năm 2007, METEOR là nghiên cứu được thực hiện nhằm đánh giá xem điều trị statin có thể làm chậm tiến triển và/hoặc làm thoái triển bề dày lớp nội trung mạc động mạch cảnh (CIMT) sau 2 năm ở người trung niên có nguy cơ tim mạch 10 năm theo Framingham (FRS) thấp và có xơ vữa động mạch tiền lâm sàng mức độ từ nhẹ đến trung bình. Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng giả dược trên 984 người, có tuổi (trung bình 57) là yếu tố nguy cơ tim mạch duy nhất hoặc có nguy cơ tim mạch 10 năm theo Framingham <10%, có CIMT dày nhẹ (1.2-3.5mm), và có tăng LDL-C (trung bình 154mg/dL). Nghiên cứu được tiến hành tại 61 trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu ở Mỹ và Châu Âu. Những người tham gia nghiên cứu được điều trị với rosuvastatin liều 40mg hoặc giả dược. Tốc độ thay đổi CIMT được đánh giá bằng siêu âm B-mode tại 12 vị trí trên động mạch cảnh (ở ngay vị trí động mạch cảnh chung, hành cảnh, và động mạch cảnh trong). Kết quả là trong nhóm được điều trị với rosuvastatin, mức LDL cholesterol ban đầu trung bình là 155mg/dL giảm xuống 78mg/dL (mức giảm trung bình 49%), HDL tăng lên 8% so với ban đầu. Đánh giá trên tiêu chí chính, thay đổi về trị số CIMT tối đa tại 12 vị trí ở động mạch cảnh là -0.0014mm/năm trong nhóm rosuvastatin so với +0.0131mm/năm trong nhóm giả dược (p<0.001). Kết quả này cho thấy nhóm điều trị với rosuvastatin 40mg/ngày giảm tiến triển xơ vữa động mạch so với nhóm chứng. Như vậy, ở người trung niên có điểm số nguy cơ Framingham dưới 10% và có bằng chứng của xơ vữa động mạch tiền lâm sàng (CIMT dày nhẹ), điều trị bằng rosuvastatin sẽ làm giảm có ý nghĩa tốc độ tiến triển của chỉ số CIMT tối đa trong vòng 2 năm so với giả dược. [29]

REVERSAL là nghiên cứu khởi đầu cho nhận định điều trị statin có thể làm chậm tiến triển mảng xơ vữa. Nghiên cứu thực hiện trên 654 bệnh nhân đã có triệu chứng lâm sàng bệnh mạch vành với mức LDL-C tương đối cao (125 – 210mg/dL), được phân ngẫu nhiên điều trị với pravastatin 40mg hoặc atorvastatin 80mg trong 18 tháng. Tiêu chí chính đánh giá trên phần trăm thay đổi thể tích mảng xơ vữa (PAV). Kết quả cho thấy, nhóm được điều trị với atorvastatin có PAV -0.4% so với +2.7% ở nhóm pravastatin, chứng tỏ điều trị với atorvastatin làm chậm sự tiến triển xơ vữa hơn nhóm được điều trị với pravastatin (p=0.02). Tuy nhiên, trong nhóm được điều trị với atorvastatin, kết quả PAV – 0.4% so với ban đầu trước điều trị lại không cho thấy đạt ý nghĩa thống kê rõ rệt (p=0.98). Điều quan trọng rút ra được từ nghiên cứu này chính là điều trị statin tích cực với liều cao có thể làm chậm tiến triển mảng xơ vữa [30]. Bằng chứng này sau đó đã được phát triển lên thêm nhờ vào nghiên cứu ASTEROID xuất hiện sau đó vài năm. Và ASTEROID chính là nghiên cứu bản lề đầu tiên và cho đến hiện tại chứng minh được điều trị với statin không chỉ làm chậm tiến triển mảng xơ vữa mà còn làm thoái triển mảng xơ vữa. Đây là một thử nghiệm lâm sàng tiền cứu, mở-nhãn, mù tiêu chí, thực hiện tại 53 trung tâm ở Mỹ, Canada, Châu Âu và Úc. Nghiên cứu khảo sát và đánh giá bằng IVUS trên 507 bệnh nhân bị xơ vữa động mạch vành bất kể mức LDL-C là bao nhiêu, với tiêu chuẩn xơ vữa được xác định là hẹp ³20 – <50% đường kính lòng mạch. Những bệnh nhân này được điều trị với rosuvastatin liều 40mg/ngày trong thời gian 2 năm. Kết quả nghiên cứu cho thấy điều trị tích cực XVĐM bằng rosuvastatin 40mg/ngày giúp giảm 53% LDL-C (trung bình từ 131 giảm còn 60.8mg/dL), tăng được 15% HDL-C (từ 42.8 lên 48.3mg/dL). Đánh giá trên tiêu chí chính, kết quả nghiên cứu đã cho thấy mảng xơ vữa nhỏ đi sau điều trị với phần trăm thể tích mảng xơ vữa (PAV) trung vị giảm 0.79% so với trước điều trị (p<0.001) và tổng thể tích mảng xơ vữa (TAV) trung vị giảm được 12.5mm3 (6.8%) so với trước điều trị (p<0.001). Nghiên cứu đã chứng minh được rõ ràng là trên bệnh nhân có bệnh mạch vành, điều trị rosuvastatin trong vòng 24 tháng để LDL-C trung bình giảm dưới 70mg/dL, kèm theo tăng có ý nghĩa HDL cholesterol, đã giúp làm thoái triển mảng xơ vữa và cải thiện đường kính lòng mạch vành. [31]

Vào năm 2007, kết quả của ASTEROID và REVERSAL đã được tác giả Stephen Nicholls đưa vào một phân tích tổng hợp cùng với 2 nghiên cứu khác cũng ứng dụng IVUS để khảo sát diễn tiến của mảng xơ vữa là CAMELOT và ACTIVATE nhằm làm sáng tỏ hơn về mối liên hệ giữa việc điều trị statin để cải thiện rối loạn các thông số lipid máu và khả năng làm thoái triển được mảng xơ vữa. Phân tích tổng hợp này của Nicholls nhận được rất nhiều quan tâm vì kết quả mà nó mang lại chính là lời giái đáp cho những nghi vấn mà các nhà lâm sàng đặt ra cho việc điều trị statin lâu nay. Nicholls đã tiến hành phân tích dữ liệu thô của cả 4 nghiên cứu này với tổng số 1455 bệnh nhân được theo dõi và khảo sát xơ vữa mạch vành qua IVUS trong thời gian điều trị với statin 18 – 24 tháng. Qua phân tích, sự thay đổi các thông số như LDL-C, HDL-C, tỉ số LDL/HDL, PAV và TAV của 4 nghiên cứu thay đổi rất khác nhau. Một điểm lưu ý là chỉ có ASTEROID cho kết quả giảm cả PAV và TAV với các thông số lipid máu cải thiện tốt hơn. Kết quả phân tích cho thấy giá trị LDL-C trung bình đạt được sau điều trị ở cả 4 nghiên cứu là 87.5mg/dL, HDL-C trung bình tăng được 7.5% và tỉ số LDL/HDL trung bình giảm còn 2.1. Khi phân nhóm bệnh nhân theo giá trị trung bình của LDL-C và HDL-C, ở nhóm đạt được LDL-C <87.5mg/dL và tăng HDL-C >7.5% so với ban đầu, Nicholls đã cho thấy được kết quả thoái triển mảng xơ vữa khi giảm đến 0.4% PAV và 8.8 mm3 tổng thể tích mảng xơ vữa. Tương tự, ở nhóm đạt được tỉ số LDL/HDL £ 2 cũng giảm được PAV và TAV, đặc biệt sự giảm PAV và TAV ở nhóm có tỉ số LDL/HDL<1.5 đạt được nhiều hơn một cách có ý nghĩa thống kê. Chính từ những kết quả này, Nicholls đã đi đến một kết luận rất quan trọng, và gần như là một sự khẳng định: “điều trị statin làm thoái triển xơ vữa mạch vành khi giảm tích cực LDL<87.5mg/dL và tăng HDL hơn 7.5%, thể tích mảng xơ vữa giảm được ³5%”. [32]

1.6 Tình hình điều trị RLLM thực tế trên lâm sàng

Nhìn chung, mục đích cuối cùng của việc điều trị statin trong xơ vữa động mạch vẫn là giảm biến cố tim mạch. Việc đạt được hiệu quả giảm biến cố tim mạch diễn ra qua rất nhiều quá trình như phục hồi được chức năng lớp nội mạc, giảm được phản ứng viêm, ổn định được mảng xơ vữa và cuối cùng mới ngăn được biến chứng xuất hiện. Trong đó, giảm LDL-C là khởi đầu cho toàn bộ quá trình đã xảy ra. Các tác động này diễn ra ở bên trong cơ thể và gần như chúng ta không thể quan sát được. Chính vì vậy, chỉ có thông số lipid máu là tiêu chí mà chúng ta có thể theo dõi được thường xuyên và kiểm soát đạt được mục tiêu LDL-C chính là bằng chứng cho thấy bệnh nhân đang được bảo vệ tốt. Việc lựa chọn một statin có hiệu quả trong điều trị thực sự quan trọng. Chỉ có khoảng 6 loại statin là lovastatin, pravastatin, fluvastatin, simvastatin, atorvastatin và rosuvastatin nhưng lại có rất nhiều chọn lựa vì các statin khác nhau bởi: (1) hiệu quả cải thiện lipid máu, (2) hiệu quả làm chậm tiến triển xơ vữa, (3) hiệu quả cải thiện dự hậu lâm sàng, (4) tính an toàn và dung nạp, và (4) chi phí điều trị. Thực tiễn việc điều trị tăng cholesterol máu vẫn còn tồn tại rất nhiều vấn đề. Điều trị không đạt mục tiêu LDL-C chiếm tỉ lệ rất cao và đó chính là một trong những yếu tố khiến cho bệnh tim mạch vẫn chưa được kiểm soát tốt.

Nghiên cứu EUROASPIRE II là một thăm dò dịch tễ học rất lớn thực hiện trên 8800 bệnh nhân có BMV ở 15 quốc gia châu Âu nhằm tìm hiểu thực trạng của việc điều trị kiểm soát các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch. Kết quả nghiên cứu này rất có giá trị vì nó phản ảnh trực tiếp hiện trạng thực hành lâm sàng tại các quốc gia này. Thực tế là trong 5556 bệnh nhân BMV có RLLM, còn đến 39% bệnh nhân không được điều trị statin. Không những vậy, trong 61% bệnh nhân được điều trị với statin chỉ có phân nửa số bệnh nhân đạt mục tiêu điều trị [33]. Một nghiên cứu thăm dò khác thực hiện trên 3000 bệnh nhân nguy cơ cao có mục tiêu LDL-C cần đạt <100mg/dL cũng cho thấy là mặc dù đã có nhiều statin cho thấy có hoạt tính mạnh (như atorvastatin, thời điểm này chưa có rosuvastatin) nhưng hơn 50% số bệnh nhân vẫn không đạt được LDL-C mục tiêu ở liều khởi đầu. Trong số 52% bệnh nhân không đạt LDL-C mục tiêu ở liều khởi đầu, hơn phân nửa số đó không được tăng liều điều trị. Và trong số 45% số bệnh nhân được tăng liều điều trị thì vẫn còn hơn 60% không đạt được mục tiêu [34]. Từ các kết quả này, chúng ta có thể đưa ra một số nhận định sau: quá nhiều bệnh nhân vẫn không đạt mục tiêu điều trị ở liều khởi đầu, quá nhiều bệnh nhân không đạt mục tiêu điều trị không được tăng liều và ngay cả khi được tăng liều thì cũng còn nhiều bệnh nhân không đạt được mục tiêu.

Thực tế đó cho đến thời gian gần đây dường như vẫn chưa được cải thiện tốt. Bằng chứng là nghiên cứu CEPHEUS, một thăm dò về dịch tễ học vừa được công bố năm 2010 khảo sát tình hình điều trị rối loạn lipid máu ở 8 quốc gia châu Âu trên 15,000 rối loạn lipid máu được điều trị trong thời gian hơn 3 tháng, có khoảng trung bình 45% bệnh nhân không đạt được LDL mục tiêu [35]. Trong khi đó, CEPHEUS thăm dò 7281 bệnh nhân tại 8 nước khu vực châu Á Thái Bình Dương mới công bố vào đầu năm 2011 cho thấy phân nửa dân số tham gia nghiên cứu không đạt LDL-C mục tiêu, trong đó, tại VN (với 850 đối tượng tham gia) tỉ lệ điều trị không đạt LDL-C mục tiêu lên đến 60%. So sánh với toàn thể dân số trong CEPHEUS, tại Việt Nam, việc điều trị đạt mục tiêu rõ ràng gặp nhiều khó khăn hơn trên phân nhóm bệnh nhân nguy cơ rất cao và nguy cơ cao. Phát hiện từ các thăm dò dịch tễ học này cho thấy sự tuân thủ điều trị là yếu tố quyết định việc đạt mục tiêu điều trị. Lựa chọn biện pháp điều trị thích hợp cũng như chọn một statin hiệu quả là một yếu tố quyết định giúp hỗ trợ thêm cho sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân. [36]

2. Hướng dẫn điều trị và Khuyến cáo về tính an toàn của statin

NCEP ATP III cập nhật vào 2004 và cập nhật của AHA/ACC vào 2006 là cơ sở lý luận cũng như hướng dẫn điều trị rối loạn lipid máu được áp dụng một cách rộng rãi hiện nay. Tinh thần của NCEP ATP III chính là điều trị tích cực và an toàn. Những điểm nhấn quan trọng trong khuyến cáo này chính là điều trị tổng thể nguy cơ chứ không riêng gì cholesterol, thay đổi lối sống là điều trị nền tảng cho mọi đối tượng nguy cơ, bất kể mức LDL-C là bao nhiêu và bước đầu có thể đặt yêu cầu giảm tối thiểu 30 – 40% LDL-C so với ban đầu để tiếp cận dần đến mục tiêu điều trị theo khuyến cáo [37,38]. Chọn lựa một statin có liều khởi đầu tương ứng với mức LDL-C cần giảm (một số bệnh nhân nguy cơ cao cần giảm nhiều hơn 30 – 40%). Để đạt được mức giảm LDL-C theo khuyến cáo, hiện rosuvastatin là statin có hoạt tính mạnh nhất với hiệu quả giảm LDL-C ở liều khởi đầu 5 – 10mg là 39 – 46%. Nhiều nghiên cứu đã đánh giá tỉ lệ đạt mục tiêu điều trị của các loại statin và đó là một yếu tố quan trọng giúp nhà lâm sàng chọn lựa một statin thích hợp nhất cho bệnh nhân. Gấp đôi liều statin chỉ tăng thêm được 6 – 7% mức giảm LDL-C. Ở những trường hợp khó, có thể phải phối hợp điều trị để đạt được mục tiêu và luôn phải theo dõi hiệu quả cũng như tính an toàn của thuốc. Điều trị phối hợp được đặt ra nếu bệnh nhân không dung nạp với liều cao statin và không đạt mục tiêu điều trị sau khi tăng liều statin hoặc sau khi đã chuyển sang statin khác có hoạt tính mạnh hơn. Các phối hợp được khuyến cáo có thể là statins + bile acid resins hoặc ezetimibe, có thể cho hiệu quả giảm LDL-C >50% [39]. Tuy nhiên, điều trị phối hợp dễ gây tăng nguy cơ tương tác thuốc. Đây chính là một nguy cơ về tính an toàn tiềm ẩn nhất là đối với các bệnh nhân lớn tuổi, nguy cơ cao hoặc đa yếu tố nguy cơ do cần phải điều trị với nhiều loại thuốc. Theo Szadkowska, tỉ lệ tương tác thuốc gặp ở 5.6% trường hợp khi dùng đồng thời 2 thuốc, 50% khi dùng đồng thời 5 thuốc và 100% khi dùng đồng thời 8 thuốc. Tương tác xảy ra khi các thuốc sử dụng chuyển hóa qua cùng một enzym. CYP 3A4 là enzyme chuyển hóa chính của rất nhiều thuốc vì vậy dễ tăng nguy cơ ảnh hưởng trên cơ khi sử dụng các statin chuyển hóa qua men CYP 3A4 (atorvastatin, simvastatin, lovastatin) đồng thời với các thuốc ức chế men này như macrolides, PPI hay anti-H2… [40]

Vào năm 2006, Hiệp hội lipid quốc gia Hoa Kỳ đã đưa ra một kết luận rất đáng lưu tâm, đó chính là “Tất cả statin hiện lưu hành đều có nguy cơ tương đối về bệnh cơ TƯƠNG ĐƯƠNG nhau”. Kết luận này được hình thành dựa trên sự phân tích từ một nghiên cứu quan sát hồi cứu trong 5 năm 2000-2004, phân tích dữ liệu của 473343 trường hợp rối loạn lipid máu trong thực tế tại Mỹ được sử dụng statin đơn trị liệu hoặc phối hợp do một nhóm tác giả thực hiện mà nhóm này chính là những thành viên chính thức của hiệp hội. Kết quả đã cho thấy tỉ lệ nhập viện do tác dụng ngoại ý của các statin đều tương đương nhau. Trong khi đó, những bệnh nhân được điều trị phối hợp statin với một chất ức chế men CYP 3A4 có nguy cơ bệnh cơ tăng lên gấp 6 lần. Đơn trị liệu với rosuvastatin cho thấy vẫn an toàn và nguy cơ ảnh hưởng trên cơ cũng tương tự như đơn trị liệu với các statin khác. Hầu hết các statin như atorvastatin, simvastatin hay lovastatin đều chuyển hóa qua CYP 3A4, chỉ có rosuvastatin và fluvastatin là qua CYP 2C9 mà không qua men này. Như vậy, nguy cơ tương tác thuốc sẽ giảm đi và nguy cơ tác dụng ngoại ý trên cơ cũng sẽ giảm đi. Đối với ảnh hưởng trên gan của các statin trong điều trị thực tế, qua phân tích này cũng cho kết quả “Đơn trị liệu statin cho thấy vẫn an toàn và nguy cơ ảnh hưởng trên gan của các statin là tương đương nhau”. Về nguy cơ trên thận, phân tích cũng cho kết luận là “Đơn trị liệu statin cho thấy vẫn an toàn và nguy cơ ảnh hưởng trên thận của các statin là tương tự nhau”. Khi sử dụng statin phối hợp với một thuốc ức chế men CYP 3A4 sẽ làm tăng nguy cơ ảnh hưởng trên thận lên gấp 2.29 lần (điều này được lý giải là do tăng nguy cơ ảnh hưởng trên cơ nên sẽ gây tăng nguy cơ hủy cơ vân dẫn đến suy thận cấp). Trong các statin, lovastatin là statin ít ảnh hưởng trên thận nhất [41]. Đặc biệt trên các bệnh nhân bệnh thận mạn tính, statin vẫn cho thấy hiệu quả giảm biến cố tim mạch cho những bệnh nhân này, là nguyên nhân gây tử vong chính trước khi diễn tiến đến bệnh thận giai đoạn cuối. Rosuvastatin cho thấy được hiệu quả đó trên hơn 3200 bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn 3 (eGFR 30 – 60 ml/ph/1.73m2) trong nghiên cứu JUPITER khi giảm được 45% biến cố tim mạch chính bao gồm NMCT không tử vong, đột quỵ không tử vong, tái thông mạch vành và tử vong do nguyên nhân tim mạch. Phần lớn các bằng chứng về hiệu quả bảo vệ tim mạch của statin trên bệnh nhân bệnh thận mạn tính giai đoạn 1 – 3 đều là các phân tích post-hoc. Sự xuất hiện của phân tích phân nhóm bệnh thận mạn tính trong nghiên cứu JUPITER rõ ràng cho thấy vấn đề này ngày càng nổi lên là một vấn đề quan trọng trong chiến lược phòng ngừa bệnh tim mạch vì dân số  bệnh thận mạn tính giai đoạn 3 có tỉ lệ lưu hành bệnh là cao nhất và 2 nguyên nhân chính gây nên bệnh thận mạn tính chính là ĐTĐ và THA. Việc sử dụng statin trên phân nhóm bệnh nhân này đòi hỏi phải được xem xét kỹ lưỡng vì có liên quan đến khả năng suy giảm thêm chức năng thận. FDA năm 2005 cũng đã kết luận là với các statin hiện đang được ứng dụng điều trị kể cả với rosuvastatin là statin có hiệu quả giảm LDL-C mạnh nhất hiện nay, không có bằng chứng cho thấy statin gây độc tính trên thận. Trong nhiều phân tích tổng hợp, là những phân tích có mức tin cậy cao nhất, đánh giá mức độ giảm chức năng thận khi dùng statin, nhìn chung kết quả các phân tích tổng hợp này đều vẫn chưa đưa ra được những nhận định cụ thể liệu statin có gây suy giảm thêm chức năng thận ở những bệnh nhân có bệnh thận mạn tính giai đoạn 1 – 4 hoặc những bệnh nhân đái tháo đường có biến chứng bệnh thận mạn tính, nhưng việc phòng ngừa biến cố tim mạch cho những bệnh nhân này là rất rõ ràng. Chức năng thận trên những bệnh nhân này vốn đã suy giảm và chắc chắn là sẽ diễn tiến thêm cho dù được can thiệp. Chúng ta không thể nào ngăn chặn hoàn toàn diễn tiến đó mà chỉ có thể trì hoãn hoặc làm chậm lại diễn tiến đó mà thôi. Điều đồng thời cần làm khác chính là giảm nguy cơ biến cố tim mạch vốn đã cao nay còn cao hơn gấp nhiều lần. Chúng ta vẫn còn đang chờ đợi nhiều nghiên cứu với số mẫu lớn mang tính đại diện cao được thực hiện một cách chuyên biệt cho đối tượng bệnh nhân này nhằm đánh giá về hiệu quả bảo vệ tim mạch của statin mà vẫn duy trì được chức năng thận. Và ở thời điểm điều trị hiện nay thì các khuyến cáo của NCEP ATP cũng như KDOQI (Hiệp hội thận học Hoa Kỳ) đều đề nghị điều trị statin nhằm phòng ngừa biến cố tim mạch cho những bệnh nhân bệnh thận mạn tính với mục tiêu điều trị tương tự như những bệnh nhân nguy cơ cao.

Chính trên thực tế ngày càng có nhiều bệnh nhân được chỉ định sử dụng statin và để việc sử dụng statin trở nên an toàn hơn, Hiệp hội lipid quốc gia Hoa Kỳ đã thành lập 3 Ủy ban lớn vào năm 2006 gồm ủy ban đặc nhiệm về an toàn trên cơ, gan và thận. Các ủy ban này đã đưa ra những khuyến cáo chung về việc sử dụng statin an toàn và cuối cùng đã được Hiệp hội lipid quốc gia Hoa Kỳ ban hành thành một hướng dẫn phù hợp với việc sử dụng statin trên thực tế sao cho an toàn mà vẫn hiệu quả.

3. Kết luận

  • Cho đến hiện nay gần như đã có đủ bằng chứng thuyết phục về hiệu quả điều trị của statin. Và chúng ta có thể xem phân tích tổng hợp Cholesterol Treatment Trialist (CTT), được công bố rất gần đây, là một bằng chứng thuyết phục nhất. CTT khẳng định điều trị statin rất an toàn và cứ mỗi 10 mg/dL LDL-C giảm được sẽ giúp làm giảm 5.4% nguy cơ tim mạch trong 5 năm. Tính trên mỗi 1 mmol/L LDL-C giảm được, điều trị bằng statin sẽ làm giảm 23% biến cố mạch vành và 21% biến cố tim mạch chính. Đồng thời cứ trong 1000 người được điều trị với statin trong 5 năm, mỗi 1 mmol/L LDL-C giảm được sẽ giúp bảo vệ 48 người đã có bệnh mạch vành, 25 người chưa có bệnh mạch vành và 42 người bị ĐTĐ khỏi biến cố tim mạch. [42,43,44]
  • Phòng ngừa bệnh tim mạch không phải là điều trị triệt để là mà là một điều trị chiến lược. Chiến lược phòng ngừa bệnh tim mạch không phải chỉ tập trung giải quyết 1 yếu tố nguy cơ mà phải giải quyết tổng hợp các yếu tố nguy cơ [45]. LDL-C là một trong những mục tiêu nền tảng và statin là nhân tố chủ đạo giúp đạt mục tiêu điều trị này. Điều trị statin ngày càng được chứng minh khá an toàn và tính an toàn đối với tất cả các statin hiện đang được lưu hành là tương đương nhau. Trên cơ sở đó, việc lựa chọn một statin thích hợp cho từng bệnh nhân nên được đặt vào bối cảnh cân bằng giữa hiệu quả điều trị cao và khả năng dung nạp tốt. Điều trị theo các khuyến cáo và hướng dẫn đã được ban hành chính là yếu tố dẫn đến thành công.

Tài liệu tham khảo:

1.  Anderson KM. JAMA 1987;257:2176

2.  Libby P. Atherosclerosis: the new view. Sci Am 2002;286:46-55.

3.  Vascular Health and Risk Management 2009:5 757-765

4.  Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-239.

5.  Smith SC Jr et al. Circulation 2006; 113:2363-2372.

6.  Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.

7.  Jones PH. Am J Cardiol 2003;92:152-160

8.  Knopp RH et al N Engl J Med 1999;341:498-509

9.  Stein E Am J Cardiol 2002;89(suppl):50C-57C

10.   Wilson PW. Am J Cardiol. 1990;66:7A-10A.

11.   Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Lancet. 2005;366:1267-1278.

12.   LaRosa JC, et al. JAMA. 1999;282:2340-2346.

13.   4S Group. Lancet 1994;334:1383-1389.

14.   HPS Collaborative Group. Lancet 2002;360:7-22.

15.   Cannon CP et al. N Engl J Med 2004;350:1495-1504.

16.   Kastelein et al. Eur Heart J. 2005;7(suppl F):F27-F33

17.   LaRosa et al. N Engl J Med 2005;352:1425-1435.

18.   Blake GJ, Ridker PM. Novel clinical markers of vascular wall inflammation. Circ Res 2001; 89: 763-771.

19.   Ridker PM et al. N Engl J Med 2002; 347: 1557-1565.

20.   Ridker PM et al, for the Airforce/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study Investigators. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001;344:1959-65.

21.   Ridker PM et al. The Lancet 2009. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60447-5.

22.   Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, et al. High-density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Med. 1977;62:707-714.

23.   Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ, et al. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. Circulation. 1989;79:8-15.

24.   Rader DJ. Am J Cardiol. 2003;92:42J-49J.

25.   Shah PK, et al. Circulation. 2001;104:2376-2383.

26.   Nissen SE & Yock P.  Circulation 2001;103:604-16.

27.   Chu B et al.  Stroke 2004;35:2444-8.

28.   Kastelein J et al.  Am Heart J 2005;149:234-9.

29.   Crouse JR et al. JAMA 2007;297(12):1344-1353

30.   Nissen SE et al. JAMA 2004;291:1071-1080.

31.   Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.

32.   Nicholls SJ et al. JAMA 2007;297:499-508.

33.   EUROASPIRE II. Eur Heart J 2001;22:554-572

34.   Foley KA, Simpson RJ, Crouse JR et al. Am J Cardiol 2003;92:79-81.

35.   Hermans MP et al. Curr Med Res Opin 2010;26(2);445-454

36.   Euro J  Cardio Prevention and Rehabilitation 2011;0:1-14

37.   Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239.

38.   NCEP ATP III. JAMA. 2001;285:2486-2497.

39.   Vasudevan AR, Jones PH. Curr Cardiol Rep. 2005;7:471-479.

40.   Szadkowska I et al. Archives of Gerontology and Geriatrics 2010;50:114-118

41.   Cziraky M, Willey V, McKenney J et al. Am J Cardiol 2006; 97 (8, Suppl 1):61C-68C

42.   Baigent C et al. Lancet 2005;366:1267-78

43.   Lancet 2010;376:1670-81

44.   Lancet 2008;371:117-25

45.   Smith SC Jr et al. Circulation 2006;113:2363-2372.