Hiệu quả của Glimepiride trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 người Nhật

0
500
Chúng tôi khảo sát hiệu quả của glimepiride, một sulfonylurea (SU) thế hệ thứ ba, trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 người Nhật có mức đường huyết được kiểm soát không thỏa đáng với một SU qui ước, gliclazide hoặc glibenclamide.

Kouichi Inukaia,* Masaki Watanabeb, Youhei Nakashimaa, Takahiro Sawac,
Nobuki Takataa, Masahiko Tanakac, Hideyuki Kashiwabarad, Kensuke Yokotae, Masao Suzukif, Susumu Kuriharag, Takuya Awataa,
Shigehiro Katayamaa
aPhân môn Nội tiết học và Đái tháo đường, Bộ môn Nội, Trường Y khoa  Saitama,
38 Morohongo, Moroyama, Iruma-gun, Saitama-ken 350-0495, Nhật Bản
bBệnh viện trung ương Sakado, Saitama, Nhật Bản
cBệnh viện Kanetsu, Saitama, Nhật Bản
dPhòng khám Kashiwabarac, Saitama, Nhật Bản
ePhòng khám Yokotac, Saitama, Nhật Bản
fPhòng khám Yuzunokidai, Saitama, Nhật Bản
gPhòng khám ngoại khoa Kumagaya, Saitama, Nhật Bản
Tài liệu do Sanofi-Aventis cung cấp

Tóm tắt

Chúng tôi khảo sát hiệu quả của glimepiride, một sulfonylurea (SU) thế hệ thứ ba, trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 người Nhật có mức đường huyết được kiểm soát không thỏa đáng với một SU qui ước, gliclazide hoặc glibenclamide. Tổng cộng có 172 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 người Nhật (HbA1C ³ 7,0%), đang điều trị duy trì với một SU qui ước, được phân ngẫu nhiên vào nhóm SU thế hệ 3 (điều trị SU được đổi sang glimepiride) hoặc nhóm SU thế hệ 2 (không thay đổi thuốc điều trị). SU qui ước được chuyển sang những liều glimepiride được chỉ định (gliclazide 40 mg = glimepiride 1 mg, glibenclamide 2,5 mg = glimepiride 2 mg). Sau 6 tháng, sự kiểm soát đường huyết (HbA1C và glucose huyết tương lúc đói) không thay đổi có ý nghĩa ở nhóm SU thế hệ 2 hoặc nhóm SU thế hệ 3. Mô hình đánh giá hằng định nội môi của kháng insulin (HOMA-IR) ở nhóm SU thế hệ 3 giảm hơn 10% (p = 0,015), trong khi không thấy sự thay đổi nào ở nhóm SU thế hệ 2. Nồng độ triglycerid giảm khoảng 10% ở nhóm SU thế hệ 3, một sự thay đổi không có ý nghĩa (p = 0,080). Các bệnh nhân chỉ điều trị duy nhất bằng SU, hoặc điều trị bằng SU trong một thời gian ngắn (dưới 5 năm), và đồng thời có béo phì (BMI ³ 25) hoặc có HOMA-IR cao (HOMA-IR ³ 3), cho thấy tình trạng kháng insulin giảm có ý nghĩa. Theo phân tích hồi qui lôgistic, BMI cao (³ 25) là biến số duy nhất dự báo rằng glimepiride sẽ cải thiện HbA1C một cách hữu hiệu hơn điều trị SU qui ước. Kết luận, đổi từ thuốc SU qui ước sang dùng glimepiride làm giảm sự đề kháng insulin mà không cải thiện mức kiểm soát đường huyết. Một kết quả đáng lưu ý của nghiên cứu này là glimepiride tỏ ra có lợi ích ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 người Nhật bị béo phì hơn là bệnh nhân không béo phì.

Diabetes Research and Clinical Practice 68 (2005) 250-257

Từ khóa : Bệnh nhân đái tháo đường týp 2; Glimepiride; Béo phì

1. Mở đầu

Glimepiride, một sulfonylurea (SU), gần đây đã trở nên khả dụng đối với bệnh nhân đái tháo đường týp 2 người Nhật. Loại SU mới này chủ yếu kích thích sự chế tiết insulin và còn cho thấy là có thêm các tác dụng ngoài tụy trên các mô hình động vật [1,2], Đó là lý do tại sao glimepiride được xem là SU thế hệ thứ ba. Những nghiên cứu lâm sàng gần đây cũng cho thấy glimepiride làm tăng sự nhạy cảm với insulin, mặc dù nó kích thích chế tiết insulin ít hơn so với các SU qui ước [3-6]. Do đó, glimepiride được kỳ vọng sẽ bảo toàn chức năng tế bào b. Vì sự bảo toàn khả năng chế tiết insulin nội sinh là một vấn đề quan trọng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2, nên glimepiride xem ra có đặc tính rất thuận lợi và được nhiều người cho là điều trị đầu tiên được chọn ở bệnh nhân cần điều trị với SU.

Cơ chế sinh lý bệnh học gây ra sự chuyển hóa glucose mất cân bằng ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 người Nhật là sự suy giảm chế tiết insulin do chức năng bất thường của tế bào b tuyến tụy  và sự đề kháng insulin, chủ yếu qua trung gian béo phì. Một số bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có sự chế tiết insulin bù trừ diễn ra song song với sự gia tăng nhu cầu insulin, trở nên béo phì, trong khi những bệnh nhân khác bị cạn kiệt khả năng chế tiết insulin trước khi trở nên béo phì. Do tính chất di truyền, bệnh nhân đái tháo đường týp 2 người Nhật có khả năng chế tiết insulin thấp, làm hạn chế khả năng bù đắp cho tình trạng kháng insulin [7]. Do đó, trong số bệnh nhân đái tháo đường týp 2 người Nhật có nhiều đối tượng không béo phì. Đặc điểm này rất khác với hình ảnh lâm sàng của bệnh nhân đái tháo đường ở Bắc Âu và Bắc Mỹ với béo phì nặng, mà sinh lý bệnh học của họ là sự suy giảm của tính nhạy cảm insulin [8]. Vì vậy, đã có sự quan tâm đáng kể tập trung vào tính hiệu quả của một thuốc mới, glimepiride, vốn là thuốc vừa có tác dụng chế tiết insulin nhẹ vừa cải thiện tình trạng kháng insulin, và vì thế là thuốc duy nhất thích hợp cho quần thể bệnh nhân đái tháo đường týp 2 người Nhật.

Vì glimepiride chỉ mới có mặt gần đây ở Nhật Bản, nên vẫn chưa rõ hiệu quả của nó trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 người Nhật. Trong nghiên cứu này, chúng tôi khảo sát hiệu quả của  glimepiride, so sánh với hiệu quả của các SU qui ước, trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 người Nhật. Khi đổi từ SU qui ước sang glimepiride, sự đề kháng insulin giảm có ý nghĩa sau 6 tháng nhưng không có sự cải thiện trong việc kiểm soát đường huyết. Ngoài ra, sự cải thiện HbA1C ở các đối tượng béo phì lớn hơn so với sự cải thiện ở đối tượng không béo phì. Kết quả của nghiên cứu này cung cấp bằng chứng vững vàng cho thấy các tác dộng cộng thêm ngoài tụy của glimepiride tỏ ra đặc biệt hữu hiệu ở bệnh nhân đái tháo đường béo phì, làm tăng khả năng chọn lọc SU tối ưu cho bệnh nhân đái tháo đường týp béo phì và không béo phì.

2. Vật liệu và phương pháp

2.1. Đối tượng và thiết kế nghiên cứu

Tổng cộng có 172 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 (Nam/Nữ = 80/92), chưa được kiểm soát đường huyết thỏa đáng (HbA1C ³ 7,0%) với một thuốc SU qui ước (gliclazide hoặc glibenclamide), được thu nhận vào một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm. Tất cả đều đã dùng một trong hai SU này trong ít nhất 6 tháng. Bệnh nhân suy chức năng gan hoặc thận được loại ra. Tất cả các đối tượng được phân lô ngẫu nhiên vào nhóm SU thế hệ 3, tức là đổi từ điều trị SU đang dùng thành glimepiride, hoặc vào nhóm SU thế hệ 2, tức là không thay đổi điều trị đang dùng. Đặc điểm lâm sàng lúc ban đầu của các đối tượng được trình bày ở Bảng 1. Hai nhóm này tương tự nhau về tuổi, giới, BMI, nồng độ HbA1C, glucose huyết tương lúc đói (FPG), insulin lúc đói (IRI), HOMA-IR, HOMA-b, cholesterol toàn phần, HDL-cholesterol và triglycerid (TG). Những loại thuốc uống chống đái tháo đường khác ngoài SU, như thuốc ức chế a-glucosidase (a-GI, voglibose hoặc acarbose), biguanid (BG, metformin hoặc buformin) và các dẫn chất thiazolidinedione (TZD, pioglitazone) được phép dùng nếu đã dùng ổn định trong ít nhất là 6 tháng. Việc dùng thuốc ở nhóm SU thế hệ 3 được chuyển từ một SU qui ước sang glimepiride khi bước vào nghiên cứu. Glimepiride dạng uống được bắt đầu dùng với liều chỉ định (gliclazide 40 mg = glimepiride 1 mg, glibenclamide 2,5 mg = glimepiride 2 mg) và được phép chỉnh liều, nếu cần, lên đến 6 mg/ngày cho đến khi nồng độ HbA1C dưới 6,5% hoặc khi đạt đến liều tối đa. Các điều trị với những thuốc chống đái tháo đường dạng uống khác vẫn không thay đổi trong suốt thời gian nghiên cứu. Các chỉ số sau đây được đo trước khi khởi trị, và 3 tháng và 6 tháng sau đó: cân nặng, cholesterol toàn phần, HDL-cholesterol, triglycerid huyết thanh, FPG (nồng độ glucose huyết tương lúc đói), IRI (nồng độ insulin lúc đói) và HbA1C. Ngoài ra, các chỉ số được xem là phản ánh sự đề kháng insulin (HOMA-IR = FPG × IRI/405) và chức năng tế bào b (HOMA-b = 360 × IRI/(FPG-63)) cũng được xác định [9,10]. Ở Nhật, hàm lượng một viên gliclazide là 40 mg và một viên glibenclamide là 2,5 mg. Chúng tôi định nghĩa nhóm liều thấp là khi uống một viên mỗi ngày (gliclazide 40 mg hoặc glibenclamide 2,5 mg) và nhóm liều cao là khi uống nhiều hơn một viên mỗi ngày.

Diabetes-h1

2.2. Phân tích thống kê

Số liệu được trình bày dưới dạng số trung bình ± độ lệch chuẩn (ĐLC). Những khác biệt về đặc trưng lâm sàng trước và sau điều trị SU được đánh giá bằng kiểm định t Student ghép cặp và trị số p<0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê. Để nhận diện các yếu tố tiên đoán của đáp ứng điều trị, chúng tôi tiến hành phân tích hồi qui đa biến bao gồm giới, tuổi, điều trị SU và thời gian điều trị, BMI, liều SU, cholesterol toàn phần, triglycerid và điều trị thuốc chống đái tháo đường là các biến độc lập, còn hiệu quả của điều trị glimepiride (HbA1C giảm >10%) là biến phụ thuộc. Các phân tích thống kê được thực hiện bằng phần mềm Stat View (phiên bản 5.01; SAS Institute, Cary, NC).

3. Kết quả

Đặc điểm lâm sàng trước khi khởi trị glimepiride, và 3 tháng và 6 tháng sau đó, được trình bày trong Bảng 1. Liều lượng trung bình của glimepiride tăng lên (ban đầu là 2,57 mg, chung cuộc là 3,21 mg) trong thời gian nghiên cứu. Không thấy sự thay đổi có ý nghĩa của HbA1C hoặc FPG lúc 3 hoặc 6 tháng sau điều trị glimepiride, chứng tỏ phác đồ này tương đương về mặt trị liệu đối với FPG hoặc HbA1C, khi so sánh với điều trị SU qui ước. Sau 6 tháng điều trị, HOMA-IR giảm rõ rệt hơn 10% (p = 0,015) ở nhóm SU thế hệ 3, trong khi không thấy sự thay đổi có ý nghĩa ở nhóm SU thế hệ 2. IRI lúc đói cũng giảm có ý nghĩa sau 6 tháng điều trị glimepiride. Trái lại, không thấy sự thay đổi về HOMA-b. Nồng độ triglycerid giảm khoảng 10%, một mức giảm không có ý nghĩa thống kê (p = 0,080). Sau 6 tháng điều trị với glimepiride, thực chất không có sự thay đổi nào về nồng độ cholesterol toàn phần, HDL-cholesterol hoặc cân nặng.

Để nhận diện các phân nhóm có sự cải thiện HOMA-IR với glimepiride, chúng tôi đã thực hiện một phân tích phụ đánh giá sự thay đổi của HOMA-IR và HbA1C bằng cách chia các đối tượng ở nhóm SU thế hệ 3 vào các phân nhóm. Bảng 2 và 3 trình bày việc phân chia các phân nhóm và HOMA-IR (Bảng 2) và HbA1C (Bảng 3) của mỗi phân nhóm, trước và sau khi điều trị glimepiride. HOMA-IR giảm có ý nghĩa (từ 4,61 xuống 3,97) ở các đối tượng béo phì, tức là những người có BMI >25. Ở các đối tượng đề kháng insulin nặng (HOMA-IR ³ 3,0), HOMA-IR giảm rõ rệt (từ 4,98 xuống 4,15). Cả hai nhóm này đều cho thấy sự cải thiện HbA1C (Bảng 3). Những kết quả này gợi ý rõ ràng rằng glimepiride cải thiện sự kiểm soát đường huyết bằng cách làm giảm tình trạng kháng insulin; do đó glimepiride có tiềm năng hiệu quả ở bệnh nhân béo phì nhiều hơn so với người không béo phì. Mặt khác, HOMA-IR chỉ được cải thiện chút ít ở bệnh nhân không béo phì (BMI < 25). Đáng lưu ý nhất là không thấy sự cải thiện của HOMA-IR ở phân nhóm có nồng độ insulin thấp lúc đói (IRI lúc đói < 5,0) vốn được xem là bị suy giảm chế tiết insulin nghiêm trọng. HbA1C ở phân nhóm này cũng có xu hướng tăng, có thể qui cho việc glimepiride có ít tác dụng trên sự chế tiết insulin của tế bào b [11]. Trên bệnh nhân đã điều trị với một SU qui ước trong một thời gian ngắn (dưới 5 năm), tình trạng kháng insulin cũng giảm. Ngoài ra, chúng tôi còn phân tích thêm về các thuốc chống tăng đường huyết khác nhau được dùng phối hợp với glimepiride (ví dụ biguanid, thuốc ức chế a-glucosidase). Những bệnh nhân đã điều trị hoàn toàn bằng glimepiride (nhóm SU đơn thuần) cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa của HOMA-IR (p = 0,006), trong khi không thấy sự cải thiện như vậy ở những bệnh nhân đã dùng liệu pháp phối hợp với biguanid. Vì biguanid được khuyên dùng trên lâm sàng cho những nhóm có BMI cao hơn, nhóm SU đơn thuần có xu hướng có BMI thấp hơn so với nhóm dùng liệu pháp phối hợp (BMI của nhóm SU đơn thuần = 24,6, so với 25,0 của nhóm dùng liệu pháp phối hợp). Như vậy, số bệnh nhân có BMI thấp ở nhóm SU đơn thuần nhiều hơn so với nhóm liệu pháp phối hợp. Tuy có sự giảm nhẹ của HOMA-IR ở những người có BMI thấp hơn, nhưng HbA1C của họ có xu hướng xấu hơn (Bảng 2 và 3). Vì ảnh hưởng của bệnh nhân có BMI thấp, nên sự cải thiện của HbA1C ở nhóm SU đơn thuần sẽ không dễ dàng nhận thấy tuy có sự cải thiện rõ rệt của HOMA-IR. Bảng 4 và 5 trình bày các phân nhóm thuộc nhóm SU thế hệ 2 và HOMA-IR (Bảng 4) và HbA1C (Bảng 5) của họ trước và sau giai đoạn nghiên cứu. Không thấy sự thay đổi có ý nghĩa của HOMA-IR hoặc HbA1C ở bất kỳ phân nhóm SU thế hệ 2 nào, gợi ý rõ ràng rằng sự cải thiện có ý nghĩa của tình trạng kháng insulin được nhận thấy ở các đối tượng béo phì là đặc hiệu đối với bệnh nhân béo phì được điều trị glimepiride.

Diabetes-h2

Diabetes-h3

Diabetes-h4

Diabetes-h5

Khi phân tích số liệu cá nhân, chúng tôi nhận thấy một số đối tượng có sự cải thiện kiểm soát đường huyết và một số khác không có sự cải thiện này. Để khảo sát sâu thêm ở các phân nhóm mà glimepiride tỏ ra có hiệu quả, chúng tôi đã tiến hành phân tích hồi qui logistic, như trình bày trong Bảng 6. Theo phân tích này, đáp ứng với glimepiride chịu ảnh hưởng độc lập của BMI cao [OR 1,133 (1,007-1,275); p = 0,0388], biến số duy nhất có ý nghĩa thống kê đối với hiệu quả của điều trị glimepiride.

Diabetes-h6

4. Bàn luận

Các nghiệm pháp truyền insulin kiểm soát đường huyết đã nhận thấy các hợp chất SU qui ước làm gia tăng sự sử dụng glucose do insulin gây ra ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 [12,13]. Ngoài ra, SU còn trực tiếp kích thích sự tổng hợp glycogen và thu nạp glucose ở tế bào mỡ của chuột [14,15]. Tuy có nhiều nghiên cứu tích cực, nhưng các tác dụng ngoài tụy của SU còn mơ hồ trên lâm sàng, vì thật ra sự giảm đề kháng insulin chủ yếu là qua trung gian sự giảm bớt độc tính glucose [16], vốn có thể góp phần vào sự tăng chế tiết insulin do SU gây nên. Đó là lý do tại sao các SU qui ước được xem là thuốc chỉ có tác động kích thích insulin. Trái lại, glimepiride được dự kiến là có tác dụng trị liệu trong việc làm giảm đề kháng insulin trước khi nó có mặt trên thị trường, vì loại thuốc mới này đã được chứng minh là hoạt hóa sự tổng hợp glycogen qua trung gian insulin, ức chế sự tân sinh đường ở gan và làm tăng thu nạp glucose [1,2,17]. Nhiều nghiên cứu lâm sàng cũng đã được thực hiện để làm sáng tỏ các tác dụng ngoài tụy của glimepiride [3-6]. Tuy nhiên, trong những nghiên cứu ấy, việc sử dụng glimepiride đã cải thiện sự kiểm soát đường huyết và độc tính glucose. Nói đúng ra, những nghiên cứu ấy không chứng minh được các tác dụng ngoài tụy của glimepiride, vì không thể xác định liệu giảm đề kháng insulin là do sự cải thiện độc tính glucose hay là do tác dụng dược lý của glimepiride, trong trường hợp sự kiểm soát đường huyết được cải thiện.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã khảo sát 120 bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mà sự kiểm soát đường huyết cơ bản không thay đổi sau 6 tháng điều trị glimepiride. Kết quả về độ nhạy insulin được rút ra từ các số đo HOMA đã khẳng định rằng loại thuốc mới này cải thiện tình trạng kháng insulin trên lâm sàng. Mặc dù chưa rõ lý do của việc phải mất thời gian khá lâu mới cải thiện HOMA-IR một cách có ý nghĩa, chúng tôi cho rằng, bên cạnh tác động kích thích insulin, các tác dụng ngoại tụy xuất hiện sau khi sự điều hòa các phân tử khác nhau bị xáo trộn. Chẳng hạn, adiponectin, một trong những adipocytokin có chức năng sinh lý là làm giảm đề kháng insulin [18], gần đây được báo cáo là tăng lên sau 3 tháng điều trị glimepiride [19]. Vì vậy, có thể giải thích sự cải thiện tình trạng kháng insulin với điều trị glimepiride bằng sự tăng chế tiết adiponectin từ mô mỡ. Gần đây, nguyên tố đáp ứng PPARg (PPRE) được chứng minh là nằm ở đầu nguồn gen tổng hợp adiponectin. Do vậy, sự biểu lộ adiponectin sẽ được điều hòa bởi hoạt tính giải mã PPARg [20]. Những kết quả này làm dấy lên khả năng là glimepiride tăng cường hoạt tính PPARg. Cần có thêm các thí nghiệm in vitro để làm sáng tỏ vấn đề này.

Qua phân tích hồi qui logistic, BMI cao (³ 25) là biến số độc lập duy nhất kết hợp với giảm HbA1C (giảm hơn 10%). Kết quả của chúng tôi phù hợp với ý tưởng cho rằng adiponectin có vai trò quan trọng trong các tác dụng ngoài tụy của glimepiride, vì adiponectin được chứng minh là có tương quan nghịch với BMI [21]. Rất có thể bệnh nhân đái tháo đường béo phì, mà nồng độ adiponectin vốn thấp, sẽ được cải thiện HbA1C và HOMA-IR thông qua sự gia tăng adiponectin, vốn là hệ quả của điều trị glimepiride. Có thể khẳng định giả thiết này bằng một phân tích chi tiết hơn, với việc đo nồng độ adiponectin. Một cách giải thích khác cho sự cải thiện kháng insulin có thể liên quan đến giảm triglycerid huyết tương. Tuy những thay đổi của triglycerid trước và sau điều trị glimepiride là không có ý nghĩa, nhưng xu hướng giảm nồng độ triglycerid có thể phần nào giải thích cho sự giảm bớt độc tích lipid, vốn có thể góp phần vào tình trạng kháng insulin ở các mô ngoại biên [22].

Những bệnh nhân chỉ điều trị hạ đường huyết đơn thuần bằng glimepiride có mức giảm HOMA-IR và HbA1C nhiều hơn so với bệnh nhân dùng liệu pháp phối hợp, phù hợp một báo cáo trước đây [5]. Thật ra, khi đổi từ một SU qui ước sang dùng glimepiride, các đối tượng đang dùng liệu pháp phối hợp với biguanid cho thấy không giảm tình trạng kháng insulin. Những kết quả này có thể qui cho việc glimepiride và biguanid có chung một cách tác động để giảm đề kháng insulin. Vì có cách tác động chung này, chúng ta có thể gợi ra hai khả năng. Thứ nhất, glimepiride được báo cáo có một tác động ngoài tụy là  kích thich sự thu nạp glucose ở cơ [23]. Tác động này độc lập với insulin. Mặt khác, sự hoạt hóa AMPK, vốn là đích tác động của biguanid, cũng được biết là có một tác dụng kích thích độc lập với insulin trên sự thu nạp glucose [24]. Hai tác động làm gia tăng sự nhạy cảm insulin này có thể có chung một con đường tín hiệu ở các mô ngoại biên. Thứ hai, một trong những tác động chuyển hóa đã được báo cáo của adiponectin là kích thích trực tiếp hoạt tính AMPK [25]. Như vậy, có nhiều khả năng là các tác động của glimepiride và biguanid có chung một tín hiệu hoạt hóa AMPK.

Tóm lại, dùng glimepiride thay cho SU qui ước trong 6 tháng đã giảm được sự đề kháng insulin, và glimepiride có hiệu quả ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 người Nhật bị béo phì hơn là ở người không béo phì. Những kết quả này chỉ ra rằng glimepiridelà sự lựa chọn đầu tiên trong các thuốc SU để điều trị cho bệnh nhân đái tháo đường týp 2 béo phì.

Tài liệu tham khảo

[1]   G. Muller, S. Wied, The sulfonylurea drug, glimepiride, stimulates glucose transport, glucose transporter translocation and dephosphorylation in insulin-resistant rat adipocytes in vitro, Diabetes 42 (1993) 1852-1867.

[2]   J. Sato, I. Ohsawa, Y. Oshida, N. Sakamoto, Effects of glimepiride on in vivo insulin action in normal and diabetic rats, Diabet. Res. Clin. Pract. 22 (1993) 3-9.

[3]   R. Rosskamp, K.Wernicke-Panten, E. Draeger, Clinical profile of the novel sulfonylurea glimepiride, Diabet. Res.  Clin. Pract. 31 (1996) S33-S42.

[4]   K.E. Draeger, K. Wernicke-Panten, H.J. Lomp, E. Schuler, R. Rosskamp, Long-term treatment of type 2 diabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride, Horm. Metab. Res. 28 (1996) 419-425.

[5]   G.H. Scholz, K. Schneider, W. Knirsch, G. Becker, Efficacy and tolerability of glimepiride in daily practice, Clin.  Drug. Invest. 21 (2001) 597-604.

[6]   J. Rosenstock, J. Schneider, E. Samols, D.B. Mushmore, Glimepiride, a new once-daily sulfonylurea, Diabet. Care 19 (1996) 1194-1199.

[7]   K. Kosaka, R. Hagura, T. Kuzuya, Insulin responses in equivocal and definite diabetes, with special reference to  ubjects who had mild glucose tolerance but later developed definite diabetes, Diabetes 26 (1984) 944-952.

[8]   J.M. Olefsky, Pathogenesis of insulin resistance and hyperglycemia in non-insulin dependent diabetes mellitus,  Am. J. Med. 79 (1985) 1-7.

[9]   M. Emoto, Y. Nishizawa, K. Maekawa, Y. Hiura, H. Kanda, T. Shoji, et al. Homeostasis model assessment as a clinical index of insulin resistance in type 2 diabetic patients treated with sulfonylureas, Diabet. Care 22 (1999) 818-822.

[10] A. Katsuki, Y. Sumida, E.C. Gabazza, S. Murashima, M. Furuta, R. Araki-Sasaki, et al. Homeostasis model  essessment is a reliable indicator of insulin resistance during follow-up of patients with type 2 diabetes, Diabet. Care 24 (2001) 362-365.

[11] G. Muller, D. Hartz, J. Punter, R. Okonomopulos, W. Kramer, Differential interaction of glimepiride and  glibenclamide with the b-cell sulfonylurea receptor I. Binding characteristics, Biochim. Biophys. Acta 1191 (1994) 267-277.

[12] M.S. Greenfield, L. Dobeme, M. Rosenthal, B. Schutz, A. Widstrom, G.M. Reaven, Effects of sulfonylurea  treatment on in vivo insulin secretion and action in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus, Diabetes 31 (1982) 307-312.

[13] O.G. Kolterman, R.S. Gray, G. Shapiro, J.A. Scarlet, J. Griffin, J.M. Olefsky, The acute and chronic effects of  sulfonylurea therapy in type II diabetic subjects, Diabetes 33 (1984) 346- 354.

[14] N. Altan, V.M. Altan, L. Mikolay, J. Larnar, C.F.W. Schwartz, Insulin-like and insulin-enhancing effects of the sulphonylurea glyburide on rat adipose glycogen synthethase, Diabetes 34 (1985) 281-286.

[15] R.V. Farese, T. Ishizuka, M.L. Standaert, D.R. Cooper, Sulfonylureas activate glucose transport and protein  kinase C in rat adipocytes, Metabolism 40 (1991) 196-200.

[16] D.C. Simonson, E. Ferrannini, S. Bevilacqua, D. Smith, E. Barrett, R. Carlson, et al. Mechanism of improvement in glucose metabolism after chronic glyburide therapy, Diabetes 33 (1984) 838-845.

[17] A. Haupt, C. Kausch, D. Dahl, O. Bachmann, M. Stumvoll, H.U. Haring, et al. Effect of glimepiride on insulin-stimulated glycogen synthesis in cultured human skeletal muscle cells: a comparison to glibenclamide, Diabet. Care 25 (2002) 2129- 2132.

[18] N. Maeda, I. Shimomura, K. Kishida, H. Nishizawa, M. Matsuda, H. Nagaretani, et al. Diet-induced insulin  resistance in mice lacking adiponectin/ACRP30, Nat. Med. 8 (2002) 731- 737.

[19] T. Tsunekawa, A. Fukatsu, T. Hayashi, N. Nomura, Y. Suzuki, A. Miyazaki, et al. Plasma adiponectin plays an  important role in improving insulin resistance with glimepiride in elderly type 2 diabetic subjects, Diabet. Care 26 (2003) 285-289.

[20] M. Iwaki, M. Matsuda, N. Maeda, T. Funahashi,Y. Matsuzawa, M. Makishima, et al. Induction of adiponectin, a fat-derived antidiabetic and antiatherogenic factor, by nuclear receptors, Diabetes 52 (2003) 1655-1663.

[21] Y. Arita, S. Kihara, N. Ouchi, M. Takahashi, K. Maeda, J. Miyagawa, et al. Paradoxical decrease of an  adiposespecific protein, adiponectin, in obesity, Biochem. Biophys. Res. Commun. 257 (1999) 79-83.

[22] G. Boden, Fatty acids and insulin resistance, Diabet. Care 19 (1996) 394-395.

[23] M. Bahr,M. von Holtey, G. Muller, J. Eckel, Direct stimulation of myocardial glucose transport and GLUT1 and  GLUT4 protein expression by the sulfonylurea glimepiride, Endocrinology 136 (1995) 2547-2553.

[24] E.J. Kurth-Kraczek, M.F. Hirshman, L.J. Goodyear, W.W. Winder, 5’AMP-activated protein kinase activation  causes GLUT4 translocation in skeletal muscle, Diabetes 48 (1999) 1667-1671.

[25] T. Yamauchi, J. Kamon, Y. Minokoshi, Y. Ito, H. Waki, S. Uchida, et al. Adiponectin stimulates glucose utilization  and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase, Nat. Med. 8 (2002) 1288-1295.