Dapagliflozin và kết cục tim mạch trên bệnh nhân đái tháo đường Típ 2 có tiền sử nhồi máu cơ tim: Phân tích dưới nhóm từ thử nghiệm Declare Timi-58

0
138

Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Prior Myocardial Infarction: A Sub-analysis From DECLARE TIMI-58 Trial

Remo H. M. Furtado, MD, PhD; Marc P. Bonaca, MD, MPH; Itamar Raz, MD; Thomas A. Zelniker, MD, MSc; Ofri Mosenzon, MD, MSc; Avivit Cahn, MD; Julia Kuder, MA; Sabina A. Murphy, MPH; Deepak L. Bhatt, MD, MPH; Lawrence A. Leiter, MD; Darren K. McGuire, MD, MHSc; John P.H. Wilding, MD; Christian T. Ruff, MD, MPH; Jose C. Nicolau, MD, PhD; Ingrid A.M. Gause‑Nilsson, MD, PhD; Martin Fredriksson, MD, PhD; Anna Maria Langkilde, MD, PhD; Marc S. Sabatine, MD, MPH; Stephen D. Wiviott, MD. Authors Contributed Equally

Lược dịch và hiệu đính: BS.CKI. NGUYỄN THÀNH THUẬN

                                            Bệnh viện Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh

 

TÓM TẮT

Các thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển natri-glucose 2 (SGLT2i) làm giảm nguy cơ các biến cố tim mạch chính (MACE) ở bệnh nhân đái tháo đường (ĐTĐ) típ 2 có tiền sử bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch (BTMVXĐM). Do yếu tố nguy cơ nền, bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim (NMCT) có thể được hưởng lợi ích lớn hơn từ thuốc ức chế SGLT2. Phân tích dưới nhóm từ thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên DECLARE TIMI-58 trên 17160 bệnh nhân ĐTĐ típ 2 kèm BTMVXĐM (n=6974) hoặc kèm đa yếu tố nguy cơ (YTNC) (n=10186). Đánh giá lợi ích của dapagliflozin so với giả dược trên nhóm bệnh nhân có tiền sử NMCT. Hai tiêu chí chính bao gồm tỷ lệ biến cố gộp của MACE (tử vong do tim mạch, NMCT hoặc đột quỵ do thiếu máu) và tỷ lệ biến cố gộp tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim. Kết quả: Ở nhóm bệnh nhân có tiền sử NMCT (n=3584), dapagliflozin giảm 16% nguy cơ tương đối MACE và 2.6% nguy cơ tuyệt đối (15.2% so với 17.8%, HR=0.84, KTC 95%: 0.72-0.99, p=0.039); Tuy nhiên không ghi nhận được hiệu quả ở nhóm bệnh nhân không có có tiền sử NMCT (7.1% so với 7.1%, HR=1.00, KTC 95%: 0.88-1.13; p=0.97). Xu hướng có lợi hơn trên MACE trong vòng 2 năm sau biến cố cấp tính gần nhất (p-interaction = 0.007). Ở bệnh nhân có và không có tiền sử NMCT, mức giảm nguy cơ tương đối biến cố tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim là tương tự nhau giữa 2 nhóm nhưng giảm nguy cơ tuyệt đối có xu hướng nhiều hơn: lần lượt là 1.9% (8.6% so với 10.5%, HR=0.81, KTC 95%: 0.65-1.00, p=0.046) và 0.6% (3.9% so với 4.5%, HR=0.85, KTC 95%: 0.72-1.00, p=0.055). Bệnh nhân ĐTĐ típ 2 kèm tiền sử NMCT có nguy cơ cao MACE và biến cố gộp tử vong do tim mạch và nhập viện vì suy tim. Dapagliflozin dường như giúp giảm mạnh nguy cơ cả hai tiêu chí biến cố gộp trên ở đối tượng bệnh nhân này.

GÓC NHÌN LÂM SÀNG QUA PHÂN TÍCH DƯỚI NHÓM

Có thông tin gì mới?

  • Trong thử nghiệm DECLARE TIMI-58, dapagliflozin có xu hướng giảm cả MACE và tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có tiền sử NMCT, với lợi ích tuyệt đối cao hơn so với bệnh nhân không có tiền sử NMCT.
  • Hiệu quả giảm mạnh ở bệnh nhân NMCT típ 2, nguyên nhân bởi sự không tương xứng giữa cung – cầu oxy của cơ tim hơn là sự vỡ các mảng bám và huyết khối xơ vữa.

Ý nghĩa lâm sàng là gì?

  • Những kết quả này mang lại dữ liệu quan trọng mới liên quan đến việc lựa chọn các liệu pháp điều trị ĐTĐ típ 2 không chỉ nhằm kiểm soát đường huyết mà còn giảm các biến cố tim mạch.
  • Liệu lợi ích này có thể được mở rộng sang giai đoạn cấp tính của NCMT hoặc với bệnh nhân có tiền sử NMCT mà không mắc ĐTĐ típ 2 hay không? nên được làm sáng tỏ với các nghiên cứu trong tương lai.
  • Các cơ chế tiềm năng giải thích lợi ích tim mạch của nhóm ức chế SGLT2 hiện vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn và sẽ là vấn đề cần nghiên cứu tích cực trong tương lai, bao gồm các lợi ích bảo vệ cơ tim có thể có.

GIỚI THIỆU

Đái tháo đường típ 2 là bệnh dịch toàn cầu, dự kiến năm 2040 có khoảng 640 triệu bệnh nhân 1. Hơn nữa, ĐTĐ típ 2 liên quan chặt chẽ và độc lập với các biến cố tim mạch do thiếu máu cục bộ và nhập viện vì suy tim 2. Trong số những bệnh nhân có tiền sử bị NMCT, những bệnh nhân mắc ĐTĐ típ 2 là phân nhóm có nguy cơ cao hơn 3. Ngay cả với liệu pháp điều trị chuẩn hiện tại, nguy cơ tồn dư vẫn tăng cao ở nhóm bệnh nhân này, những bệnh nhân mắc kèm ĐTĐ típ 2 được hưởng lợi ích giúp làm giảm MACE với các liệu pháp phòng ngừa thứ phát (như kháng tiểu cầu kép kéo dài và điều trị hạ lipid tích cực hơn) trong điều trị sau NMCT 4. Những bệnh nhân với tiền sử NMCT có nguy cơ nhập viện vì suy tim cao hơn và tỷ lệ sống sót về lâu dài theo đó sẽ thấp hơn 5. Do đó, nhu cầu phòng ngừa MACE và nhập viện vì suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có tiền sử NMCT vẫn chưa được đáp ứng.

Ức chế SGLT2 là nhóm thuốc điều trị tăng đường huyết đã được chứng minh có hiệu quả giảm biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 6,7,8. Hơn nữa, trong một phân tích gộp từ các thử nghiệm dự hậu tim mạch của nhóm ức chế SGLT2, hiệu quả giảm MACE (gộp của tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ) chỉ được ghi nhận ở bệnh nhân đã có BTMVXĐM, trong khi đó hiệu quả giảm biến cố gộp tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim được ghi nhận đồng nhất, bất kể có hay không có suy tim biểu hiện lâm sàng hoặc đã có BTMVXĐM 9. Trong khi cơ chế của những hiệu quả này chưa được hiểu hoàn toàn thì nhóm ức chế SGLT2 hiện đang được khuyến cáo không chỉ để kiểm soát đường huyết mà còn để bảo vệ tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có BTMVXĐM 12.

Thử nghiệm DECLARE TIMI-58 đã chứng minh dapagliflozin – thuốc ức chế SGLT2 – giúp làm giảm biến cố gộp tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2, ở cả bệnh nhân có BTMVXĐM hoặc chỉ có đa YTNC, trong khi đó tín hiệu cho thấy hiệu quả giảm MACE chỉ rõ ràng ở những bệnh nhân có BTMVXĐM8. Cân nhắc nguy cơ tồn dư gia tăng ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có tiền sử NMCT, phân nhóm này được dự đoán có tiềm năng được hưởng lợi ích lớn hơn từ dapagliflozin. Do đó, chúng tôi đã tiến hành phân tích dưới nhóm được định trước này từ thử nghiệm DECLARE TIMI-58 trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2 có tiền sử NMCT tại đầu vào.

PHƯƠNG PHÁP

Dân số và lựa chọn tiêu chí

Thiết kế, đặc điểm bệnh nhân và kết quả chính của thử nghiệm DECLARE TIMI-58 đã được công bố trước đây8. Sơ lược, bệnh nhân ĐTĐ típ 2 được phân ngẫu nhiên sử dụng dapagliflozin 10mg/lần/ngày hoặc giả dược, bệnh nhân được phân tầng theo BTMVXĐM hoặc chỉ có đa YTNC trên nền điều trị chuẩn ĐTĐ típ 2 và các bệnh đồng mắc. Nhóm bệnh nhân có BTMVXĐM có các tiêu chí tuyển bệnh: ≥40 tuổi và có tiền sử bệnh tim thiếu máu cục bộ (NMCT, tái thông mạch vành, hẹp ít nhất 2 vị trí động mạch vành), bệnh mạch máu não (đột quỵ do thiếu máu cục bộ, đặt stent động mạch cảnh, cắt bỏ nội mạc động mạch) hoặc bệnh động mạch ngoại biên (tái thông mạch ngoại vi, cắt cụt chi dưới, đau cách hồi với chỉ số ABI <0.9). Với nhóm bệnh nhân có đa YTNC, tiêu chí chọn bệnh bao gồm: tuổi ≥55 với nam, ≥60 với nữ kèm ít nhất 1 trong các yếu tố: rối loạn lipid máu, tăng huyết áp hoặc đang hút thuốc. Bệnh nhân có độ thanh thải creatinine (ước tính theo công thức Cockcroft-Gault) dưới 60ml/phút tại thời điểm tuyển bệnh sẽ bị loại trừ. Ngoài ra, bệnh nhân được lựa chọn với biến cố thiếu máu cục bộ gần nhất (NMCT hoặc đột quỵ) phải cách thời điểm thu nhận ít nhất 8 tuần.

Tiền sử NMCT là phân nhóm được quan tâm đã được định trước và thu thập dữ liệu tại thời điểm thu nhận ở nhóm bệnh nhân có tiền sử BTMVXĐM, thông tin được thu thập bao gồm: ngày xảy ra biến cố NMCT gần nhất và thuốc dùng kèm. Hai tiêu chí hiệu quả chính là: MACE (biến cố gộp của tử vong do tim mạch, NMCT hoặc đột quỵ do thiếu máu cục bộ) và tiêu chí gộp của tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim. Tiêu chí phụ bao gồm các tiêu chí thành phần của hai tiêu chí chính, tử vong do mọi nguyên nhân và tiêu chí gộp trên thận: giảm liên tục độ lọc cầu thận ước tính ít nhất 40%, bệnh thận giai đoạn cuối (liệu pháp thay thế thận trong 90 ngày hoặc hơn, ghép thận, độ lọc cầu thận duy trì từ 15 ml/min/1.73m2 trở xuống), tử vong do tim mạch hoặc bệnh thận. Như là tiêu chí thăm dò, tử vong do bệnh tim mạch vành và gộp của tử vong do bệnh tim mạch vành, NMCT hoặc đột tử do tim cũng được phân tích.

Phân tích thống kê

Mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox được sử dụng để rút ra tỷ số nguy cơ (HR) và KTC 95%. Một mô hình đã được phát triển để so sánh nguy cơ của các biến cố đã nói ở trên ở những bệnh nhân có và không có tiền sử NMCT trong nhóm giả dược, với sự điều chỉnh cho các biến độc lập sau: tuổi ≥ so với <65, giới tính, chủng tộc, cân nặng ≥ 89 so với < 89kg (trung vị), thời gian mắc ĐTĐ > so với ≤10 năm, vùng địa lý, insulin nền, tiền sử suy tim, tiền sử rối loạn lipid máu, tiền sử tăng huyết áp, hút thuốc, tiền sử đột quỵ do thiếu máu cục bộ và tiền sử bệnh động mạch ngoại vi.

Mô hình Cox cũng được sử dụng để so sánh điều trị ngẫu nhiên giữa các phân nhóm bệnh nhân có và không có tiền sử NMCT. Sự không đồng nhất giữa phân nhóm có và không có tiền sử NMCT được phân tích với phép kiểm về tương tác giữa liệu pháp điều trị – phân nhóm. Phép kiểm tương tác định tính về giảm nguy cơ tuyệt đối (ARR) ở phân nhóm có tiền sử NMCT so với phân nhóm không có tiền sử NMCT là phép kiểm Gail-Simon một đuôi.

Phân tích chính là đánh giá hiệu quả của dapagliflozin so với giả dược phân tầng theo đầu vào có/ không có tiền sử NMCT. Trong phân tích độ nhạy, chúng tôi cũng phân tầng các bệnh nhân thành ba nhóm: có tiền sử NMCT, không có tiền sử NMCT nhưng có BTMVXĐM và chỉ có đa YTNC. Giá trị p <0,05 được xem là có ý nghĩa thống kê.

KẾT QUẢ

Thống kê mô tả

Từ dân số thử nghiệm tổng, 3584 bệnh nhân (chiếm 20.9% tổng dân số thử nghiệm và 51.4% nhánh đã có BTMVXĐM) có tiền sử NMCT trong khi 13576 không có (trong đó, 3390 bệnh nhân đã có BTMVXĐM và 10186 chỉ có đa YTNC). So với những bệnh nhân không có tiền sử NMCT, những bệnh nhân có tiền sử NMCT trẻ hơn; tỉ lệ nam, da trắng và bị rối loạn lipid máu ở mức nền cao hơn. Mặc dù thời gian mắc ĐTĐ ngắn hơn một ít, những bệnh nhân có tiền sử NMCT có tỉ lệ sử dụng insulin nhiều hơn.

Bệnh nhân có tiền sử NMCT có nhiều khả năng có tiền sử suy tim và, như đã liệu trước, thường dùng thuốc tim mạch ở mức nền nhiều hơn. Khi so sánh bệnh nhân có tiền sử NMCT với bệnh nhân không có NMCT nhưng kèm BTMVXĐM, sự khác biệt tương tự cũng được ghi nhận, ngoại trừ tỷ lệ bệnh nhân sử dụng insulin ở mức nền là như nhau.

Các đặc điểm đầu vào của bệnh nhân tương tự giữa các nhánh được phân bổ ngẫu nhiên (dapagliflozin so với giả dược) ở nhóm bệnh có tiền sử NMCT.

Tỷ lệ biến cố giữa nhóm bệnh nhân có tiền sử NMCT so với nhóm không có tiền sử NMCT ở nhánh giả dược

Ở nhánh giả dược, bệnh nhân có tiền sử NMCT xảy ra biến cố cao hơn so với bệnh nhân không có, MACE (tương ứng 17.8% so với 7.1%, HR điều chỉnh: 2.28, KTC 95%: 1.96-2.65, p <0,001) và tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim (10.5% so với 4.5%, HR điều chỉnh: 1.77, KTC 95%: 1.46-2.14, p <0.001), và đặc biệt đối với NMCT tái phát (11.7% so với 3.4%, HR điều chỉnh: 3.05, KTC 95%: 2.50-3.71, p<0.001) (Bảng 1)

Hiệu quả dapagliflozin trên MACE được phân tầng theo tiền sử NMCT

Trong thử nghiệm chính, HR cho MACE với dapagliflozin là 0,93 (KTC 95%: 0.84-1.03; p=0.17). Ở những bệnh nhân có tiền sử NMCT, 15.2% bệnh nhân ở nhánh dapagliflozin so với 17.8% ở nhóm giả dược đã được ghi nhận có MACE, giảm nguy cơ tương đối 16% (HR=0.84; KTC 95%: 0.72-0.99; p=0.039), giảm nguy cơ tuyệt đối 2.6% (KTC 95%: 0.1% đến 5.0%), Number-needed-to treat (NNT) trong 4 năm là 39. Ngược lại, không có hiệu quả ghi nhận được ở những bệnh nhân không có tiền sử NMCT (7.1% so với 7.1%; HR=1.00, KTC 95%: 0.88-1.13; p=0.97; giảm nguy cơ tuyệt đối: 0,0%, KTC 95%: -0,9% đến 0,8%). Kết quả trên bệnh nhân không có tiền sử NMCT nhưng đã có BTMVXĐM (12.6% so với 12.8%; HR=0.98; KTC 95%: 0.81-1.19; p=0.85; giảm nguy cơ tuyệt đối: 0.2%, KTC 95%: -2.0% đến 2.4%) và ở bệnh nhân chỉ có đa YTNC (5.3% so với 5.2%; HR=1.01; KTC 95%: 0.86-1.20; p= 0.87; giảm nguy cơ tuyệt đối -0,1%, khoảng tin cậy 95%: -1,0% đến 0,8%). (Hình 1A).

Tỷ lệ MACE thấp hơn ở những bệnh nhân có tiền sử NMCT chủ yếu do tỷ lệ NMCT tái phát thấp hơn (HR=0.78; KTC 95%: 0.63-0.95), cả NMCT típ 1 (HR=0.80; KTC 95%: 0.63-1.02) và NMCT típ 2 (HR=0.64; KTC 95%: 0.42-0.97). Ngoài ra, kết quả cho thấy tỷ lệ thấp hơn về tiêu chí thăm dò – biến cố gộp của tử vong do bệnh mạch vành, NMCT không gây tử vong hoặc đột tử do tim với dapagliflozin (HR=0.81; KTC 95%: 0.67-0.97). Tử vong do bệnh mạch vành với HR=0.84 (KTC 95%: 0.60-1.19), tử vong do tim mạch là HR=0.92 (KTC 95%: 0.69-1.23), và tử vong do mọi nguyên nhân HR=0.83 (KTC 95%: 0.67-1.03). Đột quỵ do thiếu máu cục bộ có HR=0.93 (KTC 95%: 0.66-1.30).

Hiệu quả của dapagliflozin trên tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim được phân tầng theo tiền sử NMCT

Trong thử nghiệm chính, biến cố gộp tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim với dapagliflozin có HR=0.83 (KTC 95%: 0.73-0.95; p=0.005). Dapagliflozin giảm nguy cơ tương đối đồng nhất trên tiêu chí gộp tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim ở bệnh nhân có và không có tiền sử NMCT, tương ứng với HR=0.81 (KTC 95%: 0.65-1.00) và HR=0.85 (KTC 95%: 0.72-1.00). Tuy nhiên, do nguy cơ nền cao hơn, bệnh nhân có tiền sử NMCT có xu hướng giảm nguy cơ tuyệt đối cao hơn với dapagliflozin (8.6% so với 10.5%, ARR 1.9%, KTC 95%: 0.0% đến 3.8%) với NNT=53 trong 4 năm, so với với bệnh nhân không có tiền sử NMCT (3.9% so với 4.5%, ARR 0.6%, KTC 95%: 0.0% đến 1.3%) (Hình 1B).

Kết quả với dapagliflozin theo thời gian từ biến cố NMCT gần nhất

Ở bệnh nhân có tiền sử NMCT, thời gian trung vị từ biến cố gần nhất là 5,4 năm tại thời điểm thu nhận (IQR: 2.1 đến 10.9). Tỷ lệ MACE có xu hướng cao hơn ở những bệnh nhân có nguy cơ cao xảy ra NMCT. Cũng như vậy, hiệu quả giảm nguy cơ MACE càng lớn ở bệnh nhân càng có nguy cơ cao xảy ra MNCT. Xem Hình 5 để biết thêm chi tiết.

Tiêu chí an toàn

Các biến cố bất lợi được quan tâm đặc biệt từ thử nghiệm chính phân tầng theo tiền sử NMCT không cho thấy có sự khác biệt giữa nhóm sử dụng dapagliflozin so với giả dược.

BÀN LUẬN

Trong phân tích này từ thử nghiệm DECLARE TIMI-58, bệnh nhân ĐTĐ típ 2 kèm tiền sử NMCT có nguy cơ cao cả hai biến cố MACE và suy tim. Nguy cơ này vẫn tồn tại ngay cả sau khi điều chỉnh các khác biệt ở mức nền và đồng nhất với các báo cáo trước đây 3. Quan sát cho thấy tỷ lệ MACE với dapagliflozin thấp hơn ở bệnh nhân có tiền sử NMCT, trong khi không có sự giảm rõ rệt ở bệnh nhân đã có BTMVXĐM nhưng không có tiền sử NMCT hoặc ở bệnh nhân chỉ có đa YTNC. Ở bệnh nhân có tiền sử NMCT, dapagliflozin giảm đồng nhất tiêu chí gộp tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim, với mức giảm nguy cơ tuyệt đối cao hơn khi so sánh với bệnh nhân không có tiền sử NMCT. Những phát hiện này giúp phát triển các khuyến cáo hướng dẫn hiện hành và nhấn mạnh rằng bệnh nhân ĐTĐ típ 2 kèm NMCT nên được cân nhắc sử dụng thuốc ức chế SGLT2 để giảm nguy cơ tim mạch 12.

Gần đây, một phân tích tổng hợp cũng cho thấy rằng nhóm ức chế SGLT2 giảm nguy cơ MACE ở bệnh nhân đã có BTMVXĐM, nhưng không giảm ở bệnh nhân chỉ có đa YTNC. Gần đây, một phân tích dưới nhóm từ thử nghiệm EMPA REG OUTCOMES trên những bệnh nhân có đã BTMVXĐM, bệnh nhân trong phân nhóm có tiền sử NMCT hoặc đột quỵ thì nguy cơ xảy ra MACE và tử vong do tim mạch hoặc nhập viện vì suy tim so với không có tiền sử 13. Hiệu quả của empagliflozin giảm những biến cố này nhiều hơn so với phân nhóm không có tiền sử MNCT hoặc đột quỵ, nhưng chưa có bằng chứng về mặt ý nghĩa thống kê. Mặc dù vậy, mức giảm nguy cơ tuyệt đối của empagliflozin ở bệnh nhân có tiền sử NMCT hoặc đột quỵ cao gấp 2 lần so với bệnh nhân không có, điều này phù hợp với khuynh hướng hiệu quả quan sát được từ DECLARE TIMI-58. Từ dữ liệu của DECLARE TIMI-58, MACE không giảm rõ ràng ở bệnh nhân có tiền sử BTMVXĐM nhưng không có tiền sử NMCT, và trong số những bệnh nhân có tiền sử NMCT lợi ích có thể càng cao khi bệnh nhân càng gần với biến cố cấp tính, tất cả điều này củng cố quan điểm nguy cơ tim mạch càng cao thì lợi ích trên tim mạch của nhóm ức chế SGLT2 càng cao.

Mức độ giảm nguy cơ tương đối của NMCT tái phát trong phân tích tương đương với những gì đã được chứng minh cho các liệu pháp điều trị khác, như liệu pháp hạ lipid và kháng kết tập tiểu cầu, nhằm mục đích phòng ngừa thứ phát ở bệnh nhân sau NMCT 14,15. Hơn nữa, có ghi nhận thấy hiệu quả giảm mạnh với NMCT típ 2, phát hiện này khác với những gì được dự đoán về hiệu quả giảm NMCT bằng liệu pháp chống huyết khối. Rất ít liệu pháp điều trị được ghi nhận giúp giảm NMCT típ 2 và khả năng đạt được mức giảm như vậy hiện vẫn đang là nhu cầu điều trị chưa được đáp ứng 16.

Các cơ chế dược lý chính xác có khả năng giải thích cho lợi ích tim mạch của nhóm ức chế SGLT2 vẫn chưa rõ ràng. Một số giả thuyết đã được đề xuất bao gồm: phục hồi cơ chế feed-back ống-cầu thận, suy giảm hệ thống renin-angiotensin-aldosterone và kích hoạt hệ thống thần kinh giao cảm 10; lợi tiểu thẩm thấu làm giảm quá tải tâm thất 17; ức chế bơm trao đổi Na-H+ dẫn đến giảm quá tải calci cơ tim 18; cải thiện năng lượng tại cơ tim 19 và tăng hematocrit do máu cô đặc hơn hoặc tăng khối lượng hồng cầu 20. Giả thuyết cuối có thể giúp giải thích cho hiệu quả giảm NMCT bởi sự không tương xứng giữa cung/cầu oxy (NMCT típ 2). Những cơ chế có thể có thể dẫn đến bảo vệ cơ tim, sẽ mang lại lợi ích không chỉ về biến cố nhập viện vì suy tim, mà trên cả tử vong do tim mạch. Các cơ chế giải thích cho hiệu quả giảm nguy cơ NMCT vẫn chưa rõ ràng, nhưng cũng có thể liên quan đến tác dụng bảo vệ tế bào cơ tim. Tương đồng với các giả thuyết trên, bằng chứng từ một mô hình động vật đã gợi ý giảm stress oxy hóa cơ tim, xơ hóa mô kẽ và thâm nhiễm đại thực bào với empagliflozin 21. Cuối cùng, thử nghiệm EMPA-HEART mới hoàn thành gần đây (NCT02998970) đã chứng minh rằng empagliflozin giảm khối lượng thất trái (được đánh giá bằng cộng hưởng từ tim) sau 6 tháng ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 từng tái thông mạch vành hoặc có tiền sử NMCT, điều đó gợi ý nhóm ức chế SGLT2 có thể cải thiện tái cấu trúc thất trái sau NMCT và giảm thứ phát tình trạng thiếu máu cục bộ do không tương xứng giữa cung-cầu.

HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU

Thứ nhất, như thường thấy đối với các phân tích dưới nhóm, thử nghiệm không đủ độ mạnh để phát hiện tất cả hiệu quả giảm biến cố và tương tác giữa liệu pháp điều trị với các phân nhóm. Thứ hai, việc loại trừ bệnh nhân có NMCT trong vòng 8 tuần trước khi thu nhận không đánh giá được hiệu quả của nhóm ức chế SGLT2 ở bệnh nhân NMCT trong giai đoạn cấp tính – là đối tượng có nguy cơ gặp các biến cố khác (ví dụ: huyết khối trong stent và vỡ mảng bám tái phát).

KẾT LUẬN

Bệnh nhân ĐTĐ típ 2 kèm tiền sử NMCT có nguy cơ cao về MACE và tử vong do tim mạch và nhập viện vì suy tim. Dapagliflozin dường như giảm mạnh nguy cơ của cả hai biến cố ở nhóm bệnh nhân này. Các nghiên cứu trong tương lai nếu có nên chứng thực những lợi ích lâm sàng của nhóm ức chế SGLT2 trên bệnh nhân có tiền sử NMCT.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

  1. Unnikrishnan R, Pradeepa R, Joshi SR, Mohan V. Type 2 Diabetes: Demystifying the Global Epidemic. Diabetes. 2017; 66:1432–1442.
  2. Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, Eliasson B, Svensson AM, Miftaraj M, McGuire DK, Sattar N, Rosengren A, Gudbjörnsdottir S. Mortality and Cardiovascular Disease in Type 1 and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017; 376:1407-1418.
  3. Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM, Hirsch AT, Goto S, Mahoney EM, Wilson PW, Alberts MJ, D’Agostino R, Liau CS, Mas JL, Röther J, Smith SC Jr, Salette G, Contant CF, Massaro JM, Steg PG; REACH Registry Investigators. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis. JAMA. 2010; 304:1350–1357.
  4. Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA, Nicolau JC, Corbalán R, Špinar J, Park JG, White JA, Bohula EA, Braunwald E; IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) Investigators. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Circulation. 2018; 137: 1571-1582.
  5. Torabi A, Cleland JG, Khan NK, Loh PH, Clark AL, Alamgir F, Caplin JL, Rigby AS, Goode K. The timing of development and subsequent clinical course of heart failure after a myocardial infarction. Eur Heart J. 2008; 29: 859–870.
  6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 2117-2128.
  7. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017; 377: 644-657.
  8. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Silverman MG, Zelniker TA, Kuder JF, Murphy SA, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Ruff CT, Gause-Nilsson IAM, Fredriksson M, Johansson PA, Langkilde AM, Sabatine MS; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019; 380: 347-357.
  9. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Furtado RHM, Bhatt DL, Leiter LA, McGuire DK, Wilding JPH, Sabatine MS. SGLT2 Inhibitors for Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis of Cardiovascular Outcomes Trials. Lancet. 2019; 393: 31-39.
  10. Heerspink HJ, Perkins BA, Fitchett DH, Husain M, Cherney DZ. Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Treatment of Diabetes: Cardiovascular and Kidney Effects, Potential Mechanisms and Clinical Applications. Circulation. 2016; 134: 752-772.
  11. Verma S, McMurray JJV. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia. 2018; 61: 2108-2117.
  12. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2019; 42: S90-S102.
  13. Fitchett D, Inzucchi SE, Cannon CP, McGuire DK, Scirica BM, Johansen OE, Sambevski S, Kaspers S, Pfarr E, George JT, Zinman B. Empagliflozin Reduced Mortality and Hospitalization for Heart Failure Across the Spectrum of Cardiovascular Risk in the EMPA-REG OUTCOME Trial. Circulation. 2018; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037778. [Epub ahead of print].
  14. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010; 376: 1670-1681.
  15. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, Steg PG, Storey RF, Jensen EC, Magnani G, Bansilal S, Fish MP, Im K, Bengtsson O, Oude Ophuis T, Budaj A, Theroux P, Ruda M, Hamm C, Goto S, Spinar J, Nicolau JC, Kiss RG, Murphy SA, Wiviott SD, Held P, Braunwald E, Sabatine MS; PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2015; 372: 1791- 1800.
  16. Sandoval Y, Smith SW, Thordsen SE, Apple FS. Supply/demand type 2 myocardial infarction: should we be paying more attention? J Am Coll Cardiol. 2014; 63:2079-2087.
  17. Inzucchi SE, Zinman B, Fitchett D, Wanner C, Ferrannini E, Schumacher M, Schmoor C, Ohneberg K, Johansen OE, George JT, Hantel S, Bluhmki E, Lachin JM. How Does Empagliflozin Reduce Cardiovascular Mortality? Insights From a Mediation Analysis of the EMPA-REG OUTCOME Trial. Diabetes Care. 2018; 41:356-363.
  18. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Zannad F. Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors for the Treatment of Patients With Heart Failure: Proposal of a Novel Mechanism of Action. JAMA Cardiol. 2017; 2:1025-1029.
  19. Verma S, Rawat S, Ho KL, Wagg CS, Zhang L, Teoh H, Dyck JE, Uddin GM, Oudit GY, Mayoux E, Lehrke M, Marx N, Lopaschuk GD. Empagliflozin Increases Cardiac Energy Production in Diabetes: Novel Translational Insights Into the Heart Failure Benefits of SGLT2 Inhibitors. JACC Basic Transl Sci. 2018; 3: 575-587.
  20. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L, Leslie B, List J. Dapagliflozin a glucose-regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2013; 15: 853-862.
  21. Lin B, Koibuchi N, Hasegawa Y, Sueta D, Toyama K, Uekawa K, Ma M, Nakagawa T, Kusaka H, Kim-Mitsuyama S. Glycemic control with empagliflozin, a novel selective SGLT2 inhibitor, ameliorates cardiovascular injury and cognitive dysfunction in obese and type 2 diabetic mice. Cardiovasc Diabetol. 2014; 13:148.