Hiệu quả và độ an toàn của Linagliptin trên bệnh nhân mắc Đái Tháo Đường típ 2 lâu năm (> 10 năm): Bằng chứng từ số liệu gộp của các thử nghiệm lâm sàng pha III ngẫu nhiên, mù đôi có đối chứng giả dược – P1

0
283

TÓM TẮT

Mục tiêu: Đái tháo đường típ 2 (ĐTĐ T2) lâu nămliên quan đến sự mất tiến triển tế bào β và có thể là một thách thức trong duy trì kiểm soát đường huyết tốt.

 

Tác giả: Rosemarie Lajara,MD1; Richard Aguilar,MD2; UweHehnke,Dipl-Stat3; Hans-Juergen Woerle,MD3; andMaximilianvonEynatten,MD4

1.Diabetes America,Plano,Texas;

2.Diabetes Nation,Sisters,Oregon;

3.BoehringerIngelheim, Pharma GmbH&CoKG,Ingelheim,Germany;and

4.BoehringerIngelheimPharmaceuticals, Inc, Ridgefield,Connecticut.

Người tổng hợp: ThS.Bs. Tạ Bình Minh (Khoa Nội Tiết – Bệnh viện Chợ Rẫy)

 

Nghiên cứu này nhắm đến tính hiệu quả và an toàn của một thuốc ức chế men dipeptidyl peptidase-4 là linagliptin trênnhóm dân số bệnh nhânmắc ĐTĐ T2 lâu nămvốn chưa được nghiên cứu nhiều.

Phương pháp: Số liệu từ 202 bệnh nhân mắc ĐTĐ T2 trên 10 năm từ 2 nghiên cứu pha III ngẫu nhiên, có đối chứng giả dượcđược gộp lại. Người tham gia được kê thêm linagliptin 5 mg ngày một lần (n = 122) hoặc giả dược (n = 80) trong 24 tuần vào chế độ điều trị hạ đường huyết đang dùng.

Kết quả: ĐTĐ T2 lâu năm có độ tuổi lớn hơn (trung bình là 69.1 tuổi [độ lệch chuẩn10 năm]) và có tỷ lệ biến chứng liên quan đến ĐTĐ cao hơn (78% có bệnh thận do ĐTĐ và 83% có biến chứng mạch máu lớn). Lượng hemoglobin glycat hóa (HbA1c) trung bình và lượng đường huyết tương khi đói trung bình lúc vào nghiên cứu lần lượt là 8.22% (1.08%) và 161.8 (49.2) mg/dL. Linagliptin làm cải thiện đáng kể kiểm soát đường huyết sau 24 tuần, với thay đổi trung bình đã hiệu chỉnh theo giả dược của HbA1c so với lúc bắt đầu nghiên cứu là – 0.66% (độ tin cậy 95% (95% CI), – 0.95 đến -0.38; P< 0.0001). Thay đổi này đi kèm với giảm đáng kể đường huyết tương đói, với thay đổi đã hiệu chỉnh theo giả dược so với lúc bắt đầu nghiên cứu là – 15.5 mg/dL (95% CI, -29.6 đến – -1.3; P = 0.0323) vào tuần 24. Nhìn chung, linagliptin được dung nạp tốt, với tác dụng phụ liên quan đến thuốc lần lượt là 21.3% và 16.3% ở nhóm dùng linagliptin và giả dược. Hạ đường huyết theo báo cáo của nghiên cứu viên xảy ra nhiều hơn ở nhóm linagliptin (25.4%) so với giả dược (12.5%). Tuy nhiên, không có biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng được báo cáo trong nhóm dùng linagliptin. Hơn nữa, ở những bệnh nhân không dùng kèm sulfonylurea, xuất độ hạ đường huyết ở nhóm linagliptin (12.5%) tương tự như giả dược (12.2%). Cân nặng trung bình của bệnh nhân không đổi ở cả hai nhóm.

Kết luận: Phân tích gộp này cho thấy linagliptin được dung nạp tốt và cải thiện đáng kể tình trạng tăng đường huyết trong nhóm dân số bệnh nhân mắc ĐTĐ T2 lâu năm (> 10 năm) vốn có nhiều thách thức trên lâm sàng. Mặc dù ĐTĐ T2 thường liên quan đến suy giảm chức năng tế bào β, mức độ giảm đường huyết này cũng tương tự như kết quả của các thử nghiệm linagliptin với phần lớn bệnh nhân ĐTĐ ở giai đoạn sớm. Do đó, quan sát này đã củng cố giả thiết rằng việc điều hòa phóng thích glucagon của tế bào α tụy có thể đặc biệt phù hợp với sự cải thiện đường huyết ở bệnh nhân mắc ĐTĐ T2 lâu năm.

GIỚI THIỆU

Sự gia tăng nhanh chóng độ lưu hành của đái tháo đường típ 2 (ĐTĐ T2), cùng với tăng tuổi thọ đã làm tăng số lượng bệnh nhân có tiền sử mắc bệnh này lâu năm. Những bằng chứng mới nhất cũng cho thấy > 25% người trưởng thành ≥ 65 tuổi ở Hoa Kỳ được chẩn đoán ĐTĐ. Hơn nữa, trái ngược với các thay đổi nhân khẩu học trong dân số chung, tuổi khởi phát ĐTĐ T2 giảm xuống, và bệnh này ngày càng phổ biến trong nhóm trưởng thành trẻ thậm chí cùng với sự gia tăng số lượng ở nhóm vị thành niên và trẻ em. Theo thời gian, những chuyển động này sẽ làm tăng số lượng bệnh nhân trung niên có tiền sử mắc ĐTĐ T2 lâu năm.

Công tác điều trị bệnh nhân mắc ĐTĐ T2 lâu năm đang là thách thức do sự gia tăng về độ lưu hành biến chứng mạch máu nhỏ, mạch máu lớn và các bệnh đi kèm. Do đó nhóm bệnh nhân này thường phải dùng nhiều thuốc nhằm kiểm soát tăng đường huyết, biến chứng liên quan đến ĐTĐ và nhiều bệnh lý đi kèm. Phức tạp hơn, ĐTĐ T2 diễn tiến lâu sẽ đi kèm với giảm đáng kể chức năng tế bào β. Việc mất tiến triển khối lượng và chức năng của tế bào β làm giảm tác dụng hạ đường huyết của các thuốc kích thích tiết insulin (đặc biệt là sulfonylurea), và nó cũng giải thích tại sao đa số bệnh nhân cuối cùng cũng phải dùng đơn trị liệu (insulin) hoặc thất bại với điều trị phối hợp các thuốc viên hạ đường huyết.

Thuốc ức chế men dipeptidyl peptidase – 4 (DPP-4) là một nhóm thuốc hạ đường huyết làm tăng cường hoạt động của chất glucagon-like peptide 1 (GLP-1) bằng cách ngăn chặn chất này bị thoái giáng bởi men. GLP-1 kích thích sự tiết insulin của tế bào β tụy phụ thuộc vào glucose. Thêm nữa, thuốc ức chế sự tiết glucagon của tế bào α, tăng cảm giác no và giảm ăn. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cũng chứng minh tác dụng tăng sinh và chống chết theo chương trình của GLP-1 làm tăng khối lượng tế bào β. Tác dụng hướng insulin của thuốc ức chế DPP-4 thông qua GLP-1 được cho là yếu tố góp phần chính vào hiệu quả hạ đường huyết; tuy nhiên, thuốc ức chế DPP-4 cũng được cho thấy làm giảm tiết glucagon sau ăn và các kết quả từ một nghiên cứu kéo dài 2 năm tập trung vào tác dụng của ức chế DPP-4 trên sự tiết glucagon sau ăn cho thấy là có sự ức chế tiết glucagon.

Các thuốc ức chế men DPP-4 nhìn chung được dung nạp tốt, và, khác với những thuốc tăng tiết insulin khác, cơ chế hoạt động phụ thuộc vào glucose của thuốc làm nguy cơ hạ đường huyết rất thấp. Các thuốc ức chế DPP-4 đã được phép lưu hành có thể dùng cho nhiều đối tượng bệnh nhân ĐTĐ T2, bao gồm cả bệnh nhân ở giai đoạn suy thận nặng. Việc điều chỉnh liều là cần thiết ở tất cả các thuốc thuộc nhóm này trừ linagliptin. Do đó, linagliptin đặc biệt có lợi cho các nhà lâm sàng điều trị bệnh nhân mắc ĐTĐ T2 lâu năm với đặc điểm là nhóm đối tượng có tuổi già hơn và/hoặc có tăng độ lưu hành của biến chứng mạch máu nhỏ vốn được biết liên quan đến giảm chức năng thận. Tuy nhiên, bằng chứng lâm sàng của nhóm ức chế DPP-4 trong nhóm dân số này còn ít. Do đó chúng tôi thực hiện phân tích hồi cứu này nhằm khảo sát độ an toàn và tính hiệu quả của linagliptin ở bệnh nhân có tiền sử mắc ĐTĐ T2 lâu năm với định nghĩa là > 10 năm.

BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP

Dân số bệnh nhân

Phân tích hồi cứu này gộp số liệu từ 2 nghiên cứu pha III ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược kéo dài 24 tuần của linagliptin. Trong chương trình then chốt phát triển lâm sàng của linagliptin, thời gian bị ĐTĐ T2 được xác định bán định lượng bằng cách sử dụng phân loại định sẵn như sau: tới 1 năm, từ 1 đến 5 năm, và trên 5 năm. Có hai thử nghiệm pha IIIb thêm vào phân loại > 10 năm, và phân tích gộp số liệu ở đây chỉ bao gồm những bệnh nhân tham gia nghiên cứu có tiêu chí thời gian mắc ĐTĐ T2 > 10 năm.

Protocol của từng nghiên cứu đã được thông qua bởi các hội đồng y đức độc lập của địa phương hoặc ủy ban xem xét của viện nghiên cứu. Tất cả thử nghiệm được tiến hành theo tuyên bố Helsinki và theo hướng dẫn quốc tế về thực hành lâm sàng tốt (GCP).

Kết cục của nghiên cứu

Kết cục chính của nghiên cứu gốc là sự thay đổi HbA1c ở giai đoạn bắt đầu ở tuần 24. Kết cục phụ bao gồm thay đổi của HbA1c từ lúc bắt đầu và theo các thời gian tái khám cũng như thay đổi của đường huyết tương đói ở tuần 24. Những kết cục khác bao gồm thay đổi cân nặng và sử dụng thuốc cứu nguy. Thuốc cứu nguy cho trường hợp tăng đường huyết (xác định rõ đường huyết đói > 240 mg/dL ở tuần 1-12, > 200 mg/dL ở tuần 13-24, hoặc thử ngẫu nhiên > 400 mg/dL; đo ≥ 2 lần ở các ngày khác nhau, một được thực hiện vào buổi sáng đói) được phép sử dụng trong suốt quá trình điều trị ở giai đoạn ngẫu nhiên. Liều các thuốc điều trị đái tháo đường ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu được giữ ổn định trong suốt giai đoạn tầm soát, chạy thử và 12 tuần đầu của giai đoạn ngẫu nhiên, sau đó được phép điều chỉnh. Bất kỳ điều chỉnh nào về điều trị nền này và/hoặc thêm thuốc điều trị đái tháo đường mới đều được coi là điều trị cứu nguy. Thuốc điều trị đái tháo đường mới cho thêm từ tuần 13 cho đến 24 mới được xem là điều trị cứu nguy. Việc lựa chọn điều trị cứu nguy này theo quyền nghiên cứu viên nhưng không được dùng các thuốc ức chế men DPP-4 khác cũng như thuốc đồng vận GLP-1.

Độ an toàn được đánh giá theo xuất độ và mức độ biến cố bất lợi (AE, adverse event), AE liên quan đến thuốc, AE nghiêm trọng và phải ngưng thuốc do AE. Cơn hạ đường huyết được xem là AE và được phân loại như ở trên. Tất cả biến cố tim mạch được quyết định bởi một hội đồng chuyên gia độc lập.

Phân tích thống kê

Các phân tích về tính hiệu quả được thực hiện trên số liệu của từng bệnh nhân bằng các sử dụng một bộ phân tích đầy đủ chứa tất cả bệnh nhân được ngẫu nhiên hóa có báo cáo thời gian mắc ĐTĐ T2 trên 10 năm, điều trị ≥ 1 liều thuốc nghiên cứu, có các xét nghiệm lúc bắt đầu nghiên cứu và đo HbA1c ≥ 1 lần trong quá trình điều trị. Các thay đổi trung bình HbA1c và đường huyết tương đói từ lúc bắt đầu nghiên cứu đến tuần 24 được so sánh giữa nhóm dùng linagliptin và giả dược trong dân số gộp bằng mô hình ANCOVA trong đó xem xét yếu tố điều trị, nồng độ HbA1c ban đầu, có sử dụng insulin trước đó, nghiên cứu, và mối tương tác giữa điều trị theo nghiên cứu; mô hình cho đường huyết tương đói cũng bao gồm luôn dãy trị số liên tục của đường huyết tương ban đầu. Số liệu nào bị mất sẽ được “nhập” dựa trên phương thức lấy lần quan sát cuối cùng. Các phân tích về độ an toàn được thực hiện theo bộ điều trị, bao gồm tất cả bệnh nhân đã được ngẫu nhiên hóa vào điều trị có dùng ≥ 1 liều thuốc nghiên cứu.

KẾT QUẢ

Bệnh nhân và các đặc điểm lúc bắt đầu nghiên cứu

Tổng cộng 202 bệnh nhân có báo cáo mắc ĐTĐ T2 > 10 năm được dùng linagliptin 5 mg ngày một lần (n = 122) hoặc giả dược (n = 80) (Hình 1). Bộ phân tích đầy đủ bao gồm 117 bệnh nhân dùng linagliptin và 75 bệnh nhân giả dược. Thời gian trung vị dùng linagliptin và giả dược là 169 ngày; thời gian tối đa của linagliptin là 177 và giả dược là 180 ngày. Trong 202 bệnh nhân ở bộ được điều trị, 68 (33.7%) là người Mỹ, 36 (17.8%) ở Canada, 37 (18.3%) ở Úc và 61 (30.2%) ở Châu Âu.

Hình 1

Các đặc điểm lúc bắt đầu nghiên cứu được trình bày trong Bảng I và II. Như đã dự đoán đối với bệnh nhân mắc ĐTĐ T2 lâu năm, nhóm dân số này chủ yếu là người lớn tuổi với tuổi trung bình (độ lệch chuẩn, SD) là 69.1 (10) (70.8 [9.6] tuổi ở nhóm linagliptin và 66.6 [10.2] tuổi ở nhóm giả dược). Chỉ số khối cơ thể trung bình là 30.0 (4.9) kg/m2. Mặc dù nhiều bệnh nhân sử dụng phác đồ phối hợp thuốc viên hạ đường huyết và/hoặc insulin ở thời điểm tuyển bệnh (32% phối hợp thuốc viên; 4% insulin đơn thuần; 17% phối hợp thuốc viên và insulin) HbA1c lúc vào nghiên cứu trung bình là 8.22% (1.08%), và đường huyết tương đói trung bình là 161.8 (49.2) mg/dL. Kết quả này cho thấy việc kiểm soát tăng đường huyết nhìn chung chưa song hành với mục tiêu điều trị theo khuyến cáo hiện tại và có thể do diễn tiến tự nhiên của ĐTĐ T2. Các biến chứng của ĐTĐ cũng thường gặp trong nhóm dân số này với xấp xỉ ¾ bệnh nhân có bệnh thận do ĐTĐ. Hơn nữa, bệnh lý tim mạch cũng rất hay gặp với độ lưu hành bệnh lý mạch máu lớn nhìn chung là cao (83%). Dựa trên các đặc điểm lâm sàng này, nhiều bệnh nhân phải dùng nhiều thuốc trước đó, với 94% được kê > 1 loại điều trị đồng thời tại thời điểm sàng lọc.

Bảng 1 và 2. Đặc điểm bệnh nhân.

Hiệu quả

Thay đổi trung bình (SE) đã hiệu chỉnh của HbA1c từ lúc bắt đầu nghiên cứu đến tuần 24 ở nhóm linagliptin (-0.62% [0.12%]) lớn hơn so với giả dược (0.04% [0.12%]). Thay đổi trung bình hiệu chỉnh theo giả dược của HbA1c là -0.66% (95% CI, – 0.95 đến  – 0.38; P< 0.0001). Các thay đổi trung bình đã hiệu chỉnh này được trình bày trong Hình 2. Bệnh nhân có HbA1c lúc đầu ≥ 7.5% dùng linagliptin có thể đạt HbA1c < 7.5% nhiều hơn có ý nghĩa (tỷ số chênh OR, 2.588 [95% CI, 1.148 – 5.833]; p =  0.0218). Tỷ lệ bệnh nhân đạt HbA1c < 7.5% theo từng phân nhóm HbA1c ban đầu được trình bày trong Hình 3. Thay đổi trung bình hiệu chỉnh của đường huyết tương đói từ lúc bắt đầu đến tuần 24 lần lượt là -10.4 (5.7) mg/dL ở nhóm linagliptin và 5.1 (6.1) ở nhóm giả dược. Thay đổi trung bình của đường huyết tương hiệu chỉnh theo giả dược là -15.5 mg/dL (95% CI, – 29.6 đến – 1.3; p = 0.0323).

Độ an toàn

Nhìn chung, linagliptin dung nạp tốt, với tỷ lệ báo cáo AE liên quan đến thuốc của linagliptin và giả dược lần lượt là 21,3% và 16.3% (Bảng III). Tần suất ngưng thuốc thử nghiệm sớm thấp hơn ở nhóm linagliptin so với giả dược (13.1% vs 20.0%). Mặc dù tăng đường huyết mạn tính là một thách thức cho bệnh nhân mắc ĐTĐ lâu năm, không có bệnh nhân nào ngưng linagliptin do tăng nồng độ đường huyết kéo dài. Thêm nữa, ít bệnh nhân trong nhóm dùng linagliptin (5.1%) phải dùng thuốc cứu nguy hơn so với nhóm giả dược (21.3%). Những lý do thường gặp nhất của ngưng thuốc nghiên cứu là xuất hiện một AE (4.1% ở nhóm linagliptin và 3.8% ở nhóm giả dược) và do bệnh nhân không tuân thủ điều trị (4.9% ở nhóm linagliptin và 5.0% ở nhóm giả dược) (Hình 1). Một bệnh nhân dùng linagliptin bị một biến cố tim mạch đã được kiểm chứng (đột quị do nhồi máu không gây tử vong, được xác định không liên quan đến thuốc nghiên cứu).

Tỷ xuất mới mắc của hạ đường huyết theo báo cáo của nghiên cứu viên cao hơn ở nhóm bệnh nhân dùng linagliptin (25.4%) so với giả dược (12.5%). Tuy nhiên, không có hạ đường huyết nghiêm trọng nào được báo cáo với linagliptin. Điều đáng chú ý là trong phân nhóm không sử dụng bất kỳ loại thuốc sulfonylurea nào ngay từ đầu (n = 105), tỷ xuất mới mắc của hạ đường huyết tương tự nhau ở nhóm linagliptin và giả dược (lần lượt là 12.5% và 12.2%) (Bảng IV).

Lúc bắt đầu nghiên cứu, cân nặng trung bình (SE) của bệnh nhân là 84.6 (1.6) kg ở nhóm linagliptin và 89.5 (2.3) kg ở nhóm giả dược. Tại tuần 24, không có khác biệt có ý nghĩa lâm sàng trong thay đổi về cân nặng trung bình đã hiệu chỉnh của các bệnh nhân có số liệu (thay đổi cân nặng trung bình hiệu chỉnh là -0.1 [0.4]kg với linagliptin và -1.1 [0.5] kg với giả dược).

Phần 2 đang cập nhật….