Hiệu quả dài hạn của viên phối hợp Perindopril/Indapamide/Amlodipine trên phì đại thất trái ở bệnh nhân tăng huyết áp ngoại trú

0
282

Người dịch: ThS. BS. NGUYỄN TRUNG HẬU

Viện Tim mạch Việt Nam

 

TÓM TẮT

Tổng quan: Hầu hết các thuốc hạ huyết áp được dùng ở dạng đơn trị hoặc dạng phối hợp nhiều thuốc làm giảm chỉ số khối cơ thất trái. Tuy nhiên, chưa có nhiều hiểu biết về hiệu quả trên chỉ số khối cơ thất trái của liệu pháp phối hợp 3 thuốc cố định (PH3CĐ), thành phần trong 1 viên chứa 1 thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC), 1 lợi tiểu và một thuốc chẹn kênh calci (CCB).

Phương pháp: Trong nghiên cứu tiến cứu nhãn mở này, 92 bệnh nhân tăng huyết áp được điều trị ngẫu nhiên bằng liệu pháp PH3CĐ của perindopril/indapamide/amlodipine với liều khác nhau hoặc liệu pháp phối hợp 3 thuốc rời (PH3R) gồm ƯCMC/lợi tiểu/CCB. Huyết áp (HA) tại phòng khám, HA theo dõi 24 giờ và siêu âm tim được tiến hành tại thời điểm ban đầu và theo dõi sau 14 tháng. Sự biến thiên huyết áp (BTHA) trong 24 giờ được tính bằng trung bình huyết áp tâm thu ban ngày ± độ lệch chuẩn. Những thay đổi giữa HA phòng khám, HA theo dõi 24 giờ và chỉ số khối cơ thất trái được đánh giá bằng ANOVA với những lần đánh giá lặp lại.

Kết quả: Hiệu quả hạ HA có ý nghĩa được ghi nhận ở cả 2 liệu pháp điều trị. Tại thời điểm theo dõi, sự biến thiên huyết áp giảm ở cả 2 liệu pháp so với ban đầu, (lần lượt là 14,0 ± 1,5 vs 17,0 ± 1,8 và 16,2 ± 2,1 vs 17,6 ± 2,3), nhưng thấp hơn ở nhóm PH3CĐ so với nhóm PH3R (14,0 ± 1,5 vs 16,2 ± 2,1, P < 0,05). chỉ số khối cơ thất trái thấp hơn ở cả 2 nhóm điều trị, nhưng thay đổi lớn hơn ở nhóm PH3CĐ so với PH3R (-8,3 ± 4,9% vs -2,0 ± 2,1%, P < 0,0001). Sự đảo ngược phì đại thất trái lớn hơn ở nhóm PH3CĐ so với nhóm PH3R (43,5% vs 30,4%, P < 0,05).

Kết luận: Độc lập với giá trị huyết áp đạt được, liệu pháp hạ huyết áp PH3CĐ hiệu quả hơn liệu pháp PH3R trong việc giảm chỉ số khối cơ thất trái và đảo ngược phì đại thất trái, có thể liên quan đến đặc tính nội tại của thuốc và phương thức của sự thay đổi huyết áp.

Từ khoá: Viên phối hợp, tăng huyết áp, phì đại thất trái, sự đảo ngược

  1. Lời mở đầu

Ở bệnh nhân tăng huyết áp, phì đại thất trái là một quá trình bù trừ để đáp ứng với sự căng thành tâm thất kéo dài [1]. Tuy nhiên, phì đại thất trái là bước đầu tiên trong quá trình diễn tiến bệnh lý lâm sàng, được ghi nhận ở cả các nghiên cứu dịch tễ và lâm sàng, gồm cả các bệnh nhân cao tuổi. Có mối liên quan chặt chẽ giữa phì đại thất trái ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu với nguy cơ mắc bệnh và tử vong do nguyên nhân tim mạch trong các báo cáo [2].

Theo tiêu chuẩn điện tâm đồ, tỉ lệ phì đại thất trái khá thấp ở trong dân số chung, tăng lên đến 7 – 40% ở dân số tim mạch [2].

Ngoài ra, đánh giá trên siêu âm tim cho thấy tỉ lệ phì đại thất trái có thể lên tới hơn 50% ở những bệnh nhân trên 65 tuổi [3]. Tương quan giữa chỉ số khối cơ thất trái trên siêu âm tim và HA phòng khám thường ít chặt chẽ, trong khi huyết áp theo dõi 24 giờ (ABPM) chỉ ra mối tương quan chặt chẽ hơn giữa chỉ số khối cơ thất trái với giá trị HA trung bình ban ngày [4].

Các nghiên cứu quan sát và tiến cứu kiểm tra lợi ích lâm sàng tiềm năng của việc giảm chỉ số khối cơ thất trái đã chứng minh rằng sự thay đổi của chỉ số khối cơ thất trái trong quá trình điều trị có thể đóng vai trò quan trọng cho tiên lượng ở những bệnh nhân tăng huyết áp [5].

Theo đó, những bệnh nhân (BN) mà phì đại thất trái không thể đảo ngược hoặc phì đại thất trái tiến triển trong quá trình theo dõi có khả năng bị các biến cố bệnh tật cao hơn những BN có phì đại thất trái đảo ngược hoặc không tiến triển [6,7].

Điều này khẳng định sự thay đổi chỉ số khối cơ thất trái trong điều trị hạ huyết áp là yếu tố quan trọng nhất liên quan tới sự xuất hiện của các biến cố tử vong và không tử vong tim mạch [8].

Nhiều nghiên cứu gợi ý rằng sự đảo ngược phì đại thất trái có thể đạt được nhanh và hoàn toàn hơn thông qua một vài nhóm thuốc huyết áp riêng biệt, bao gồm thuốc ức chế men chuyển (ACEI), ức chế thụ thể angiotensin (ƯCTT), và chẹn kênh calci (CCBs), cả đơn trị liệu [9-11] hoặc phối hợp 2 thuốc cố định [12-14].

Tuy nhiên, chưa có nhiều đánh giá về hiệu quả lên sự thay đổi chỉ số khối cơ thất trái và sự đảo ngược phì đại thất trái của liệu pháp PH3CĐ, trong 1 viên thuốc có chứa 1 chất ức chế men chuyển (ƯCMC), 1 chất lợi tiểu và một chất chẹn kênh calci (CCB).

Mục tiêu của nghiên cứu ngày là kiểm tra hiệu quả dài hạn của một PH3CĐ perindopril/indapamide/amlodipine lên sự giảm chỉ số khối cơ thất trái và sự đảo ngược phì đại thất trái ở những bệnh nhân tăng huyết áp ngoại trú, trước đó chưa kiểm soát được huyết áp bằng viên phối hợp hai thuốc cố định gồm một chất ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) và một lợi tiểu.

  1. Phương tiện và phương pháp

Nghiên cứu can thiệp này nhận các bệnh nhân không có các biến cố tim mạch trong tiền sử và tăng huyết áp độ 2 (vd: huyết áp tâm thu (HATT) < 140mmHg và huyết áp tâm trương (HATTr) < 90mmHg tại phòng khám), trước đó không kiểm soát được với liệu pháp phối hợp 2 thuốc cố định bao gồm một RAAS và một lợi tiểu. Tiêu chuẩn loại trừ gồm: tăng huyết áp nặng (HATT ≥ 180mmHg hoặc HATTr ≥ 110mmHg tại phòng khám), tăng huyết áp thứ phát, ung thư hoặc bệnh lý gan, suy tim hoặc suy thận mạn, bệnh tim thiếu máu cục bộ hiện tại hoặc trong tiền sử, béo phì nặng (trọng lượng cơ thể > 150% mức lý tưởng), giảm ý thức (mất trí hoặc không hợp tác), mang thai hoặc đang cho con bú. Các bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu từ tháng 10/2015 đến tháng 6/2016 tại trung tâm huyết áp, và được ký cam kết tham gia nghiên cứu. Hội đồng đạo đức địa phương chấp thuận phương pháp nghiên cứu này. Nghiên cứu được thực hiện theo Hướng dẫn phối hợp 3 thành phần về thực hành lâm sàng tốt và Nguyên tắc Helsinki. Các bệnh nhân có thể tự do ngừng tiếp tục tham gia nghiên cứu bất cứ lúc nào và vì bất kỳ lý do gì, và việc điều trị sẽ được dừng lại nếu xảy ra tác dụng phụ nghiêm trọng.

2.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng các phương pháp và quy trình để kiểm tra lúc ban đầu và các thời điểm theo dõi đã được mô tả chi tiết ở phần khác [15]. Các bệnh nhân được chia điều trị với một PH3CĐ của perindopril/indapamide/amlodipine một lần/ngày và so sánh với nhóm đối chứng là các bệnh nhân tăng huyết áp được dùng liệu pháp PH3R, bao gồm một chất ức chế RAAS, một lợi tiểu và một CCB. Những bệnh nhân PH3CĐ được đối chiếu theo tuổi và giới theo phương pháp bắt cặp với nhóm đối chứng PH3R. Sau theo dõi ban đầu và một quá trình 4 tuần, những bệnh nhân được điều trị với PH3R được chỉ định nhận một viên thuốc/ngày vào buổi sáng với các liều khác nhau (5/1.2/5, 10/2.5/5, 10/2.5/10 mg) trong 4 tháng. Các liều khác nhau được dùng trong liệu pháp phối hợp cố định phụ thuộc vào mức độ giá trị huyết áp ban đầu, tuy nhiên trong quá trình nghiên cứu tất cả các đối tượng được điều trị với liều cao nhất có thể dung nạp để đạt mức kiểm soát huyết áp. Về khía cạnh này, trong các thử nghiệm lâm sàng việc lựa chọn cẩn thận loại thuốc có liều lượng thích hợp là cần thiết để tránh các tác dụng phụ liên quan đến liều thuốc, dẫn đến bỏ điều trị và thất bại trong kiểm soát huyết áp. Các đối tượng trong nhóm PH3R chỉ được phân ngẫu nhiên một phần vào các nhóm tiêu chuẩn của các loại thuốc hạ áp, vì 35% trong số các đối tượng này không dung nạp được điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển, và 30% không dung nạp được thuốc amlodipine. Các liều tương đương của các nhóm thuốc hạ áp được dùng trong nhóm PH3R và so sánh với nhóm PH3CĐ. Giá trị HA tại phòng khám và HA theo dõi 24 giờ được đánh giá ở thời điểm ban đầu và thời điểm theo dõi 1 tháng, 4 tháng và 14 tháng điều trị. Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá hiệu quả của liệu pháp PH3CĐ với liệu pháp PH3R trong việc làm giảm chỉ số khối cơ thất trái và trong việc đảo ngược phì đại thất trái, với định nghĩa HA mục tiêu là HATT < 140mmHg cùng HATTr < 90mmHg ở phòng khám, và HATT < 130mmHg cùng HATTr < 80mmHg với HA theo dõi 24 giờ.

2.2. Thu thập số liệu

Tại thời điểm ban đầu, HA phòng khám (pha 5 Korokoff) được đo 3 lần ở tư thế nằm sử dụng huyết áp kế thuỷ ngân cách nhau mỗi 10 phút, đánh giá cẩn thận để tránh sai số cuối [16]. Để hạn chế hiệu ứng áo choàng trắng, huyết áp được tính là trị số trung bình của 2 lần đo cuối. Tần số tim được đánh giá tại cùng thời điểm. Áp lực mạch được định nghĩa là khác biệt giữa HATT và HATTr. Tăng huyết áp được định nghĩa là HATT ≥ 140 mmHg hoặc HATTr ≥ 90 mmHg. Tăng huyết áp lâm sàng được khẳng định ở tất cả đối tượng bằng HA theo dõi 24 giờ, được phát hiện thông qua một thiết bị đo dao động (TM-2430, Takeda, Nhật Bản), đo trên cánh tay không thuận [17]. Độ biến thiên HA (BPV) được tính bằng độ lệch chuẩn (SD) của các giá trị HATT và HATTr trung bình ban ngày trong 24 giờ. Chỉ số khối cơ thể (BMI) được tính bằng tỉ số giữa cân nặng (tính bằng kg) với chiều cao bình phương (tính bằng mét). Các đối tượng được phân thành nhóm chưa bao giờ hút thuốc hoặc đang hút thuốc (nếu hút ≥ 1 điếu thuốc mỗi ngày). Theo dõi các chỉ số an toàn, bao gồm kali và creatinine huyết thanh. Creatinine huyết thanh lúc đói (tính bằng mg/dl) được đo bằng phép đo picrate kiềm niệu của Jaffè bằng máy phân tích tự động (Hitachi Modular P, Roche, Hoa Kỳ). Tốc độ lọc cầu thận ước tính (ml/phút/1.73m2) được tính từ creatinine huyết thành (mg/dl) sử dụng công thức Cockroft-Gault [18]. Việc tuân thủ thuốc được đánh giá qua các phương pháp gián tiếp, như bệnh nhân tự báo cáo và đếm viên thuốc.

2.3. Siêu âm tim

Các bệnh nhân tăng huyết áp được siêu âm và đánh giá, phân tích số liệu bằng hai chuyên gia siêu âm khác nhau, những người này không được biết về phương pháp điều trị của bệnh nhân. Siêu âm M-mode và 2 bình diện được tiến hành với hệ thống máy IE33 (Philips Medical System, Bothell, WA, Hoa Kỳ), nhất quán theo khuyến cáo của Hội Siêu âm tim Hoa Kỳ [19]. Độ dày vách liên thất và thành sau và kích thước cuối tâm trương thất trái được đo đạc, phân suất tống máu thất trái (theo %) và khối lượng thất trái được xác định. Khối lượng thất trái được ước tính bằng công thức Devereux [20], sau đó chuẩn hoá cho diện tích bề mặt cơ thể (chỉ số khối cơ thất trái, tính bằng g/m2). Phì đại thất trái được định nghĩa là giá trị chỉ số khối cơ thất trái ≥ 115 g/m2 với nam giới và ≥ 95 g/m2 với nữ giới. Delta chỉ số khối cơ thất trái (theo %) tương ứng với sự thay đổi chỉ số khối cơ thất trái thời điểm theo dõi so với ban đầu. Sự đảo ngược phì đại thất trái tại thời điểm theo dõi được định nghĩa khi giá trị chỉ số khối cơ thất trái < 115 g/m2 với nam giới và < 95 g/m2 với nữ giới.

2.4. Phân tích thống kê

Các biến liên tục được tính trung bình, biểu thị bằng giá trị trung bình ± SD và được so sánh bằng cách sử dụng phân tích phương sai (ANOVA) và kiểm định Bonferroni’s post-hoc. So sánh giữa các biến phân loại được thực hiện bằng cách sử dụng kiểm định χ2. ANOVA cho các đo đạc lặp lại được so sánh những sự thay đổi của các thông số liên quan HA khác nhau và của các chỉ số lipid huyết thanh ở lúc ban đầu và các thời điểm theo dõi. Sự khác biệt giữa các biến liên tục được đánh giá trong hai nhóm nghiên cứu bằng kiểm định Tukey’s post-hoc. Các phân tích thống kê được thực hiện bằng SPSS phiên bản 18.0 cho Windows (SPSS, Chicago, IL, Hoa Kỳ). Giả thuyết âm tính bị bác bỏ với P <0.05.

  1. Kết quả

Các đặc điểm ban đầu của hai nhóm điều trị PH3CĐ và PH3R được tổng kết trong bảng 1.

Bảng 1: Đặc điểm ban đầu
  Tất cả BN

(N = 184)

PH3CĐ

(N = 92)

PH3R

(N = 92)

Giá trị p
Tuổi (năm) 60.8 ± 12.1 61.4 ± 11.8 60.1 ± 12.5 NS
Nam giới (%) 58.0 56.8 65.0 NS
Chỉ số khối cơ thể (kg/m2) 28.5 ± 4.9 28.1 ± 4.7 28.9 ± 5.1 NS
Béo phì (%) 26.1 29.3 22.6 NS
                               Chỉ số huyết áp lâm sàng
HATT (mmHg) 153.7 ± 12.6 153.2 ± 11.8 154.6 ± 13.0 NS
HATTr (mmHg) 94.5 ± 6.0 95.1 ± 5.3 94.0 ± 6.7 NS
Áp lực mạch (mmHg) 59.2 ± 11.2 58.1 ± 10.3 60.6 ± 12.1 NS
                               Giá trị theo dõi HA liên tục 24 giờ
HATT 24h (mmHg) 144.2 ± 9.7 144.8 ± 8.9 143.6 ± 10.8 NS
HATTr 24h (mmHg) 86.0 ± 6.9 85.3 ± 7.2 86.8 ± 6.5 NS
Áp lực mạch 24h (mmHg) 58.1 ± 7.6 59.5 ± 7.2 56.8 ± 8.1 NS
HATT ban ngày (mmHg) 147.5 ± 9.8 147.2 ± 9.1 148.0 ± 10.9 NS
HATTr ban ngày (mmHg) 91.7 ± 6.3 92.4 ± 5.5 90.1 ± 7.1 NS
Áp lực mạch ban ngày (mmHg) 55.8 ± 7.4 54.8 ± 7.9 57.8 ± 8.3 NS
HATT ban đêm (mmHg) 129.6 ± 10.0 128.9 ± 9.3 130.5 ± 10.5 NS
HATTr ban đêm (mmHg) 77.0 ± 6.8 77.6 ± 7.3 76.4 ± 6.1 NS
Áp lực mạch ban đêm (mmHg) 52.6 ± 6.3 51.3 ± 5.9 54.1 ± 7.2 NS
Phì đại thất trái (%) 70.1 68.5 71.7 NS
Phân suất tống máu thất trái (%) 62.5 64.3 58.1 NS
TC (mg/dl) 198.1 ± 23.6 200.2 ± 18.3 196.8 ± 29.3 NS
LDL-C (mg/dl) 123.5 ± 23.6 124.3 ± 21.2 122.8 ± 26.9 NS
HDL-C (mg/dl) 52.9 ± 13.0 51.4 ± 12.7 53.3 ± 13.8 NS
Triglycerides (mg/dl) 101.4 ± 40.2 99.7 ± 33.5 103.4 ± 46.8 NS
Glucose (mg/dl) 99.7 ± 11.3 98.4 ± 8.3 100.8 ± 14.4 NS
Creatinine (mg/dl) 1.0 ± 0.2 1.1 ± 0.1 1.0 ± 0.3 NS
eGFR (ml/phút/1,73 m2) 90.9 ± 32.8 91.4 ± 33.3 90.5 ± 33.6 NS
Kali (mg/dl) 4.28 ± 0.27 4.17 ± 0.31 4.36 ± 0.22 NS
Đái tháo đường (%) 11.9 10.2 13.6 NS
Hút thuốc lá (%) 19.8 17.0 20.1 NS
PH3R: liệu pháp phối hợp 3 thuốc rời; HATT: huyết áp tâm thu;  HATTr: huyết áp tâm trương; HDL-C (high-density-lipoprotein): lipoprotein trọng lượng phân tử cao; LDL-C (low-density-lipoprotein): lipoprotein trọng lượng phân tử thấp; LVH (left ventricular hypertrophy): phì đại thất trái; LVEF (left ventricular ejection fraction): phân suất tống máu thất trái; PH3CĐ: liệu pháp phối hợp ba cố định; TC (total cholesterol): cholesterol toàn bộ.

Tuổi trung bình của tất bệnh nhân là 60.8 ± 12.1 tuổi (59.4 ± 11.5 tuổi ở nam và 63 ± 13.9 tuổi ở nữ, P < 0.001). Tỉ lệ phì đại thất trái không khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm nghiên cứu (71.7% vs 68.5%, P = 0.63). Ở nhóm PH3R, tỉ lệ BN nhận ƯCMC hoặc ƯCTT lần lượt là 65% và 35%. Chi tiết, trong nhóm nhận ƯCMC, 40% nhận ramipril, perindopril, 25% nhận enalapril và 5% nhận lisinopril. Với BN nhận ƯCTT, 35% nhận valsartan, 35% nhận mesartan, 20% telmisartan, 15% losartan và 5% nhận các loại thuốc ƯCTT khác. Với lợi tiểu, tỉ lệ là 75% nhận hydrochlorothiazide và 25% nhận indapamide; với CCB, tỉ lệ là 70% nhận amlodipine, 15% barnidipine, 10% lacidipine và 5% thuốc CCB khác.

Hình 1: Thay đổi huyết áp tâm thu (HATT) và huyết áp tâm trương (HATTr) từ ban đầu đến thời điểm theo dõi 1, 4 và 14 tháng (M) ở nhóm điều trị bằng liệu pháp phối hợp 3 thuốc rời (PH3R) và liệu pháp phối hợp 3 thuốc cố định (PH3CĐ). Giá trị P: thời điểm theo dõi so với ban đầu

Bảng 2: Huyết áp phòng khám và huyết áp theo dõi 24 giờ từ ban đầu tới các thời điểm theo dõi, ở nhóm điều trị với phối hợp 3 thuốc cố định
  Ban đầu

(N = 92

1 tháng

(N = 92)

4 tháng

(N = 92)

14 tháng

(N = 92)

Giá trị p cho xu hướng
                         Giá trị huyết áp phòng khám
HATT (mmHg) 154.6 ± 13.0 139.3 ± 8.1 132.2 ± 5.1 130.8 ± 4.6 0.0001
HATTr (mmHg) 94.0 ± 7.0 84.5 ± 6.7 82.9 ± 4.8 81.2 ± 3.3 0.0001
Áp lực mạch (mmHg) 60.6 ± 12.1 54.8 ± 7.3 50.3 ± 5.6 49.6 ± 4.4 0.0001
Tần số tim (nhịp) 74.3 ± 6.9 73.3 ± 5.9 74.2 ± 4.5 74.4 ± 4.1 0.246
                          Giá trị huyết áp theo dõi 24 giờ
HATT 24 giờ (mmHg) 143.6 ± 10.8 132.0 ± 8.1 125.5 ± 5.6 125.1 ± 5.1 0.001
HATTr 24 giờ (mmHg) 86.6 ± 6.5 79.8 ± 4.6 77.9 ± 3.9 78.2 ± 4.0 0.0001
Áp lực mạch 24 giờ (mmHg) 56.8 ± 8.1 52.2 ± 6.7 50.6 ± 3.4 46.9 ± 4.6 0.001
Tần số tim 24 giờ (nhịp) 72.7 ± 6.6 72.9 ± 6.3 73.2 ± 4.5 72.7 ± 4.7 0.528
HATT ban ngày (mmHg) 148.0 ± 10.9 132.0 ± 8.1 128.5 ± 3.6 128.2 ± 3.9 0.0001
HATTr ban ngày (mmHg) 90.1 ± 7.1 83.1 ± 4.9 78.0 ± 3.9 78.3 ± 4.3 0.0001
Áp lực mạch ban ngày (mmHg) 57.8 ± 8.3 52.2 ± 6.7 50.6 ± 3.4 49.9 ± 3.7 0.0001
Tần số tim ban ngày (nhịp) 75.1 ± 6.7 72.9 ± 6.3 73.2 ± 4.6 74.5 ± 5.3 0.410
HATT ban đêm (mmHg) 130.5 ± 10.5 119.1 ± 7.7 116.1 ± 4.0 117.4 ± 4.2 0.0001
HATTr ban đêm (mmHg) 76.4 ± 6.1 69.3 ± 4.9 66.1 ± 3.8 66.3 ± 3.2 0.0001
Áp lực mạch ban đêm (mmHg) 54.1 ± 7.2 50.0 ± 5.9 50.3 ± 3.6 51.1 ± 4.0 0.0001
Tần số tim ban đêm (nhịp) 67.0 ± 6.6 66.5 ± 5.4 68 ± 3.9 67.6 ± 4.3 0.394
HATT: huyết áp tâm thu; HATTr: huyết áp tâm trương

Trong quá trình theo dõi, hiệu quả hạ HA phòng khám có ý nghĩa ghi nhận ở cả 2 nhóm PH3CĐ và PH3R, hiệu quả lớn hơn cho nhóm điều trị PH3CĐ (không có ý nghĩa so với PH3R, hình 1).  Giảm có ý nghĩa giá trị HA theo dõi 24 giờ nghi nhận tại thời điểm theo dõi cuối cùng ở cả 2 nhóm điều trị (bảng 2 và 3). Chi tiết hơn, tại thời điểm theo dõi 1 tháng, có sự giảm có ý nghĩa về HATT 24 giờ, ban ngày và ban đêm, và áp lực mạch ở nhóm PH3CĐ nhưng giảm không ý nghĩa ở nhóm PH3R, còn tại thời điểm theo dõi 4 tháng và thời điểm cuối cùng, giá trị HA không có khác biệt giữa 2 nhóm nghiên cứu. HATTr theo dõi 24 giờ và tần số tim không có biến đổi trong suốt quá trình theo dõi. Tại thời điểm 1 tháng theo dõi, đích điều trị của HA phòng khám đạt được ở 70.5% BN ở nhóm PH3CĐ và 66.4% BN ở nhóm PH3R (P = 0.21), tại thời điểm 4 tháng là 75.6% và 71.2% BN, (P = 0.34) và tại thời điểm 14 tháng theo dõi là 77.1% và 72.4% số BN lần lượt ở 2 nhóm (P = 0.16). Khi đánh giá đích điều trị bằng huyết áp theo dõi 24 giờ, tỉ lệ đáp ứng điều trị cao hơn có ý nghĩa ở nhóm PH3CĐ so với nhóm PH3R tại thời điểm theo dõi 1 tháng (45.3% vs 32.8%, P < 0.05), tại thời điểm điểm 4 tháng (64.8% vs 46.9%, P < 0.05) và tại thời điểm kết thúc theo dõi (69.7% vs 53.2%, P < 0.05).

Bảng 3: Huyết áp phòng khám và huyết áp theo dõi 24 giờ từ ban đầu tới các thời điểm theo dõi, ở nhóm điều trị với liệu pháp phối hợp 3 thuốc rời
  Ban đầu

(N = 92

1 tháng

(N = 92)

4 tháng

(N = 92)

14 tháng

(N = 92)

Giá trị p cho xu hướng
                          Giá trị huyết áp phòng khám
HATT (mmHg) 153.2 ± 11.8 140.1 ± 7.3 134.3 ± 5.1 131.2 ± 2.5 0.0001
HATTr (mmHg) 95.1 ± 5.3 85.4 ± 8.3 83.4 ± 5.6 82.4 ± 3.4 0.0001
Áp lực mạch (mmHg) 58.1 ± 10.3 56.7 ± 6.1 50.9 ± 4.8 48.8 ± 3.8 0.0001
Tần số tim (nhịp) 73.4 ± 8.1 74.8 ± 7.3 75.2 ± 5.3 75.7 ± 4.4 0.582
                          Giá trị huyết áp theo dõi 24 giờ
HATT 24 giờ (mmHg) 144.8 ± 8.9 137.9 ± 7.5 127.3 ± 6.4 126.5 ± 5.2 0.001
HATTr 24 giờ (mmHg) 85.3 ± 7.2 81.8 ± 6.3 78.6 ± 4.8 78.0 ± 4.1 0.0001
Áp lực mạch 24 giờ (mmHg) 59.5 ± 7.2 56.1 ± 6.7 48.7 ± 5.1 48.5 ± 4.8 0.001
Tần số tim 24 giờ (nhịp) 78.9 ± 8.2 80.1 ± 6.9 79.6 ± 5.7 78.2 ± 5.3 0.324
HATT ban ngày (mmHg) 147.2 ± 8.2 141.7 ± 5.9 130.0 ± 4.8 129.5 ± 4.0 0.0001
HATTr ban ngày (mmHg) 92.4 ± 5.5 85.8 ± 5.7 81.2 ± 5.7 80.4 ± 5.0 0.0001
Áp lực mạch ban ngày (mmHg) 54.8 ± 7.9 55.9 ± 7.4 48.8 ± 4.1 49.1 ± 3.9 0.0001
Tần số tim ban ngày (nhịp) 82.3 ± 6.8 79.4 ± 5.6 80.6 ± 6.2 79.2 ± 5.7 0.156
HATT ban đêm (mmHg) 128.9 ± 9.3 124.1 ± 8.2 118.2 ± 7.4 119.6 ± 6.8 0.0001
HATTr ban đêm (mmHg) 77.6 ± 7.3 70.4 ± 6.1 69.1 ± 8.2 68.9 ± 7.6 0.0001
Áp lực mạch ban đêm (mmHg) 51.3 ± 5.9 53.7 ± 3.6 49.1 ± 4.3 50.7 ± 3.9 0.0001
Tần số tim ban đêm (nhịp) 70.2 ± 7.8 69.7 ± 6.2 71.6 ± 5.7 70.3 ± 5.7 0.418
HATT: huyết áp tâm thu; HATTr: huyết áp tâm trương

Tại thời điểm kết thúc theo dõi, BTHA giảm so với ban đầu ở cả 2 nhóm (14.0 ± 1.5 vs 17.0 ± 1.8 ở nhóm PH3CĐ và 16.2 ± 2.1 vs 17.6 ± 2.3 ở nhóm PH3R), nhưng thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm PH3CĐ so với nhóm PH3R (14.0 ± 1.5 vs 16.2 ± 2.1, P < 0.05). Kết quả tương tự cũng thấy được đối với chỉ số khối cơ thất trái, nhóm PH3CĐ thấp hơn nhóm PH3R (Hình 2), với mức thay đổi có ý nghĩa thống kê là -8.3 ± 4.9 vs -2.0 ± 2.1% (P < 0.0001) ở thời điểm theo dõi so với ban đầu. Sự đảo ngược phì đại thất trái nhiều hơn ở nhóm PH3CĐ so với nhóm được điều trị bằng PH3R (43.5% vs 30.4%, P < 0.05), không có sự khác biệt theo giới tính. Sự thay đổi trung bình của giá trị Kali huyết thanh là giảm có ý nghĩa thống kê tại thời điểm kết thúc theo dõi so với ban đầu ở nhóm PH3CĐ (4.36 ± 0.22 vs 3.89 ± 0.21, P < 0.001) nhưng không có ý nghĩa thống kê ở nhóm PH3R (4.17 ± 0.31 vs 4.10 ± 0.19, P > 0.05).

* P = 0.001 ban đầu với thời điểm theo dõi

Hình 2: Thay đổi chỉ số khối cơ thất trái từ ban đầu tới thời điểm kết thúc theo dõi ở nhóm điều trị bằng liệu pháp PH3R và nhóm PH3CĐ

Có 3 bệnh nhân rời khỏi nghiên cứu ở nhóm PH3CĐ (2 do phù mắt cá và 1 do tác dụng phụ gây ho) và 2 BN rời khỏi nghiên cứu ở nhóm PH3R (1 do tụt huyết áp và 1 do chóng mặt) tại thời điểm tháng thứ 4 của nghiên cứu. Tại thời kiểm kết thúc, 5 đối tượng ở nhóm PH3CĐ và 7 ở nhóm PH3R không tiếp tục nghiên cứu.

  1. Bàn luận

Nghiên cứu đơn trung tâm, can thiệp, nhãn mở này cho thấy thuốc hạ huyết áp PH3CĐ hiệu quả hơn PH3R trong việc giảm chỉ số khối cơ thất trái và đảo ngược phì đại thất trái. Các nghiên cứu quan sát tiến cứu đã được tiến hành để đánh giá hiệu quả lâm sàng tiềm tàng của sự đảo ngược phì đại thất trái ghi nhận trên siêu âm, chỉ ra rằng sự thay đổi chỉ số khối cơ thất trái trong quá trình điều trị hạ huyết áp có tác động tiên lượng cao [7] với kết cục tim mạch và mạch não. Các nghiên cứu cũng gợi ý rằng nguy cơ tim mạch cao hơn ở những bệnh nhân có đảo ngược phì đại thất trái so với những bệnh nhân chỉ số khối cơ thất trái bình thường từ trước [8]. Từ góc nhìn sinh lý bệnh, tiên lượng tốt hơn liên quan tới sự đảo ngược phì đại thất trái dường như liên quan tới sự cải thiện của chức năng tâm thu và tâm trương thất trái, với việc tăng dự trữ lưu lượng mạch vành và việc giảm giãn rộng nhĩ trái, giảm rối loạn nhịp tim.

Do đó, việc đánh giá những thay đổi của chỉ số khối cơ thất trái trong quá trình điều trị tăng huyết áp sẽ góp phần cung cấp thông tin tiên lượng, đặc biệt ở những bệnh nhân phì đại thất trái dai dẳng hoặc tiến triển [10]. Trong khía cạnh này, nó đã chứng minh rằng một phương pháp điều trị hạ huyết áp hiệu quả và kéo dài, đảm bảo kiểm soát từ từ, liên tục và ổn định giá trị huyết áp suốt 24 giờ, có thể làm giảm có ý nghĩa chỉ số khối cơ thất trái, và thậm chí bình thường hoá độ dày thất trái [12].

Các kết quả của nghiên cứu ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) và SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) đã chỉ ra rằng mức HATT mục tiêu tích cực (<120mmHg) so với mức ít tích cực hơn (<140mmHg) làm giảm nhiều hơn các tiêu chuẩn điện tâm đồ của phì đại thất trái ở các BN tăng huyết áp có nguy cơ tim mạch cao, có hoặc không kèm theo đái tháo đường. Mặt khác, các nghiên cứu hiện tại cũng gợi ý rằng so với việc làm giảm HA, sự đảo ngược phì đại thất trái nhanh và hoàn toàn hơn có thể đạt được thông qua việc dùng một vài nhóm thuốc hạ huyết áp nhất định, như ƯCMC, ƯCTT và CCB [9,10].

Hơn nữa, sự bình thường hoá hoàn toàn của hình thái thất trái thường gặp [21], và các nghiên cứu phản hồi trên siêu âm gợi ý rằng thành phần cơ thất trái rất đa dạng, và các thuốc hỗ trợ quá trình đảo ngược phì đại thất trái thông qua tác động đến sự xơ hoá nhiều loại cơ tim khác nhau [11]. Thời gian của sự đảo ngược phì đại thất trái chưa được xác định rõ, nó có thể đạt sau nhiều tháng tới nhiều năm. Tuy nhiên, có sự thống nhất chung rằng sự giảm chỉ số khối cơ thất trái đáng kể có thể quan sát được sau 6-8 tháng điều trị tăng huyết áp [22]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, quá trình theo dõi siêu âm kéo dài trên 12 tháng, với mục tiêu xác định bất kỳ thay đổi có ý nghĩa của sự giảm chỉ số khối cơ thất trái và sự đảo ngược phì đại thất trái, vì tuổi trung bình của BN trong nghiên cứu (60.8 ± 12.1 tuổi) và tiền sử tăng huyết áp kéo dài của BN ảnh hưởng tới kết quả trong ngắn hạn của nghiên cứu.

Theo quan điểm này, từ hiệu quả hạ HA có thể so sánh được giữa 2 nhóm PH3CĐ và PH3R trong nghiên cứu, chúng tôi suy đoán rằng sự giảm nhiều hơn chỉ số khối cơ thất trái và đảo ngược phì đại thất trái thu nhận được với nhóm PH3CĐ có thể liên quan đến các đặc tính nội tại của các thuốc hạ huyết áp được dùng trong nhóm PH3CĐ. Do thiếu các thử nghiệm đối đầu giữa các thuốc trong nhóm ƯCMC, ý kiến đồng thuận chung rằng chúng tạo ra hiệu quả tương đồng trong thực hành lâm sàng [16]. Do đó, các ƯCMC thường được dùng thay thế cho nhau và được coi là có hiệu quả như nhau cho tất cả BN khi sử dụng lâu dài [23]. Vai trò của perindopril trong sự giảm chỉ số khối cơ thất trái đã được biết rõ trên con người và các động vật khác [24], đồng thời nó đã chứng minh được hiệu quả hơn thuốc chẹn beta trong việc đảo ngược phì đại thất trái [25]. Thật vậy, perindopril và enalapril/lisinopril giúp giảm 2-3 lần các biến cố tim mạch chính, được ghi nhận trong các thử nghiệm ALLHAT, ASCOT, EUROPA và PROGRESS [26-29]. Tương tự, trong nghiên cứu HOPE, ramipril cho thấy tác động đến tổn thương cơ quan và kết cục tim mạch ở đối tượng tăng huyết áp nguy cơ cao [30].

Do đó, dường như rõ ràng là perindopril có kết cục lâm sàng tốt hơn ramipril, kết quả này không bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, đảm bảo rằng lựa chọn chúng sẽ hơn so với các loại ƯCMC khác và một phần giải thích được hiệu quả tích cực lên sự giảm chỉ số khối cơ thất trái và sự đảo ngược phì đại thất trái ghi nhận trong nghiên cứu của chúng tôi cả ở nhóm PH3CĐ và nhóm PH3R. Tuy nhiên, các kết quả này cần được diễn giải kỹ càng hơn. Nhiều nghiên cứu ở trên đã sử dụng perindopril với các liều lượng khác nhau và phối hợp cùng nhiều loại thuốc khác, do đó không thể quy kết các hiệu quả có lợi đạt được trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ cho ƯCMC.

Perindopril, sử dụng đơn độc hay phối hợp với amlodipine và indapamide, đã cho thấy góp phần vào tác động tích cực lên kết cục tim mạch [27,28,31]. Hơn nữa, tác động tích cực của indapamide và amlodipine có thể cũng góp phần vào hiệu quả lên chỉ số khối cơ thất trái và phì đại thất trái ghi nhận được trong nghiên cứu ngày. Thực tế, điều trị với chỉ amlodipine cũng làm giảm có ý nghĩa chỉ số khối cơ thất trái ở các đối tượng tăng huyết áp mức độ nhẹ đến vừa [32]. Thêm vào đó, trong nghiên cứu LIVE [33], indapamide đã chứng minh có ảnh hưởng đến chỉ số khối cơ thất trái và thậm chí hiệu quả hơn có ý nghĩa so với enalapril trong việc giảm chỉ số khối cơ thất trái ở các bệnh nhân tăng huyết áp có phì đại thất trái. Hơn nữa, indapamide làm giảm chỉ số khối cơ thất trái tới 17% (P < 0.001), trong khi hydrochlothiazide không có tác động có ý nghĩa lên tổn thương tim [34].

Mặt khác, ghi nhận trong nghiên cứu PICXEL, viên hạ huyết áp phối hợp gồm perindopril và indapamide đưa đến sự giảm có ý nghĩa chỉ số khối cơ thất trái, và tăng hoạt động renin huyết tương do lợi tiểu đã làm tăng cường hiệu quả của ƯCMC [35].

Sự đảo ngược phì đại thất trái ghi nhận ở nhóm PH3R chỉ là một phần trực quan vì sự kiểm soát huyết áp không chỉ phụ thuộc vào sự giảm HA tuyệt đối, bởi sự giảm HA này là tương đương nhau tại thời thời điểm kết thúc theo dõi ở cả 2 nhóm. Sự kiểm soát HA đạt được ở nhóm PH3R đặc biệt phụ thuộc vào sự điều chỉnh tốt hơn HA theo dõi 24 giờ, điều này được chứng minh có liên quan tới đảo ngược các tổn thương tổ chức đích tại tim do thuốc. Hơn nữa, một vài nghiên cứu đã gợi ý rằng sự biến thiên huyết áp (BPV) có liên quan độc lập với sự xuất hiện phì đại thất trái và các biến cố tim mạch và thận [36]. Cuối cùng, BPV được tính từ HA theo dõi 24 giờ chứng minh có liên quan đến phì đại thất trái độc lập với giá trị trung bình HA [37].

Trong một nghiên cứu khác, sau khoảng thời gian theo dõi 7 năm, cho thấy BTHA ban đầu góp phần vào sự gia tăng các biến cố tim mạch, đặc biệt là phì đại thất trái [38]. Sự biến thiên HA tâm thu ban ngày ước tính bởi độ lệch chuẩn thu được từ HA theo dõi 24 giờ đã chứng minh có liên quan với sự gia tăng tổn thương mạch máu và phì đại thất trái ở hơn 700 đối tượng có huyết áp bình thường hoặc tăng huyết áp ở các mức độ nghiêm trọng khác nhau [39]. Do vậy, giảm BTHA được gợi ý là một mục tiêu bổ sung trong điều trị bệnh lý tim mạch [40].

Bằng chứng thu được từ các nghiên cứu gộp và các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng chỉ ra các nhóm thuốc huyết áp có sự khác nhau về khả năng kiểm soát huyết áp, với tác động không đồng nhất trong phòng ngừa các biến cố tim mạch [40]. CCB dường như có hiệu quả hơn các thuốc khác trong việc hạ HA [41], và trong đó amlodipine dường như hiệu quả hơn các CCB khác trong việc làm giảm BTHA ngắn hạn và dài hạn [42]. Đặc biệt hơn, trong thử nghiệm ASCOT-BPLA [27], độ lệch chuẩn HATTr thấp hơn ở nhóm amlodipine so với nhóm atenolol ở tất cả các thời điểm theo dõi, do sự khác biệt giữa các lần theo dõi thấp hơn. Ngoài ra, BTHA ngắn hạn, các giá trị HATT thời điểm thăm khám và theo dõi 24 giờ thấp hơn ở nhóm amlodipine so với nhóm atenolol. Khi so sánh với với giá trị ban đầu, trong khi BTHA giảm ở nhóm amlodipine, nhóm điều trị atenolol lại có tác dụng ngược lại. Thú vị là, nhóm điều trị bằng amlodipine cho thấy nguy cơ đột quỵ và các biến cố mạch vành thấp hơn nhóm được điều trị bằng atenolol, nhưng hiệu quả có lợi này bị loại bỏ sau khi điều chỉnh BTHA ở từng cá nhân [43].

Webb và cộng sự cũng xem xét lại hiệu quả của các nhóm thuốc hạ huyết áp khác nhau lên BTHA ở các thử nghiệm lâm sàng [44]. BTHA giảm hiệu quả nhất bởi CCB, trong khi các thuốc tác động lên hệ RAAS, lợi tiểu dạng thiazide (vd indapamide) và chẹn beta có tác dụng thấp nhất và chỉ ra tác động trung tính khi so sánh với giả dược. Chúng tôi dự đoán rằng sự giảm có ý nghĩa BTHA quan sát được với PH3CĐ khi so với điều trị bằng PH3R có thể do tỉ lệ BN được nhận amlodipine ở nhóm PH3CĐ cao hơn (100% so với 70%).

  1. Hạn chế của nghiên cứu

Nghiên cứu của chúng tôi là nghiên cứu đơn trung tâm, bị hạn chế bởi cỡ mẫu thuần tập khiêm tốn và việc sử dụng thuốc nhãn mở. Ngoài ra, sự phối hợp PH3R khác với các thành phần trong viên đơn độc của nhóm PH3CĐ. Một nghiên cứu quy mô lớn hơn là cần thiết để khẳng định hiệu quả trên chỉ số khối cơ thất trái và phì đại thất trái của phương pháp điều trị PH3CĐ mà chúng tôi thử nghiệm so với liệu pháp phối hợp tự do.

  1. Kết luận

Những bệnh nhân có phì đại thất trái lúc ban đầu và những người không đạt được sự giảm chỉ số khối cơ thất trái trong quá trình điều trị hạ huyết áp có nguy cơ cao mắc các biến cố tim mạch. Vì vậy, những người này nên khám và kiểm soát HA thường xuyên liên tục. Sự đảo ngược phì đại thất trái là kết cục lâm sàng trung hạn hữu ích nhất để đánh giá hiệu quả và tác dụng bảo vệ của quá trình điều trị tăng huyết áp lên hệ thống tim mạch. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng phương thức PH3CĐ của perindopril/indapamide/amlodipine hiệu quà trong việc giảm chỉ số khối cơ thất trái và đảo ngược phì đại thất trái ở những BN tăng huyết áp mức độ trung bình, chưa kiểm soát được bằng liệu pháp phối hợp hai thuốc cố định. Sự hiệu quả của phương pháp điều trị PH3CĐ có thể liên quan với các đặc tính nội tại của các thuốc và với khả năng kiểm soát HA tốt hơn. Không có sự khác biệt lớn về khả năng dung nạp giữa PH3CĐ và PH3R ghi nhận trong nghiên cứu này.

Cuối cùng, theo khuyến cáo mới nhất về tăng huyết áp của ESC/ESH [45], kết quả của chúng tôi ủng hộ cho lựa chọn thuốc huyết áp phối hợp liều cố định trong một viên hơn là sử dụng liệu pháp phối hợp thuốc rời để cải thiện tổn thương cơ quan tim.

Tuyên bố về đạo đức

Các đối tượng ký cam kết đồng ý tham gia nghiên cứu. Hội đồng đạo đức địa phương chấp thuận phương pháp nghiên cứu này. Nghiên cứu được thực hiện theo Hướng dẫn phối hợp 3 thành phần về thực hành lâm sàng tốt và Nguyên tắc Helsinki.

Sự đóng góp của tác giả

Tất cả các tác giả đóng góp vào thiết kế nghiên cứu, thu thập số liệu và thực hiện nghiên cứu, cũng như chuẩn bị bản thảo.

Các tác giả được liệt kê ở trên công bố không có xung đột lợi ích với bài báo này.

Tuyên bố về xung đột lợi ích

Tất cả các tác giả đều không có xung đột lợi ích

Sự ghi nhận

Bài viết y khoa được sự hỗ trợ của tiến sĩ Amalia Forte, thay mặt cho Content Ed Net

 

Tài liệu tham khảo

[1] C. Cuspidi, M. Rescaldani, C. Sala, F. Negri, G. Grassi, G. Mancia, Prevalence of electrocardiographic left ventricular hypertrophy in human hypertension: an updated review, J. Hypertens. 30 (November 11) (2012) 2066–2073.

[2] V. Regitz-Zagrosek, S. Oertelt-Prigione, E. Prescott, F. Franconi, E. Gerdts, A. Foryst- Ludwig, et al., Gender in cardiovascular diseases: impact on clinical manifestations, management, and outcomes, Eur. Heart J. 37 (January 1) (2016) 24–34.

[3] R.M. Lang, L.P. Badano, V. Mor-Avi, J. Afilalo, A. Armstrong, L. Ernande, et al., Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging, Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging 16 (March 3) (2015) 233–270.

[4] M.L. Muiesan, M. Salvetti, A. Di Castelnuovo, A. Paini, D. Assanelli, S. Costanzo, et al., Obesity and ECG left ventricular hypertrophy, J. Hypertens. 35 (January 1) (2017) 162–169.

[5] C.N. Bang, R.B. Devereux, P.M. Okin, Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy or strain is associated with lower incidence of cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive patients independent of blood pressure reduction. A LIFE review, J. Electrocardiol. 47 (September–October 5) (2014) 630–635.

[6] F. Angeli, G. Reboldi, C. Poltronieri, E. Stefanetti, C. Bartolini, P. Verdecchia, et al., The prognostic legacy of left ventricular hypertrophy: cumulative evidence after the MAVI study, J. Hypertens. 33 (November 11) (2015) 2322–2330.

[7] R.B. Devereux, K. Wachtell, E. Gerdts, K. Boman, M.S. Nieminen, V. Papademetriou, et al., Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension, JAMA 292 (November 19) (2004) 2350–2356.

[8] M.L. Muiesan, M. Salvetti, A. Paini, C. Monteduro, G. Galbassini, B. Bonzi, et al., Inappropriate left ventricular mass changes during treatment adversely affects cardiovascular prognosis in hypertensive patients, Hypertension. 49 (May 5) (2007) 1077–1083.

[9] R.B. Devereux, B. Dahlöf, E. Gerdts, K. Boman, M. Nieminen, V. Papademetriou, et al., Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol: the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) trial, Circulation 110 (September 11) (2004) 1456–1462.

[10] R.H. Fagard, H. Celis, L. Thijs, S. Wouters, Regression of left ventricular mass by antihypertensive treatment: a meta-analysis of randomized comparative studies, Hypertension 54 (November 5) (2009) 1084–1091.

[11] M.M. Ciulla, R. Paliotti, A. Esposito, J. Dìez, B. López, B. Dahlöf, et al., Different effects of antihypertensive therapies based on losartan or atenolol on ultrasound and biochemical markers of myocardial fibrosis: results of a randomized trial, Circulation 110 (August 5) (2004) 552–557.

[12] V. Gerc, B. Begović, M. Vehabović, L. Georgievich Voronkov, E. Vataman, L. Musić, M. Buksa, et al., Effects of fixed combination of lisinopril plus hydrochlorothiazide on regression of left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: an opened, multi-centre, prospective clinical trial, Bosn. J. Basic Med. Sci. 8 (August 3) (2008) 214–219.

[13] E.Z. Soliman, R.P. Byington, J.T. Bigger, G. Evans, P.M. Okin, D.C. Goff Jret al., Effect of intensive blood pressure lowering on left ventricular hypertrophy in patients with diabetes mellitus: action to control cardiovascular risk in diabetes blood pressure trial, Hypertension 66 (December 6) (2015) 1123–1129.

[14] E.Z. Soliman, W.T. Ambrosius, W.C. Cushman, Z.M. Zhang, J.T. Bates, J.A. Neyra, et al., Effect of intensive blood pressure lowering on left ventricular hypertrophy in patients with hypertension: the systolic blood pressure intervention (SPRINT) trial, Circulation 136 (August 5) (2017) 440–450.

[15] A. Mazza, S. Lenti, L. Schiavon, A.P. Sacco, F. Dell’Avvocata, G. Rigatelli, et al.,

Fixed-dose triple combination of antihypertensive drugs improves blood pressure control: from clinical trials to clinical practice, Adv. Ther. 34 (April 4) (2017) 975–985.

[16] G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz, J. Redón, A. Zanchetti, M. Böhm, et al., ESH/ ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC), J. Hypertens. 31 (July 7) (2013) 1281–1357 2013.

[17] P. Palatini, G. Frigo, O. Bertolo, E. Roman, R. Da Corta`, M. Winnicki, Validation of the A&D TM-2430 device for ambulatory blood pressure monitoring and evaluation of performance according to subject’s characteristics, Blood Press. Monit. 3 (August 4) (1998) 255–260.

[18] D.W. Cockcroft, M.H. Gault, Prediction of creatinine clearance from serum creatinine, Nephron 16 (1976) 31–41.

[19] D.J. Sahn, A. De Maria, J. Kissio, A. Weyman, The committee on m-mode standardization of the American society of echocardiography. Recommendations regarding quantitation in M-mode echocardiography: results of a survey of echocardiographic measurements, Circulation 58 (December 6) (1978) 1072–1083.

[20] R.B. Devereux, N. Reichek, Echocardiographic determination of mass in man: anatomic validation of the method, Circulation 55 (1977) 613–618.

[21] K. Wachtell, V. Palmieri, M.H. Olsen, E. Gerdts, V. Papademetriou, M.S. Nieminen, et al., Change in systolic left ventricular performance after 3 years of antihypertensive treatment: the Losartan Intervention for Endpoint (LIFE) Study, Circulation 106 (July 2) (2002) 227–232.

[22] C. Cuspidi, M. Tadic, G. Grassi, G. Mancia, Treatment of hypertension: the ESH/ESC guidelines recommendations, Pharmacol. Res. 128 (Febuary) (2018) 315–321.

[23] C.D. Furberg, B. Pitt, Are all angiotensin-converting enzyme inhibitors interchangeable? J. Am. Coll. Cardiol. 37 (April 5) (2001) 1456–1460.

[24] P. Gosse, J. Grellet, S. Bonoron, L. Tariosse, P. Besse, M. Dallocchio, Effects of perindopril on left ventricular hypertrophy, coronary blood flow, and mechanical properties of cardiac muscle in renovascular hypertensive rats, Am. J. Hypertens. 4 (March 3 Pt 2) (1991) 235S–239S.

[25] Y. Hui, Z. Dai, X. Chen, W. Wang, Effect of perindopril and metoprolol on left ventricular hypertrophy and performance in essential hypertension, Chin. Med. J. 108 (September 9) (1995) 678 681.

[26] J.T. Wright, B.R. Davis, Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), JAMA 288 (December 23) (2002) 2981–2997.

[27] B. Dahlöf, et al., Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumenthiazide as required, in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trials – blood Pressure lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial, Lancet 366 (September 9489) (2005) 895–906.

[28] K.M. Fox, et al., Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebocontrolled, multicentre trial (The EUROPA study), Lancet 362 (September 9386) (2003) 782–788.

[29] PROGRESS collaborative group, Randomised trial of a perindopril-based bloodpressure- lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack, Lancet 358 (September 9287) (2001) 1033–1041.

[30] S. Yusuf, et al., Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients (HOPE study), N. Engl. J. Med. 342 (January 3) (2000) 145–153.

[31] ADVANCE collaborative group, Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial, Lancet 370 (September 9590) (2007) 829–840.

[32] I.F. Islim, R.D. Watson, H.N. Ihenacho, M. Ebanks, S.P. Singh, Amlodipine: effective for treatment of mild to moderate essential hypertension and left ventricular hypertrophy, Cardiology 96 (Suppl. 1) (2001) 10–18.

[33] P. Gosse, D.J. Sheridan, F. Zannad, O. Dubourg, P. Guéret, Y. Karpov, et al., Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study, J. Hypertens. 18 (October 10) (2000) 1465–1475.

[34] R. Senior, J.L. Imbs, M. Bory, G. Amabile, B. Denis, F. Zannad, et al., Indapamide reduces hypertensive left ventricular hypertrophy: an international multicenter study, J. Cardiovasc. Pharmacol. 22 (Suppl. 6) (1993) S106–10.

[35] B. Dahlöf, P. Gosse, P. Guéret, O. Dubourg, G. de Simone, R. Schmieder, et al., Perindopril/indapamide combination more effective than enalapril in reducing blood pressure and left ventricular mass: the PICXEL study, J. Hypertens. 23 (November 11) (2005) 2063–2070.

[36] K. Narkiewicz, M. Winnicki, K. Schroeder, B.G. Phillips, M. Kato, E. Cwalina, et al., Relationship between muscle sympathetic nerve activity and diurnal blood pressure profile, Hypertension 39 (January1) (2002) 168–172.

[37] A. Tatasciore, M. Zimarino, R. Tommasi, G. Renda, G. Schillaci, G. Parati, et al., Increased short-term blood pressure variability is associated with early left ventricular systolic dysfunction in newly diagnosed untreated hypertensive patients, J. Hypertens. 31 (August 8) (2013) 1653–1661.

[38] A. Frattola, G. Parati, C. Cuspidi, F. Albini, G. Mancia, Prognostic value of 24-hour blood pressure variability, J. Hypertens. 11 (October 10) (1993) 1133–1137.

[39] P. Palatini, M. Penzo, A. Racioppa, E. Zugno, G. Guzzardi, M. Anaclerio, et al., Clinical relevance of nighttime blood pressure and of daytime blood pressure variability, Archives Inter Med. 152 (September 9) (1992) 1855–1860.

[40] T.B. Olesen, J.V. Stidsen, M.K. Blicher, M. Pareek, S. Rasmussen, J.K.K. Vishram- Nielsen, et al., Impact of age and target-organ damage on prognostic value of 24- Hour ambulatory blood pressure, Hypertension 70 (November 5) (2017) 1034–1041.

[41] S. Nozato, K. Yamamoto, Y. Nozato, M. Takeda, K. Hongyo, M. Takeya, et al., Comparison between L-type and N/L-type calcium channel blockers in the regulation of home blood-pressure variability in elderly hypertensive patients, Hypertens. Res. 41 (April 4) (2018) 290–298.

[42] L. Zhang, J. Yang, L. Li, D. Liu, X. Xie, P. Dong, et al., Comparison of amlodipine versus other calcium channel blockers on blood pressure variability in hypertensive patients in China: a retrospective propensity score-matched analysis, J. Comp. Eff. Res. 7 (July 7) (2018) 651–660.

[43] C. Hocht, F.M. Bertera, C.A. Taira, Importance of blood pressure variability in the assessment of cardiovascular risk and benefits of antihypertensive therapy, Expert Rev. Clin. Pharmacol. 3 (September 5) (2010) 617–621.

[44] A.J. Webb, U. Fischer, Z. Mehta, P.M. Rothwell, Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a systematic review and metaanalysis, Lancet 375 (Mar 9718) (2010) 906–915.

[45] B. Williams, G. Mancia, W. Spiering, E. Agabiti Rosei, M. Azizi, M. Burnier, et al., Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European society of hypertension and the european society of cardiology: ESH/ESC task force for the management of arterial hypertension, J. Hypertens. 36 (December 12) (2018) 2284–2309 2018