Enoxaparin hay heparin không phân đoạn tiêm tĩnh mạch trong can thiệp mạch vành qua da cấp cứu do nhồi máu cơ tim có ST chênh lên: nghiên cứu ngẫu nhiên mở quốc tế ATOLL

Tóm tắt

Gilles Montalescot, Uwe Zeymer, Johanne Silvain, Bertrand Boulanger, Marc Cohen, Patrick Goldstein, Patrick Ecollan, Xavier Combes, Kurt Huber, Charles Pollack Jr, Jean-François Bénezet, Olivier Stibbe, Emmanuelle Filippi, Emmanuel Teiger, Guillaume Cayla, Simon Elhadad, Frédéric Adnet, Tahar Chouihed, Sébastien Gallula, Agnès Greffet, Mounir Aout, Jean-Philippe Collet, Eric Vicaut, thay mặt Nhóm Nghiên cứu ATOLL

Biên dịch: PGS.TS Trương Quang Bình

Phó chủ nhiệm bộ môn nội – Trường ĐH Y Dược TP HCM

Tóm tắt

Bối cảnh Can thiệp mạch vành qua da (PCI) cấp cứu vì nhồi máu cơ tim có ST chênh lên thường được hỗ trợ bằng heparin không phân đoạn, nhưng chưa bao giờ được so sánh trực tiếp với một thuốc kháng đông mới sử dụng các chiến lược kháng đông nhất quán và kháng tiểu cầu tương tự nhau hai nhóm. Chúng tôi so sánh điều trị heparin truyền thống với enoxaparin tĩnh mạch trong PCI cấp cứu.

Phương pháp Đây là một thử nghiệm ngẫu nhiên mở, bệnh nhân nhồi máu cơ tim với ST chênh lên được phân lô ngẫu nhiên (1:1) để tiêm tĩnh mạch trực tiếp một liều enoxaparin 0,5 mg/kg hoặc heparin không phân đoạn trước khi làm PCI cấp cứu. Khi có thể, các  đội y khoa lưu động (xe cấp cứu) được phép chọn ngẫu nhiên (bằng hệ thống đáp ứng âm thanh tương tác tại trung tâm ngẫu nhiên hóa trung ương) và điều trị bệnh nhân. Những bệnh nhân đã điều trị với một thuốc kháng đông bất kỳ trước khi ngẫu nhiên hóa được loại ra. Bệnh nhân và người chăm sóc không bị làm mù về phân lô điều trị. Tiêu chí chính là xuất độ tử vong trong 30 ngày, biến chứng của nhồi máu cơ tim, thất bại thủ thuật, hoặc xuất huyết nặng. Tiêu chí phụ chính là  gộp các biến cố gồm tử vong, hội chứng động mạch vành cấp tái diễn, hoặc tái thông mạch vành khẩn cấp. Phân tích theo ý định điều trị. Thử nghiệm lâm sàng này được đăng ký ở ClinicalTrials.gov, số NCT00718471.

Kết quả Có 910 bệnh nhân được phân vào nhóm điều trị enoxaparin (n=450) hoặc nhóm heparin không phân đoạn (n=460). Tiêu chí chính xảy ra ở 126 (28%) bệnh nhân sau khi kháng đông với enoxaparin và ở 155 (34%) bệnh nhân dùng heparin không phân đoạn (nguy cơ tương đối [RR] 0,83, KTC 95%: 0,68-1,01, p=0,06). Xuất độ tử vong (enoxaparin, 17 [4%] so với heparin, 29 [6%] bệnh nhân; p=0,08), biến chứng của nhồi máu cơ tim (20 [4%] so với 29 [6%]; p=0,21), thất bại thủ thuật (100 [26%] so với 109 [28%]; p=0,61), và xuất huyết nặng (20 [5%] so với 22 [5%];  p=0,79) không khác nhau giữa hai nhóm. Enoxaparin làm giảm có ý nghĩa tỉ lệ tiêu chí phụ chủ yếu (30 [7%] so với 52 [11%] bệnh nhân; RR 0,59, KTC 95%: 0,38-0,91, p=0,015). Tử vong, biến chứng của nhồi máu cơ tim, hoặc xuất huyết nặng (46 [10%] so với 69 [15%] bệnh nhân; p=0,03), tử vong hoặc biến chứng của nhồi máu cơ tim (35 [8%] so với 57 [12%]; p=0,02), và tử vong, nhồi máu cơ tim tái diễn, hoặc tái thông mạch vành khẩn cấp (23 [5%] so với 39 [8%]; p=0,04), tất cả đều giảm với enoxaparin.

Kết luận so với heparin không phân đoạn tiêm tĩnh mạch, enoxaparin làm giảm có ý nghĩa các kết cục lâm sàng do thiếu máu cục bộ  mà không có sự khác biệt trong tỉ lệ xuất huyết và tỉ lệ thành công của thủ thuật. Vì vậy, enoxaparin đem lại sự cải thiện  lợi ích lâm sàng  chung cuộc trên bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da cấp cứu.

Tài trợ Direction de la Recherche Clinique, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris; Sanofi-Aventis.

Dẫn nhập

Kháng đông trong  can thiệp  mạch vành qua da (PCI)  cấp cứu vì nhồi máu cơ tim có ST chênh lên (STEMI) thường được hỗ trợ bằng heparin không phân đoạn, phần lớn dựa trên bằng chứng ngoại suy từ các nghiên cứu can thiệp mạch vành chương trình. Bản cập nhật hướng dẫn liên tịch về STEMI/PCI ¹ của Trường môn Tim mạch học Hoa Kỳ, Hội Tim Học Hoa Kỳ, và Hội Xạ hình Mạch máu và Can thiệp Tim mạch, cũng như tài liệu hướng dẫn của Nhóm Công tác Tái thông Mạch máu Cơ tim của Hội Tim học Châu Âu² tiếp tục đưa heparin không phân đoạn làm khuyến  cáo  loại 1 đối với chỉ định này trong khi thừa nhận rằng chứng cứ còn hạn chế (mức chứng cứ C).

Trong những nghiên cứu gần đây với các thuốc kháng đông mới trong PCI cấp cứu, như nghiên cứu OASIS-6 (Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes),³ phân nhóm được làm PCI cấp cứu không có lợi ích lâm sàng nào với thuốc ức chế yếu tố Xa gián tiếp fondaparinux nhưng lại có tỉ lệ huyết khối trên ống thông (catheter)  cao hơn. Trong nghiên cứu HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction),⁴ thuốc ức chế thrombin trực tiếp bivalirudin đơn độc, so với heparin không phân đoạn cộng với thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa, làm giảm có ý nghĩa tỉ lệ xuất huyết nặng và tử vong trong 30 ngày, nhưng tăng tỉ lệ huyết khối khung đỡ (stent) trong vòng 24 giờ đầu (chứ không phải trong 30 ngày; khuyến nghị loại I-B). Điều đáng lưu ý nhất trong cả hai nghiên cứu là một tỉ lệ lớn bệnh nhân đã dùng liều đầy đủ  heparin không phân đoạn trước khi ngẫu nhiên hóa, không cho phép so sánh hiệu quả thực sự giữa hai thuốc kháng đông. Do đó, từ trước đến nay chưa có sự so sánh nào giữa hai thuốc kháng đông trong PCI cấp cứu mà không bị nhiễu bởi điều trị kháng đông trước khi ngẫu nhiên hóa hoặc có chiến lược kháng đông khác nhau, vốn có thể ảnh hưởng đến kết cục lâm sàng.^2,3,5-9

Enoxaparin tiêm dưới da đem lại tác dụng kháng đông dễ tiên đoán hơn heparin không phân đoạn¹⁰ và có vai trò đã được biết rõ trong việc xử trí các hội chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên và trong nhồi máu cơ tim có ST chênh lên được điều trị với liệu pháp tan huyết khối.^6,11,12 Tỉ lệ xuất huyết quá mức được báo cáo trong những nghiên cứu này có thể do  kéo dài  liều trị liệu của enoxaparin tiêm dưới da hoặc đồng thời sử dụng heparin không phân đoạn, hoặc cả hai. Công dụng lâm sàng của enoxaparin tiêm tĩnh mạch gần đây đã được chứng minh trong PCI theo chương trình ở liều 0,5 mg/kg, vốn có thể đem lại một mức kháng đông tức thời thỏa đáng với thời gian bán thải ngắn của thuốc, được điều chỉnh cho thích hợp với các thủ thuật can thiệp.^13-17 Enoxaparin cũng đã được so sánh với heparin không phân đoạn trong một số nghiên cứu không ngẫu nhiên hóa, cho thấy kết quả tốt hơn một cách có ý nghĩa với enoxaparin trong PCI đối với nhồi máu cơ tim có ST chênh lên,^18-22 nhưng không có một đánh giá ngẫu nhiên nào với enoxaparin tiêm tĩnh mạch trong PCI cấp cứu.

Nghiên cứu ATOLL (Acute Myocardial Infarction Treated with Primary Angioplasty and Intravenous Enoxaparin or Unfractionated Heparin to Lower Ischemic and Bleeding Events at Short- and Long-term Follow-up) là một thử nghiệm   ngẫu nhiên so sánh enoxaparin tiêm tĩnh mạch với heparin không phân đoạn trong PCI cấp cứu, loại trừ những bệnh nhân đã dùng bất kỳ điều trị kháng đông nào trước khi được phân ngẫu nhiên  và yêu cầu không đổi chéo từ thuốc này sang thuốc kia trong  hoặc sau khi làm thủ thuật.

Phương pháp

Đối tượng tham gia

đạo chi liền kề , hoặc blốc nhánh trái mới xuất hiện. Bệnh nhân STEMI được xem là hợp lệ để nhận vào nghiên cứu nếu trên 17 tuổi (không giới hạn tuổi cao nhất) và có chỉ định PCI cấp cứu trong vòng 12 giờ sau khi khởi phát triệu chứng. Bệnh nhân được đưa đến trong vòng 12 đến 24 giờ sau khởi phát triệu chứng với các triệu chứng thiếu máu cục bộ dai dẳng hoặc ST chênh lên dai dẳng hay tái diễn trên ECG, hoặc cả hai, và  chỉ định PCI cấp cứu cũng được xem là hợp lệ,  khi bệnh nhân có sốc hoặc ngừng tim (<10 phút) trong bệnh cảnh STEMI.

Bảng 1: Các đặc điểm cơ bản của dân số   và đặc  điểm của thủ thuật

Ở cả hai nhóm, việc sử dụng đồng thời các thuốc khác, bao gồm thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa, do bác sĩ điều trị tùy ý quyết định. Những bệnh nhân dùng thuốc kháng đông bất kỳ loại nào (heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp, fondaparinux, warfarin) trước khi ngẫu nhiên hóa đều được loại ra. Các tiêu chí loại trừ khác là dùng thuốc tan huyết khối cho đợt bệnh hiện tại, tuổi thọ ước tính ngắn, có tiềm năng mang thai và có các chống chỉ định với điều trị aspirin, thienopyridin, hoặc heparin. Tất cả bệnh nhân đều ký vào giấy đồng thuận  tham gia. Nghiên cứu được thực hiện theo Tuyên ngôn Helsinki và tuân thủ các qui định của địa phương. Đề cương nghiên cứu được hội đồng đạo đức của cơ sở hoặc của quốc gia chấp thuận theo yêu cầu của mỗi nước tham gia.

Ngẫu nhiên hóa và làm mù

Bệnh nhân chưa hề dùng thuốc kháng đông, hội đủ điều kiện tham gia nghiên cứu, được phân ngẫu nhiên để dùng một liều bolus tĩnh mạch với enoxaparin hoặc heparin không phân đoạn theo kiểu công khai tên thuốc. Thuốc nghiên cứu luôn luôn được tiêm trước khi đặt sheath  và trước chuyển bệnh nhân mỗi khi có thể. Bệnh nhân được phân lô qua một hê thống đáp ứng âm thanh tương tác tại trung tâm ngẫu nhiên hóa trung ương, theo tỉ số 1:1. Sự ngẫu nhiên hóa được phân tầng theo trung tâm và sử dụng khối hoán vị ngẫu nhiên. Chúng tôi sử dụng qui trình thao tác chuẩn của bộ phận nghiên cứu lâm sàng để tránh mọi sự tò mò của những thành viên tham gia nghiên cứu về danh sách ngẫu nhiên hóa. Tất cả bệnh nhân đều được dùng aspirin (75-500 mg/ngày), thienopyridin, và thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa theo thực tiễn địa phương.

Thủ thuật

Theo các khuyến cáo  hiện nay, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm heparin không phân đoạn mà không dùng thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa cùng lúc, được tiêm liều bolus tĩnh mạch ban đầu là 70-100 IU/kg; bệnh nhân được dùng thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa cùng lúc với heparin không đoạn được tiêm liều bolus ban đầu là 50-70 IU/kg.^2,24 Trong khi làm thủ thuật, được phép dùng các liều bolus bổ sung để duy trì thời gian đông máu hoạt hóa từ 300-350 giây khi không có thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa, hoặc 200-300 giây khi có dùng thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa. Sau thủ thuật, việc kéo dài sử dụng kháng đông là do bác sĩ tùy ý quyết định. Nếu tiếp tục, thì khuyên dùng kháng đông điều trị dự phòng với heparin không phân đoạn tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da trừ khi có chỉ định lâm sàng cần kháng đông đầy đủ.

Khi can thiệp, có thể dùng đường vào động mạch quay, cũng như sử dụng thiết bị đóng động mạch sau khi dùng đường vào động mạch đùi. Khi không có thiết bị đóng động mạch, được phép rút sheath  động mạch đùi nếu thời gian đông máu hoạt hóa trong khoảng từ 150 đến 180 giây ở nhóm heparin không phân đoạn,^2,24 và ngay sau khi kết thúc PCI ở nhóm enoxaparin.¹⁶ Tất cả các khía cạnh kỹ thuật liên quan tới tái tưới máu cơ học,  hút huyết khối, chọn stent, hoặc hỗ trợ huyết động học đều do  bác sĩ điều trị tùy ý quyết định. Tái khám lâm sàng sau 30 ngày (sai kém 2 ngày).

Tiêu chí chính của nghiên cứu là sự xuất hiện của gộp các tiêu chí bao gồm tử vong, biến chứng của nhồi máu cơ tim, thất bại thủ thuật hoặc xuất huyết nặng. Tử vong được qui định là tử vong do mọi nguyên nhân trong vòng 30 ngày. Biến chứng của nhồi máu cơ tim được định nghĩa là ngưng tim được hồi sinh cấp cứu, hội chứng mạch vành cấp tái diễn, tái thông mạch vành khẩn cấp, đột quỵ, hoặc thuyên tắc phổi hay thuyên tắc ngoại biên trong vòng 30 ngày. Thất bại thủ thuật được định nghĩa là huyết khối trong stent xác định (theo định nghĩa của Hiệp hội Nghiên cứu Học thuật²⁵), buộc phải sử dụng thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa vì xảy ra biến chứng lâm sàng hoặc trên chụp mạch vành sau khi đưa wire  đi qua tổn thương, dòng chảy không phải -TIMI 3, hoặc đoạn ST hồi phục dưới 50% sau PCI. Xuất huyết nặng không liên quan phẫu thuật bắc cầu mạch vành (CABG) trong thời gian nằm viện được định nghĩa theo định nghĩa trong nghiên cứu STEEPLE¹⁶ là xuất huyết gây tử vong, có bằng chứng xuất huyết sau màng bụng, nội sọ hoặc trong nhãn cầu, xuất huyết dẫn đến đe dọa huyết động cần điều trị đặc hiệu, xuất huyết cần can thiệp phẫu thuật hoặc giải ép một khoang đóng kín để kiểm soát biến cố, truyền máu, hoặc giảm nồng độ hemoglobin ≥30 g/L.

Tiêu chí hiệu quả phụ chính là gộp các tiêu chí gồm tử vong bất kỳ, hội chứng mạch vành cấp tái diễn, hoặc tái thông mạch vành khẩn cấp và là tiêu chí đầu tiên được kiểm định sau tiêu chí chính. Các mục tiêu khác về hiệu quả được qui định trước gồm có tử vong hoặc biến chứng của nhồi máu cơ tim, tử vong, hoặc ngừng tim được hồi sinh cấp cứu, và mỗi thành tố của mục tiêu chính. Mục tiêu chính về độ an toàn là xuất huyết nặng không do CABG trong thời gian nằm viện. Mục tiêu phụ về độ an toàn là phối hợp xuất huyết nặng và nhẹ trong thời gian nằm viện (định nghĩa trong nghiên cứu STEEPLE).¹⁶

Tiêu chí lợi ích lâm sàng chung cuộc  được qui định trước là phối hợp gồm tử vong, biến chứng của nhồi máu cơ tim, hoặc xuất huyết nặng. Tất cả phim video đều được đọc tại phòng chụp mạch vành  trung tâm bởi hai người đọc không biết kết quả phân lô điều trị. Tất cả ECG cũng được phân tích mù tại một phòng xét nghiệm ECG trung tâm. Tất cả các biến cố lâm sàng đều được thẩm định bởi một ban biến cố lâm sàng độc lập không biết kết quả phân lô điều trị.

Phân tích thống kê

Cở mẫu ban đầu được tính là 850 bệnh nhân dựa trên xuất độ tiêu chí phối hợp chính trong 30 ngày ở nhóm heparin không phân đoạn là 30%. Thiết kế thống kê hơn hẳn của nghiên cứu có độ mạnh 80% phát hiện sự khác biệt giữa một tỉ lệ ở nhóm heparin không phân đoạn, π₁, là 0,30 và tỉ lệ ở nhóm enoxaparin, π₂, là 0,216 (mức giảm nguy cơ tương đối [RR] 28%, tỉ số odd 0,643). Tỉ lệ bỏ cuộc dự kiến là 8%, và cở mẫu chung cuộc được điều chỉnh lên 910 bệnh nhân. Đề cương cũng cho phép tái đánh giá cở mẫu sau khi thu nhận được 75% dựa trên việc tính toán độ mạnh có điều kiện (sử dụng phần mềm Addplan), nhưng sau khi phân tích thấy không cần phải thay đổi cở mẫu.

Tất cả các phân tích được thực hiện trên quần thể có ý định điều trị (tất cả bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào hai nhóm điều trị, được phân tích như đã ngẫu nhiên hóa). Phân tích các trường hợp quan sát được và dùng thủ thuật bội khấu dữ liệu khuyết (multiple imputation procedures) trong phân tích độ nhạy của tiêu chí chính và các tiêu chí phụ chủ yếu (Proc MI SAS). Sử dụng test c² cho các so sánh tần suất và test thứ hạng log cho phân tích sống còn (SAS phiên bản 9.2). Tất cả các phân tích phân nhóm được trình bày đều được qui định trước. Dữ liệu được định kỳ xem lại bởi một ban theo dõi dữ liệu và độ an toàn độc lập.

Nghiên cứu được đăng ký ở trang web ClinicalTrials.gov, số NCT00718471.

Vai trò của nhà tài trợ và nguồn tài trợ

Nghiên cứu được chỉ đạo bởi Tổ chức Nghiên cứu Học thuật bất vụ lợi ACTION (Allies in Cardiovascular Trials, Initiatives and Organized Networks), đặt trụ sở tại Bệnh viện Pitié-Salpêtrière (Đại học Paris 6, Paris, Pháp). Nghiên cứu được tài trợ và cấp một phần kinh phí bởi cơ quan Direction de la Recherche Clinique ở Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP). Quỹ nghiên cứu không hạn chế do Sanofi-Aventis cấp, nhưng công ty này không tham gia vào việc thiết kế nghiên  cứu, chọn điểm nghiên cứu, thu thập hoặc phân tích dữ liệu, hoặc viết báo cáo. Chủ nhiệm đề tài là người thiết kế nghiên cứu và viết đề cương nghiên cứu và được ban chỉ đạo sửa đổi và phê duyệt. Dữ liệu được thu thập bởi Pierrel Research-Hyperphar (Milano, Ý) bằng cách dùng mẫu báo cáo ca bệnh điện tử. Dữ liệu được lưu giữ tại Unité de Recherche Clinique (Bệnh viện Lariboisière, Đại học Paris 7), nơi thực hiện tất cả phân tích thống kê một cách độc lập. Chủ nhiệm đề tài được truy cập dữ liệu một cách không hạn chế sau khi đã khóa cơ sở dữ liệu, là người chuẩn bị dự thảo báo cáo đầu tiên, và kiểm soát quyết định công bố. Ban chỉ đạo xác minh sự toàn vẹn và đầy đủ của dữ liệu và chuyên viên thống kê kiểm tra tính chính xác của phân tích dữ liệu.

Kết quả

Từ tháng 7/2008, đến tháng 1/2010, có 910 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để dùng enoxaparin (450 bệnh nhân) hoặc heparin không phân đoạn (460 bệnh nhân) trước khi làm PCI cấp cứu. Chẩn đoán STEMI, việc ngẫu nhiên hóa và điều trị ban đầu được thực hiện tại hiện trường bởi tổ cấp cứu y khoa lưu động ở 643 (71%) trường hợp. Các đặc trưng ban đầu tỏ ra cân xứng với nhau giữa hai nhóm điều trị (bảng 1). Bệnh nhân chủ yếu là nam (n=712, 78%), 165 người (18%) trên 75 tuổi, 86 người (9%) có dấu hiệu suy tim, 21 người (2%) được đưa đến trong tình trạng ngưng tim được hồi sinh cấp cứu, và 26 người (3%) ở tình trạng sốc tim khi ngẫu nhiên hóa. Sau khi chụp mạch vành cấp cứu, bệnh động mạch vành trái chính được nhận diện ở 43 bệnh nhân (6%) và bệnh ba động mạch vành ở 145 bệnh nhân (19%). Có 775 bệnh nhân (85%) được làm PCI cấp cứu (hình 1).

Các đặc trưng thủ thuật phần lớn là giống nhau trên hai nhóm điều trị (bảng 1). Động mạch  thủ phạm gây  nhồi máu là động mạch trái chính hoặc động mạch xuống trước trái ở 330 bệnh nhân (43%). Hút huyết khối  ở 357 bệnh nhân (46%) (bảng 1). Không có bệnh nhân nào dùng thuốc kháng đông trước khi ngẫu nhiên hóa và tỉ lệ tuân thủ dùng thuốc nghiên cứu theo qui định của đề cương là cao. Enoxaparin tiêm tĩnh mạch là thuốc kháng đông duy nhất được dùng trước khi hoặc ngay thời điểm thông tim ở 96% (n=433) số bệnh nhân được phân vào nhóm điều trị này. Tương tự, heparin không phân đoạn tiêm tĩnh mạch là thuốc kháng đông duy nhất được dùng để thông tim ở 97% (n=444) số bệnh nhân được phân vào nhóm điều trị này. Sau thủ thuật tái thông mạch vành, 33 trên 450 bệnh nhân (7%) ở nhóm enoxaparin và 49 trên 460 bệnh nhân (11%) ở nhóm heparin được đổi chéo sang dùng thuốc nghiên cứu khác (một sự vi phạm đề cương). Rốt cuộc, có 400 bệnh nhân (89%) ở nhóm enoxaparin và 395 bệnh nhân (86%) ở nhóm heparin được điều trị nhất quán với enoxaparin hoặc heparin không phân đoạn trong toàn bộ thời gian nằm viện như đã ngẫu nhiên hóa. Ở 108 trên 767 bệnh nhân (14%) có số liệu về thời gian điều trị, thuốc kháng đông được ngưng dùng vào ngày nhập viện, trong khi những bệnh nhân khác cần kháng đông kéo dài hơn; thời gian điều trị trung bình là 4,1 ngày đối với bệnh nhân dùng heparin không phân đoạn và 4,6 ngày đối với bệnh nhân dùng enoxaparin. Liệu pháp kháng tiểu cầu tích cực được dùng (thường là trước khi nhập viện) cho phần lớn bệnh nhân: 571 (63%) bệnh nhân đã dùng clopidogrel liều cao (≥ 600 mg) và 729 (80%) bệnh nhân đã dùng thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa. Tỉ lệ sử dụng liệu pháp kháng tiểu cầu và các điều trị khác ở hai nhóm rất cân xứng.

Tiêu chí chính xảy ra ở 126 (28%) bệnh nhân sau khi dùng kháng đông với enoxaparin, so với 155 (34%) bệnh nhân dùng heparin không phân đoạn (nguy cơ tương đối [RR] 0,83, KTC 95%: 0,68-1,01, p=0,063). Tỉ lệ tiêu chí phụ đánh giá kết cục thiếu máu cục bộ giảm có ý nghĩa ở nhóm enoxaparin (30 [7%] bệnh nhân so với 52 [11%]; RR 0,59, KTC 95%: 0,38-0,91, p=0,015). Số trường hợp thiếu dữ liệu thấp (n=15 ở nhóm enoxaparin và n=12 ở nhóm heparin). Các phân tích độ nhạy (các trường hợp quan sát được và bội khấu dữ liệu khuyết) khẳng định các kết luận về tiêu chí chính lẫn tiêu chí phụ chủ yếu. Tử vong hoặc biến chứng của nhồi máu cơ tim, cũng như lợi ích lâm sàng chung cuộc  được đánh giá bởi gộp các tiêu chí gồm tử vong, biến chứng của nhồi máu cơ tim, hoặc xuất huyết nặng, giảm có ý nghĩa với enoxaparin (bảng 2). Tỉ lệ tử vong hoặc ngừng tim được hồi sinh cấp cứu cũng ủng hộ cho enoxaparin hơn là heparin không phân đoạn (hình 2).

Tiêu chí phối hợp xuất huyết nặng không do CABG và xuất huyết nhẹ giảm không có ý nghĩa với enoxaparin so với heparin không phân đoạn (bảng 2). Tuy không được qui định trước, nhưng xuất huyết theo các tiêu chí TIMI và GUSTO cũng được đánh giá. Tỉ lệ xuất huyết TIMI không khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm (TIMI: 4% với enoxaparin [n=18] và 4% với heparin [n=20], p=0,77), cũng như tỉ lệ xuất huyết GUSTO (nặng hoặc vừa: 2% với enoxaparin [n=10] và 3% với heparin [n=12], p=0,69). Hai biến chứng xuất huyết rõ rệt thường gặp nhất là xuất huyết tiêu hóa và chảy máu ở nơi đặt sheath , cũng phân bố đều nhau giữa hai nhóm; có hai trường hợp xuất huyết sau màng bụng, hai xuất huyết nội sọ (một trường hợp ở mỗi nhóm) và một xuất huyết gây tử vong (chèn ép tim ở nhóm enoxaparin).

Trong số các biến chứng của nhồi máu cơ tim, tác dụng điều trị lớn nhất là trên hội chứng mạch vành cấp tái diễn (2% với enoxaparin [n=10] so với 4% với heparin [n=20], p=0,07). Tái thông mạch vành khẩn được thực hiện trên 5 bệnh nhân (1%) dùng enoxaparin so với 7 bệnh nhân (2%) dùng heparin không phân đoạn (p=0,59), và huyết khối trong stent trong vòng 30 ngày xảy ra ở 4 bệnh nhân (1%) dùng enoxaparin và 2 bệnh nhân dùng heparin (1%, p=0,45). Tình trạng không hồi phục ST là lý do thất bại thủ thuật thường gặp nhất (123 [16%] bệnh nhân). Huyết khối catheter  xảy ra ở hai bệnh nhân, mỗi nhóm một trường hợp.

Trong tất cả các phân nhóm được qui định trước đối với tiêu chí chính và tiêu chí phụ chủ yếu đều thu được các kết quả nhất quán (không có sự tương tác có ý nghĩa), ngoại trừ nhóm bệnh nhân đã dùng nhiều hơn một heparin (vi phạm đề cương). Việc sử dụng một heparin hay sử dụng hơn một heparin đều ảnh hưởng đến các kết cục. Khi xét các tiêu chí chính lẫn tiêu chí phụ chủ yếu, enoxaparin tỏ ra tốt hơn rõ rệt so với heparin không phân đoạn ở phân nhóm bệnh nhân được điều trị nhất quán với một thuốc nghiên cứu. Trái lại, việc đổi chéo sang dùng thuốc kháng đông khác (ở bất kỳ nhóm nào) hoặc đồng thời dùng cả hai thuốc kháng đông kết hợp với một kết cục lâm sàng xấu  hơn (trị số p tương tác là p=0,02 đối với tiêu chí chính và p<0,0001 đối với tiêu chí phụ chủ yếu; hình 3).

Bàn luận

Nghiên cứu ATOLL đã đánh giá hiệu quả và độ an toàn của enoxaparin tĩnh mạch so với heparin không phân đoạn trong điều trị can thiệp hiện nay  đối với STEMI, mà phần lớn bệnh nhân can thiệp này đã được chẩn đoán và điều trị trước vào viện, được cho liệu pháp kháng tiểu cầu tích cực, và dùng đường vào động mạch quay để hút huyết khối và đặt stent cấp cứu. Trong nghiên cứu này, dữ liệu cho thấy biến cố tiêu chí chính xảy ra ít hơn với enoxaparin tiêm tĩnh mạch 0,5 mg/kg so với heparin, nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa (p=0,06). Các tiêu chí khác, bao gồm tiêu chí (thiếu máu cục bộ) phụ chủ yếu, tiêu chí phối hợp gồm tử vong hoặc biến chứng của nhồi máu cơ tim, và tiêu chí tử vong hoặc ngừng tim được hồi sinh cấp cứu, đều giảm có ý nghĩa được 37-42%. Độ an toàn của hai thuốc tương tự nhau và lợi ích lâm sàng chung cuộc  tỏ ra thuận lợi rõ rệt cho enoxaparin.

Để thu nhận một quần thể sát hợp với  thực tế, chúng tôi đề ra ít tiêu chí lâm sàng để loại trừ và sớm phân lô ngẫu nhiên bệnh nhân vào các nhóm điều trị (được phản ánh bởi khoảng thời gian ngắn từ khi khởi phát triệu chứng đến khi ngẫu nhiên hóa), chấp nhận những đối tượng có nguy cơ cao bao gồm bệnh nhân cao tuổi bị giảm chức năng thận, và bệnh nhân đang sốc hoặc ngừng tim. Do đó, tỉ lệ tử vong và biến chứng thiếu máu cục bộ cao hơn tỉ lệ được báo cáo trong các nghiên cứu ngẫu nhiên gần đây,^3,4 nhưng tương tự như tỉ lệ trong các nghiên cứu sổ bộ.^20-22 Bệnh nhân đã dùng thuốc kháng đông trước khi ngẫu nhiên hóa được loại ra và không cho phép đổi chéo giữa các phác đồ kháng đông trong hoặc sau khi làm thủ thuật. Liệu pháp kháng tiểu cầu giống nhau ở hai nhóm.

Sự cải thiện về  các kết cục liên quan đến thiếu máu cục bộ cơ tim của enoxaparin  tỏ ra nhất quán đối với mỗi biểu hiện thiếu máu cục bộ động mạch vành được đánh giá, và mức giảm tử vong hoặc ngừng tim được hồi sinh cấp cứu có thể qui cho khả năng dự phòng các biến chứng liên quan đến thiếu máu cục bộ như đã nêu gồm các biến chứng của nhồi máu cơ tim và nhồi máu cơ tim hoặc hội chứng mạch vành cấp tái diễn. Kết quả của chúng tôi phù hợp các số liệu không ngẫu nhiên hóa được báo cáo gần đây.^18-22,26 Trong một nghiên cứu phụ tiền cứu chính thức về enoxaparin được lồng ghép trong nghiên cứu lớn FINESSE,¹⁸ 2.452 bệnh nhân STEMI đã được tiêm tĩnh mạch enoxaparin 0,5 mg/kg hoặc heparin không phân đoạn 40 U/kg theo cách sử dụng được qui định trước của các trung tâm. Enoxaparin làm giảm tiêu chí gộp liên quan đến thiếu máu cục bộ  gồm tử vong, tái nhồi máu, tái thông mạch vành khẩn cấp hoặc thiếu máu cục bộ kháng trị (tương tự như tiêu chí phụ chủ yếu của nghiên cứu ATOLL) được 53% (so với 41% trong ATOLL), gộp 3 tiêu chí gồm tử vong, tái nhồi máu, hoặc tái thông mạch vành khẩn cấp giảm được 37% (so với 40% trong ATOLL), và tử vong giảm 41% (so với 40 % trong ATOLL).

Những mức giảm có ý nghĩa tương tự trong biến cố thiếu máu cục bộ đã được ghi nhận ở nhóm dùng enoxaparin trong các nghiên cứu sổ bộ gần đây về PCI cấp cứu do STEMI.^19-22 Trong những công trình đã công bố ấy, enoxaparin luôn luôn làm giảm có ý nghĩa tử vong với biên độ tương tự hoặc lớn hơn mức giảm được chúng tôi ghi nhận trong nghiên cứu ATOLL, nghiên cứu ngẫu nhiên lớn duy nhất về enoxaparin trong PCI cấp cứu. Trong nghiên cứu của chúng tôi, sự ưu việt của enoxaparin thu được trên nền một liệu pháp kháng tiểu cầu tích cực – 80% số bệnh nhân đã được dùng thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa và 63% dùng clopigogrel với liều ≥600 mg – gợi ý một cơ chế bảo vệ bổ sung chống các biến cố thiếu máu cục bộ động mạch vành, như đã được đề xuất trong các nghiên cứu cơ chế.^27,28 So với  heparin không phân đoạn, enoxaparin có ái lực yếu hơn với tế bào nội mô mạch máu, có tính chất kháng viêm, và các ảnh hưởng thuận lợi trên sự phóng thích yếu tố von Willebrand và các thụ thể glycoprotein Ib/IX; những yếu tố này giữ vai trò then chốt trong cơ chế bệnh sinh của nhồi máu cơ tim và tất cả đều chịu ảnh hưởng thuận lợi của enoxaparin. Những yếu tố này cùng với một khả dụng sinh học ưu việt hơn và tác dụng kháng đông nhất quán đáng tin cậy của thuốc có thể giải thích cho những lợi ích được nhận thấy trên các biến cố liên quan đến thiếu máu cục bộ.

Đáng ngạc nhiên là xuất huyết nặng không giảm khi dùng cùng một định nghĩa như trong nghiên cứu STEEPLE,¹⁶ đã báo cáo giảm được xuất huyết quan trọng  đến 57% với enoxaparin 0,5 mg/kg. Kết quả này cũng trái ngược với kết quả của nghiên cứu FINESSE, trong đó tỉ lệ xuất huyết TIMI quan trọng giảm được 41% với cùng một phác đồ dùng thuốc.¹⁸ Hai phần ba số bệnh nhân của chúng tôi được làm PCI với đường vào động mạch quay, trong khi đường vào động mạch đùi là  đường vào thông dụng trong các nghiên cứu STEEPLE và FINESSE. Cách tiếp cận này giảm  được các biến chứng ở đường vào động mạch đùi, một nguyên nhân xuất huyết thường gặp sau PCI và  cách giải thích hợp lý nhất cho việc không thấy lợi ích an toàn có ý nghĩa với enoxaparin trong nghiên cứu của chúng tôi.²⁹ Nó cũng có một ảnh hưởng trực tiếp trên biên độ tác dụng đo được đối với tiêu chí chính, trong đó có xuất huyết nặng. Sự thay đổi gần đây trong thực hành về vị trí đường vào để làm PCI là ngoài dự kiến, và theo chúng tôi biết nghiên cứu ATOLL là nghiên cứu ngẫu nhiên quốc tế đầu tiên báo cáo việc sử dụng đường vào động mạch quay chiếm ưu thế trong PCI cấp cứu.

Mặc dù enoxaparin đã được dùng tiêm dưới da từ nhiều năm nay trong  hội chứng mạch vành cấp, nhưng việc sử dụng đường tĩnh mạch là khá mới, tuy đã được công nhận về mặt dược lý, trong PCI và các tình huống cấp cứu, vì nó có tác dụng kháng đông ngay tức thời và có thể tiên đoán được,  phát huy hiệu quả đầy đủ trong 2 giờ.^13,14 Ưu điểm này đạt được với một phác đồ dùng thuốc đơn giản hơn so với phác đồ thường dùng với heparin không phân đoạn: một liều bolus tĩnh mạch không cần theo dõi  đông máu, vẫn dùng cùng một liều dù có hay không có thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa, và rút sheath   ngay sau khi làm PCI qua đường động mạch quay hoặc động mạch đùi.³⁰ Mặc dù nghiên cứu của chúng tôi cấm đổi chéo hoặc dùng cả hai thuốc, nhưng việc này vẫn xảy ra trên một số ít bệnh nhân, phần lớn là sau khi làm thủ thuật khi bệnh nhân được chuyển vào khoa săn sóc tích cực , và kết hợp với các kết cục lâm sàng tệ hơn trong phân tích được qui định trước này. Tuy kết quả này có thể bị nhiễu do việc thông tin này là sau ngẫu nhiên hóa và có thể liên quan với sự mất cân đối trong nguy cơ tiềm ẩn hoặc diễn biến, nhưng nó khẳng định những báo cáo trước đây.^5-7 Gần 90% số bệnh nhân được điều trị nhất quán với cùng một thuốc kháng đông, vốn là một sự khác biệt lớn so với những nghiên cứu gần đây mà trong đó thường có sự dùng thuốc lẫn lộn và khó lý giải kết quả; trên bệnh nhân được điều trị nhất quán với một thuốc kháng đông trong nghiên cứu ATOLL, cả tiêu chí chính lẫn tiêu chí phụ chủ yếu đều được cải thiện có ý nghĩa với enoxaparin so với heparin không phân đoạn, khi biết rằng có ít bằng chứng ngẫu nhiên hóa về mức độ lợi ích do enoxaprin mang lại so với giả dược trong tình huống này.

Nghiên cứu của chúng tôi có một số ưu điểm, bao gồm việc thu dung một quần thể có nguy cơ rộng sát đời thực được xử trí với các thuốc và kỹ thuật theo các hướng dẫn hiện hành, so sánh hai hai chiến lược kháng đông nhất quán phối hợp với liệu pháp kháng tiểu cầu tương tự nhau. Mặc dù vậy, cần ghi nhận một số hạn chế. Thứ nhất, bắt buộc phải dùng thiết kế mở do một số phức tạp về mặt hậu cần: tính chất cấp cứu của điều trị, cần sử dụng những liều heparin không phân đoạn khác nhau tùy theo việc sử dụng thuốc ức chế glycoprotein IIb/IIIa và kết quả thời gian đông máu hoạt hóa tại phòng thông tim, và tiếp tục dùng kháng đông nhất quán sau khi làm thủ thuật. Thứ hai, nghiên cứu không đủ độ mạnh vì tần suất biến cố thấp. Tuy vậy, các tiêu chí được trình bày đã được qui định trước, mức giảm tỏ ra nhất quán ở tất cả các tiêu chí liên quan đến thiếu máu cục bộ bao gồm các tiêu chí nặng nề nhất, kết quả tỏ ra hợp lý dựa trên những cơ chế  tác dụng đã biết của enoxaparin,^5,16,27,28 và số liệu phù hợp với những báo cáo gần đây trong lĩnh vực này. Thứ ba, sổ tầm soát không được lưu giữ, và vì vậy không rõ những kết quả này có thể khái quát hóa đến đâu. Bước tiếp theo phải là một nghiên cứu ngẫu nhiên lớn so sánh enoxaparin với bivalirudin, cho phép sử dụng các thuốc đối kháng P2Y12 mới.

Để kết luận, enoxaparin tiêm tĩnh mạch so với heparin không phân đoạn không làm giảm có ý nghĩa tiêu chí chính trong  nghiên cứu ATOLL; tuy nhiên, mức giảm có ý nghĩa được ghị nhận  trên bệnh nhân điều trị điều trị nhất quán với thuốc nghiên cứu. Enoxaparin tĩnh mạch làm giảm các tiêu chí phụ là những biến cố liên quan đến thiếu máu cục bộ mà không có sự khác biệt có ý nghĩa trong các tiêu chí xuất huyết so với heparin không phân đoạn. Do đó, lợi ích lâm sàng  chung cuộc được cải thiện với enoxaparin trên bệnh nhân được làm PCI cấp cứu.

Tài liệu tham khảo

1    Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, et al. ACC/AHA/ SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention-summary article: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines  (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). Circulation 2006; 113: 156-75.

2    Wijns W, Kolh P, Danchin N, et al. Guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2010; 31: 2501-55.

3    Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Eff ects of fonda-parinux on mortality and reinfarction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the OASIS-6 randomized trial. JAMA 2006; 295: 1519-30.

4    Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G, et al. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2008; 358: 2218-30.

5    Drouet L, Bal dit Sollier C, Martin J. Adding intravenous unfractionated heparin to standard enoxaparin causes excessive anticoagulation not detected by activated clotting time: results of the STACK-on to ENOXaparin (STACKENOX) study. Am Heart J 2009; 158: 177-84.

6    Cohen M, Mahaff ey KW, Pieper K, et al. A subgroup analysis of the impact of prerandomization antithrombin therapy on outcomes in the SYNERGY trial: enoxaparin versus unfractionated heparin in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1346-54.

7    Yusuf S, Mehta SR, Chrolavicius S, et al. Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2006; 354: 1464-76.

8    Montalescot G, Antoniucci D, Kastrati A, et al. Abciximab in primary coronary stenting of ST-elevation myocardial infarction: a European meta-analysis on individual patients’ data with long-term follow-up. Eur Heart J 2007; 28: 443-49.

9    Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, et al, for the TRITON-TIMI 38 investigators. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2009; 373: 723-31.

10  Hirsh J, Raschke R. Heparin and low-molecular-weight heparin: the seventh ACCP Conference on Antithrombotic and  thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126 (suppl): 188-203S.

11  Petersen JL, Mahaff ey KW, Hasselblad V, et al. Efficacy and bleeding complications among patients randomized to enoxaparin or unfractionated heparin for antithrombin therapy in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: a systematic overview. JAMA 2004; 292: 89-96.

12  Antman EM, Morrow DA, McCabe CH, et al. Enoxaparin versus unfractionated heparin with fi brinolysis for ST-elevation  myocardial infarction. N Engl J Med 2006; 354: 1477-88.

13  Sanchez-Pena P, Hulot JS, Urien S, et al. Anti-factor Xa kinetics after intravenous enoxaparin in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a population model analysis. Br J Clin Pharmacol 2005; 60: 364-73.

14  houssat R, Montalescot G, Collet JP, et al. A unique, low dose of intravenous enoxaparin in elective percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1943-50.

15  Silvain J, Beygui F, Ankri A, et al. Enoxaparin anti-coagulation monitoring in the catheterization laboratory using a new bedside test. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 617-25.

16  Montalescot G, White HD, Gallo R, et al. Enoxaparin versus unfractionated heparin in elective percutaneous coronary intervention. N Engl J Med 2006; 355: 1006-17.

17  Dumaine R, Borentain M, Berte, et al. Intravenous low-molecular-weight heparins compared with unfractionated heparin in percutaneous coronary intervention: quantitative review of randomized trials. Arch Intern Med 2007; 167: 2423-30.

18  Montalescot G, Ellis SG, de Belder MA, et al. Enoxaparin in primary and facilitated percutaneous coronary intervention: a formal prospective nonrandomized substudy of the FINESSE trial (Facilitated INtervention with Enhanced Reperfusion Speed to Stop Events). JACC Cardiovasc Interv 2010; 3: 203-12.

19  Zeymer U, Gitt A, Junger C, et al. Efficacy and safety of enoxaparin in unselected patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Thromb Haemost 2008; 99: 150-54.

20  Li YJ, Rha SW, Chen KY, et al. Low-molecular-weight heparin versus unfractionated heparin in acute ST-segment elevation myocardial infarction patients undergoing primary percutaneous coronary intervention with drug-eluting stents. Am Heart J 2010  159: 684-90.

21  Zeymer U, Gitt A, Zahn R, et al. Effi acy and safety of enoxaparin in combination with and without GP IIb/IIIa inhibitors in unselected patients with ST segment elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention. EuroIntervention 2009; 4: 524-28.

22  Brieger D, Collet JP, Silvain J, et al. Heparin or enoxaparin anticoagulation for primary percutaneous coronary intervention Catheter Cardiovasc Interv 2011; 77: 182-90.

23  White HD, Gallo R, Cohen M, et al. The use of intravenous enoxaparin in elective percutaneous coronary intervention in patients with renal impairment: results from the SafeTy and Efficacy of Enoxaparin in PCI patients, an internationaL randomized Evaluation (STEEPLE) trial. Am Heart J 2009; 157: 125-31.

24  Silber S, Albertsson P, Aviles FF, et al. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: 804-47.

25  Cutlip DE, Windecker S, Mehran R, et al; Academic Research Consortium. Clinical endpoints in coronary stent trials: a case for standardized defi nitions. Circulation 2007; 115: 2344-51.

26  Gibson CM, Murphy SA, Montalescot G, et al. Percutaneous coronary intervention in patients receiving enoxaparin or unfractionated heparin after fi brinolytic therapy for ST-segment elevation myocardial infarction in the ExTRACT-TIMI 25 trial. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2238-46.

27  Xiao Z, Theroux P. Platelet activation with unfractionated heparin at therapeutic concentrations and comparisons with a low-molecular-weight heparin and with a direct thrombin inhibitor. Circulation 1998; 97: 251-56.

28  Montalescot G, Bal-dit-Sollier C, Chibedi D, et al. Comparison of eff ects on markers of blood cell activation of enoxaparin, dalteparin, and unfractionated heparin in patients with unstable angina pectoris or non-ST-segment elevation acute myocardial infarction (the ARMADA study). Am J Cardiol 2003; 91: 925-30.

29  Jolly SS, Yusuf S, Cairns J, et al, for the RIVAL trial group. Radial versus femoral access for coronary angiography and intervention in patients with acute coronary syndromes (RIVAL): a randomised, parallel group, multicentre trial. Lancet 2011; 377: 1409-20.

30  Gallo R, Steinhubl SR, White HD, et al. Impact of anti-coagulation regimens on sheath management and bleeding in patients undergoing elective percutaneous coronary intervention in the STEEPLE trial. Catheter Cardiovasc Interv 2009; 73: 319-25.